Бусульфан

Бусульфан — потужний цитотоксичний біфункціональний алкілувальний засіб класу алкілсульфонатів (ATC L01AB01). У високих внутрішньовенних дозах, що застосовуються для кондиціювання, він спричиняє виражену мієлосупресію та імуносупресію, які SmPC описує як бажані терапевтичні ефекти схеми. Таблетки для перорального застосування дозують з урахуванням показників крові при хронічному гранулоцитарному лейкозі та споріднених захворюваннях.

Механізм дії

• Алкілування ДНК: у водних середовищах бусульфан вивільняє дві метансульфонатні групи, утворюючи іони карбонію, які алкілують ДНК. Вважається, що це основний біологічний механізм його цитотоксичної дії.
• Утворення поперечних зшивок: маючи реакційноздатну групу на кожному кінці ланцюга з чотирьох атомів вуглецю, бусульфан утворює поперечні зшивки між гуаніновими основами ДНК, які клітини важко репарують. Порушуються реплікація ДНК і транскрипція РНК, і клітина вступає в апоптоз (DrugBank).
• Клітинний цикл: алкілувальні засоби діють на клітини в будь-якій фазі циклу (DrugBank).

Фармакокінетика

• Всмоктування: після 2-годинної внутрішньовенної інфузії доза стає доступною негайно та повністю. Експозиція була подібною при пероральному прийомі 1 мг/кг і внутрішньовенному введенні 0,8 мг/кг у дорослих, а варіабельність була низькою як між пацієнтами (CV 21%), так і в межах одного пацієнта (CV 12%). Повідомляється, що бусульфан при пероральному застосуванні повністю всмоктується з кишечнику (DrugBank).
• Розподіл: термінальний об’єм розподілу становить 0,62–0,85 л/кг. Концентрації в спинномозковій рідині зіставні з концентраціями в плазмі, хоча, імовірно, надто низькі для протипухлинної активності. Оборотне зв’язування з білками плазми становить близько 7%; необоротне зв’язування, переважно з альбуміном, — близько 32%.
• Метаболізм: переважно кон’югація з глутатіоном (спонтанна та опосередкована глутатіон-S-трансферазою) з подальшим окисненням у печінці. Вважається, що жоден із метаболітів суттєво не сприяє ефективності чи токсичності. SmPC ґрунтує дані про біотрансформацію та виведення на даних щодо перорального бусульфану.
• Виведення: загальний плазмовий кліренс становить 2,25–2,74 мл/хв/кг, а термінальний період напіввиведення — 2,8–3,9 години. Близько 30% дози виводиться із сечею протягом 48 годин, 1% — у вигляді незміненого бусульфану; виведення з калом незначне. Необоротне зв’язування з білками може пояснювати неповне відновлення.
• Особливі групи пацієнтів: порушення функції нирок і печінки не вивчалися. У дітей з масою тіла менше 9 кг терапевтичний лікарський моніторинг може бути виправданий в окремих випадках.

Концентрат для внутрішньовенного введення (кондиціювання перед трансплантацією)

• Бусульфан із подальшим введенням циклофосфаміду (BuCy2): кондиціювання перед стандартною трансплантацією гемопоетичних прогеніторних клітин (ТГПК) у дорослих, коли ця комбінація вважається найкращим доступним варіантом.
• Бусульфан після флударабіну (FB): кондиціювання перед ТГПК у дорослих, які є кандидатами на режим кондиціювання зниженої інтенсивності (RIC).
• Бусульфан із подальшим введенням циклофосфаміду (BuCy4) або мелфалану (BuMel): кондиціювання перед стандартною ТГПК у педіатричних пацієнтів.

Таблетки для перорального застосування (2 мг)

• Хронічний гранулоцитарний лейкоз: паліативне лікування хронічної фази.
• Істинна поліцитемія: ефективний для досягнення тривалої ремісії, особливо при вираженому тромбоцитозі.
• Есенціальна тромбоцитемія та мієлофіброз: в окремих випадках може бути дуже корисним.

• Гіперчутливість до бусульфану або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Вагітність (концентрат для внутрішньовенного введення): ТГПК протипоказана вагітним жінкам, як і бусульфан.
• У витягу з SmPC для таблеток гіперчутливість зазначена як єдине протипоказання.

У дозах для кондиціювання виражена мієлосупресія розвивається в кожного пацієнта та є цільовим ефектом схеми, тому не вважається небажаним ефектом. Тяжка токсичність щодо крові, печінки та легень — очікуваний наслідок кондиціювання та трансплантації; інфекції та реакція «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ) були основними причинами захворюваності та смерті, особливо після алогенної трансплантації.

• Дорослі (бусульфан із циклофосфамідом або мелфаланом, 103 пацієнти): лейкопенія 96%, тромбоцитопенія 94%, анемія 88%; одна або кілька інфекцій 39%; гарячка 87%; озноб 47%. Веноокклюзійна хвороба печінки (ВОХ) виникла у 6% (8,2% після алогенної трансплантації, з летальним наслідком у 2 пацієнтів, і 2,5% після аутологічної). Гостра РТПХ відзначена у 18% пацієнтів після алогенної трансплантації (ступінь III–IV 5%).
• Діти (55 пацієнтів): інфекції (включно з фебрильною нейтропенією) 89%; підвищення трансаміназ 3-го ступеня 24%; ВОХ 15% після аутологічної та 7% після алогенної трансплантації, жодного разу не з летальним наслідком і не тяжка, минула в усіх випадках; гостра РТПХ у 50% пацієнтів після алогенної трансплантації (ступінь III–IV 3,6%).
• Схема з флударабіном (1 574 пацієнти в опублікованих дослідженнях): реактивація ЦМВ 30,7–80,0%, реактивація ВЕБ 2,3–61%, бактеріальні інфекції 32,0–38,9%, нудота та блювання до 59,1%, стоматит до 11%, геморагічний цистит 16–18,1% та ВОХ 3,9–15,4%. Найчастішими причинами смерті без рецидиву до 100-го дня були інфекція або сепсис, РТПХ, легеневі порушення та органна недостатність.

Внутрішньовенний бусульфан із циклофосфамідом або мелфаланом (дорослі та діти)

Дуже часті (≥1/10): риніт, фарингіт; нейтропенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія, анемія; алергічна реакція; анорексія, гіперглікемія, гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпофосфатемія; тривога, депресія, безсоння; головний біль, запаморочення; тахікардія; артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, тромбоз, вазодилатація; задишка, носова кровотеча, кашель, гикавка; стоматит, діарея, біль у животі, нудота, блювання, диспепсія, асцит, запор, дискомфорт в ділянці заднього проходу; гепатомегалія, жовтяниця; висип, свербіж, алопеція; міалгія, біль у спині, артралгія; дизурія, олігурія; астенія, озноб, гарячка, біль у грудях, набряк (включно із генералізованим набряком), біль, біль або запалення в місці ін’єкції, мукозит; підвищення рівня трансаміназ, білірубіну, ГГТ, лужної фосфатази та креатиніну; збільшення маси тіла; патологічні дихальні шуми.

Часті (≥1/100 до <1/10): гіпонатріємія; сплутаність свідомості; аритмія, фібриляція передсердь, кардіомегалія, перикардіальний випіт, перикардит; гіпервентиляція, дихальна недостатність, альвеолярна кровотеча, бронхіальна астма, ателектаз, плевральний випіт; криваве блювання, ілеус, езофагіт; веноокклюзійна хвороба печінки (частіше в дітей); лущення шкіри, еритема, порушення пігментації; гематурія, помірна ниркова недостатність; підвищення азоту сечовини в крові, зниження фракції викиду.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): делірій, нервозність, галюцинації, збудження, судоми, енцефалопатія, крововилив у головний мозок; шлуночкові екстрасистоли, брадикардія, тромбоз стегнової артерії; синдром капілярного витоку; гіпоксія; шлунково-кишкова кровотеча.

Частота невідома (повідомлення в післяреєстраційному періоді): гіпогонадизм, передчасна менопауза та яєчникова недостатність; інтерстиціальне захворювання легень, легенева гіпертензія; гіпоплазія зубів; катаракта, стоншення рогівки та порушення з боку кришталика (відзначені при пероральному застосуванні бусульфану).

Внутрішньовенний бусульфан із флударабіном (FB, дорослі)

Дуже часті (≥1/10): вірусна інфекція, реактивація ЦМВ та ВЕБ, бактеріальна інфекція; гіпоальбумінемія, порушення електролітного балансу, гіперглікемія; нудота, блювання, діарея, стоматит, мукозит; веноокклюзійна хвороба печінки; геморагічний цистит (включно з викликаним вірусом); підвищення рівня трансаміназ, білірубіну та лужної фосфатази.

Часті (≥1/100 до <1/10): інвазивна грибкова інфекція, легенева інфекція; головний біль та інші порушення з боку нервової системи; артеріальна гіпертензія; легенева кровотеча; висип; порушення функції нирок; підвищення рівня креатиніну.

Частота невідома (в післяреєстраційному періоді): абсцес головного мозку, целюліт, сепсис; фебрильна нейтропенія; анорексія; збудження, сплутаність свідомості, галюцинації; крововилив у головний мозок, енцефалопатія; фібриляція передсердь; дихальна недостатність; шлунково-кишкова кровотеча; гіпоплазія зубів; жовтяниця, порушення з боку печінки; олігурія; астенія, набряк, біль; підвищення рівня лактатдегідрогенази, сечової кислоти, сечовини та ГГТ; збільшення маси тіла.

Таблетки для перорального застосування

У SmPC для таблеток зазначено, що актуальних клінічних даних, на яких можна було б ґрунтувати частоти, немає; частоти залежать від дози та від комбінованого лікування. Його таблиця, яка продовжується за межами наведених нижче рядків, містить:

Дуже часті (≥1/10): дозозалежне пригнічення кісткового мозку, що проявляється лейкопенією та особливо тромбоцитопенією; у високих дозах синдром ідіопатичної пневмонії, нудота, блювання, діарея, виразки в роті, а також гіпербілірубінемія, жовтяниця, веноокклюзійна хвороба печінки з біліарним фіброзом, атрофія та некроз печінки.

Часті (≥1/100 до <1/10): вторинний лейкоз після протипухлинної хіміотерапії; інтерстиціальне захворювання легень після тривалого лікування у звичайних дозах; гіперпігментація шкіри; у високих дозах алопеція та, у пацієнтів із таласемією, тампонада серця.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): апластична анемія; у високих дозах судоми; зміни кришталика та катаракта (можливо, двостороння) і стоншення рогівки (відзначені після трансплантації кісткового мозку, якій передував прийом бусульфану у високих дозах); у звичайних дозах нудота, блювання, діарея та виразки в роті (які можуть зменшуватися при поділі дози), сухість у роті, жовтяниця та порушення функції печінки, біліарний фіброз, алопеція та шкірні реакції (кропив’янка, багатоформна еритема, вузлувата еритема, негостра порфірія, висипи, сухість шкіри, ламкість шкіри з повним ангідротичним хейлозом).

Дуже рідкісні (<1/10 000): міастенія гравіс.

Частота невідома: легенева гіпертензія; гіпоплазія зубів.

• Ітраконазол: опубліковані дослідження у дорослих показують зниження кліренсу бусульфану при високих дозах бусульфану (близько 20% за SmPC для таблеток), що підвищує концентрації бусульфану. Ретельно спостерігати за токсичністю бусульфану; при застосуванні таблеток щотижня контролювати показники крові.
• Метронідазол: повідомлялося про підвищення концентрацій бусульфану в плазмі (приблизно на 80% вище при 1 200 мг на добу, що приймаються по 400 мг тричі на добу). Ретельно спостерігати за токсичністю.
• Флуконазол: взаємодії не виявлено.
• Кетобемідон (анальгетик): опубліковані дослідження дають змогу припустити, що він може бути пов’язаний з високими концентраціями бусульфану в плазмі; рекомендується особлива обережність.
• Деферазирокс: експозиція бусульфану підвищується за механізмом, який не повністю з’ясований. У пацієнтів, які отримують або нещодавно отримували деферазирокс, слід регулярно контролювати концентрації бусульфану в плазмі та за потреби коригувати дозу.
• Парацетамол: описано, що він знижує рівень глутатіону в крові та тканинах, тому може зменшувати кліренс бусульфану. Застосовувати з обережністю до (протягом 72 годин) або одночасно з бусульфаном.
• Протисудомні засоби: у дослідженнях для профілактики судом застосовували фенітоїн або бензодіазепіни. При пероральному застосуванні бусульфану у високих дозах повідомлялося, що фенітоїн збільшує кліренс бусульфану (індукція глутатіон-S-трансферази), а в SmPC для таблеток зазначено, що він може зменшувати мієлоаблативний ефект. Про взаємодію з бензодіазепінами (діазепам, клоназепам, лоразепам) не повідомлялося, а в дослідженні II фази кліренс внутрішньовенного бусульфану при застосуванні клоназепаму був таким самим, як при застосуванні фенітоїну.
• Терміни введення циклофосфаміду або мелфалану: у схемі BuCy2 менше випадків ВОХ та іншої токсичності, пов’язаної зі схемою, спостерігалося, коли між останньою дозою бусульфану та першою дозою циклофосфаміду минало понад 24 години. У дітей введення мелфалану менш ніж через 24 години після останньої дози бусульфану може впливати на токсичність.
• Флударабін, протиблювотні засоби 5-HT3: бусульфан і флударабін не мають спільного шляху метаболізму, про взаємну взаємодію не повідомлялося; з ондансетроном або гранісетроном її не спостерігали.
• Інші цитотоксичні засоби з легеневою токсичністю: їхні ефекти можуть підсумовуватися з ефектами бусульфану (SmPC для таблеток).
• Живі вакцини: вакцинація живими мікроорганізмами не рекомендується пацієнтам з ослабленим імунітетом.
• Їжа та рослинні препарати: DrugBank радить пити багато рідини, приймати пероральні дози щодня в один і той самий час і бути обережним із продуктами з грейпфрута та звіробоєм.

Концентрат для внутрішньовенного введення вводять до трансплантації, і його введення має відбуватися під наглядом лікаря, який має досвід кондиціювання перед ТГПК. Іспанський концентрат 6 мг/мл має ті самі показання та схеми. Таблетки застосовують лише під керівництвом лікарів, які мають досвід роботи з цитотоксичними засобами.

Концентрат для внутрішньовенного введення у дорослих (BuCy2)

• Бусульфан: 0,8 мг/кг маси тіла у вигляді 2-годинної інфузії кожні 6 годин протягом 4 послідовних днів, усього 16 доз.
• Потім циклофосфамід: 60 мг/кг на добу протягом 2 днів, починаючи не раніше ніж через 24 години після 16-ї дози бусульфану.

Концентрат для внутрішньовенного введення у дітей віком від 0 до 17 років (BuCy4 або BuMel)

• Бусульфан: та сама схема інфузії (2 години, кожні 6 годин, 4 послідовні дні, 16 доз), з добором дози за фактичною масою тіла: менше 9 кг — 1,0 мг/кг; від 9 кг до менше 16 кг — 1,2 мг/кг; від 16 до 23 кг — 1,1 мг/кг; понад 23 кг до 34 кг — 0,95 мг/кг; понад 34 кг — 0,8 мг/кг.
• Потім: чотири цикли циклофосфаміду 50 мг/кг (BuCy4) або одноразове введення мелфалану 140 мг/м² (BuMel), починаючи не раніше ніж через 24 години після 16-ї дози бусульфану.

Концентрат для внутрішньовенного введення з флударабіном (FB, дорослі)

• Флударабін: одноразова щоденна 1-годинна інфузія 30 мг/м² протягом 5 послідовних днів або 40 мг/м² протягом 4 послідовних днів.
• Бусульфан: 3,2 мг/кг у вигляді одноразової щоденної 3-годинної інфузії одразу після флударабіну протягом 2 або 3 послідовних днів.
• Безпека та ефективність FB у дітей не встановлені.

Спосіб введення та премедикація

• Лише для внутрішньовенного застосування. Концентрат необхідно розводити до кінцевої концентрації приблизно 0,5 мг/мл і вводити через центральний венозний катетер; його не можна вводити у вигляді швидкої внутрішньовенної, болюсної або периферичної ін’єкції. Інструкції щодо розведення наведені в розділі 6.6 SmPC.
• Усі пацієнти повинні отримувати протисудомну премедикацію для запобігання судомам — за 12 годин до введення бусульфану і до 24 годин після останньої дози. У дослідженнях застосовували фенітоїн або бензодіазепіни.
• Протиблювотні засоби слід вводити до першої дози та продовжувати за фіксованою схемою відповідно до місцевої практики.

Особливі групи пацієнтів (концентрат для внутрішньовенного введення)

• Літні пацієнти: пацієнти старші за 50 років (23 пацієнти) були успішно пролікувані без корекції дози, при обмеженій інформації щодо пацієнтів старших за 60 років; застосовують дозу для дорослих. Для FB у публікаціях описано понад 500 пацієнтів віком 55 років і старше з подібною ефективністю, і корекцію дози не було визнано необхідною.
• Ожиріння: у дорослих слід розглянути дозування за скоригованою ідеальною масою тіла (AIBW). Ідеальна маса тіла (IBW) становить 50 + 0,91 × (зріст у см − 152) кг для чоловіків і 45 + 0,91 × (зріст у см − 152) кг для жінок; AIBW = IBW + 0,25 × (фактична маса тіла − IBW). Лікарський засіб не рекомендований дітям і підліткам з ожирінням та індексом маси тіла понад 30 кг/м² до появи додаткових даних.
• Порушення функції нирок: не вивчалося; зміна дози не рекомендується, оскільки бусульфан помірно виводиться із сечею, але рекомендується обережність.
• Порушення функції печінки: не вивчалося; обережність, особливо при тяжкому порушенні.

Таблетки (2 мг)

• Загальні відомості: призначають циклами або безперервно, дозу добирають індивідуально під суворим клінічним і гематологічним контролем. Таблетки не можна ділити; якщо в середньому потрібно менше однієї таблетки на добу, між днями лікування роблять перерву в один або кілька днів. При поєднанні бусульфану з іншими цитотоксичними засобами застосовують нижчі дози. У пацієнтів з ожирінням слід розглянути дозування за площею поверхні тіла або скоригованою ідеальною масою тіла.
• Хронічний гранулоцитарний лейкоз, індукція у дорослих: 0,06 мг/кг на добу з початковою максимальною добовою дозою 4 мг, яку можна приймати одноразово. Під час індукції контролюють показники крові не рідше одного разу на тиждень, а дозу підвищують, лише якщо відповідь через три тижні недостатня. Продовжують, доки загальна кількість лейкоцитів не знизиться до 15–25 × 10⁹/л (зазвичай від 12 до 20 тижнів), потім припиняють; протягом наступних двох тижнів кількість може знижуватися далі. Продовження індукційної дози після цього моменту або після зниження кількості тромбоцитів нижче 100 × 10⁹/л створює ризик тривалої та, можливо, незворотної аплазії кісткового мозку.
• Хронічний гранулоцитарний лейкоз, підтримувальна терапія у дорослих: контроль може зберігатися довго без додаткового бусульфану, і додаткові курси зазвичай проводять, коли кількість лейкоцитів підвищується до 50 × 10⁹/л або повертаються симптоми. Деякі лікарі віддають перевагу безперервній підтримувальній терапії з цільовою кількістю лейкоцитів 10–15 × 10⁹/л і контролем показників крові не рідше одного разу на 4 тижні; звичайна доза становить 0,5–2 мг на добу, хоча індивідуальна потреба може бути набагато нижчою.
• Діти: захворювання в дітей трапляється рідко. Бусульфан може застосовуватися при захворюванні з позитивною філадельфійською хромосомою, але ювенільна форма з негативною філадельфійською хромосомою майже не відповідає на лікування.
• Істинна поліцитемія: зазвичай 4–6 мг на добу безперервно протягом 4–6 тижнів за ретельного контролю показників крові, особливо тромбоцитів. У разі рецидиву проводять додаткові курси або підтримувальну терапію приблизно в половинній індукційній дозі. Якщо захворювання спочатку контролювали кровопусканнями, короткі курси можна використовувати лише для контролю кількості тромбоцитів.
• Мієлофіброз: звичайна початкова доза становить 2–4 мг на добу за ретельного гематологічного моніторингу, оскільки кістковий мозок при цьому стані надзвичайно чутливий.
• Есенціальна тромбоцитемія: зазвичай 2–4 мг на добу. Лікування припиняють, якщо загальна кількість лейкоцитів падає нижче 5 × 10⁹/л або кількість тромбоцитів — нижче 500 × 10⁹/л.

Мієлосупресія та інфекції

• Виражена мієлосупресія розвивається в усіх пацієнтів при рекомендованій дозі та схемі, і можуть виникнути тяжка гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, анемія або будь-яке їх поєднання. Під час лікування і до відновлення потрібні часті загальні аналізи крові, включно з лейкоцитарною формулою та підрахунком тромбоцитів.
• У нейтропенічний період слід розглянути профілактичне або емпіричне застосування протиінфекційних засобів (антибактеріальних, протигрибкових, противірусних). Підтримку тромбоцитами та еритроцитами, а також фактори росту, такі як Г-КСФ, слід застосовувати за медичними показаннями.
• У дорослих кількість нейтрофілів знижувалася нижче 0,5 × 10⁹/л у всіх пацієнтів за медіаною через 4 дні після трансплантації та відновлювалася за медіаною до 10-го дня (аутологічна) і до 13-го дня (алогенна); тромбоцитопенія розвинулася у 98%, анемія (гемоглобін нижче 8,0 г/дл) — у 69%. У дітей у всіх пацієнтів відзначалися нейтропенія (тривалістю 5 і 18,5 дня після аутологічної та алогенної трансплантації), тромбоцитопенія та анемія.
• Клітини при анемії Фанконі гіперчутливі до агентів, що утворюють поперечні зшивки, а досвід кондиціювання бусульфаном у дітей з анемією Фанконі обмежений, тому застосовувати з обережністю.

Гепатотоксичність і веноокклюзійна хвороба

• Бусульфан переважно метаболізується в печінці: слід дотримуватися обережності при наявних порушеннях функції печінки, особливо тяжких. Для раннього виявлення гепатотоксичності необхідно регулярно контролювати сироваткові трансамінази, лужну фосфатазу та білірубін протягом 28 днів після трансплантації.
• Веноокклюзійна хвороба печінки — серйозне ускладнення. Ризик може бути вищим після попередньої променевої терапії, трьох або більше циклів хіміотерапії чи попередньої трансплантації прогеніторних клітин.

Судоми

При застосуванні бусульфану у високих дозах повідомлялося про судоми. При рекомендованій дозі потрібна особлива обережність у пацієнтів із судомами в анамнезі, а також адекватна протисудомна профілактика (див. «Застосування та дозування»).

Легені, серце та нирки

• У дослідженнях бусульфану спостерігався один випадок гострого респіраторного дистрес-синдрому з дихальною недостатністю та інтерстиціальним фіброзом легень із летальним наслідком. Бусульфан може спричиняти легеневу токсичність, що підсумовується з токсичністю інших цитотоксичних засобів, тому слід дотримуватися обережності у пацієнтів із попереднім опроміненням середостіння або легень.
• Необхідно регулярно контролювати функцію серця; у дослідженнях не було ні тампонади серця, ні іншої специфічної кардіотоксичності.
• Слід розглянути періодичний контроль функції нирок.
• Повідомлялося про тромботичну мікроангіопатію після трансплантації гемопоетичних клітин, включно з випадками з летальним наслідком, при режимах кондиціювання у високих дозах, у яких бусульфан поєднували з іншим кондиціювальним лікуванням.

Вторинна злоякісна пухлина

Пацієнту слід роз’яснити підвищений ризик вторинної злоякісної пухлини. Міжнародне агентство з вивчення раку (IARC) відносить бусульфан до канцерогенів для людини, а Всесвітня організація охорони здоров’я дійшла висновку про наявність причинно-наслідкового зв’язку між впливом бусульфану та раком. Вважається, що бусульфан має лейкозогенну дію.

Додаткові запобіжні заходи при застосуванні таблеток

• Застосовувати лише під керівництвом лікарів, які мають досвід роботи з цитотоксичними засобами.
• Припинити лікування в разі розвитку легеневої токсичності. Якщо пацієнту з можливою легеневою токсичністю потрібна анестезія, слід підтримувати концентрацію кисню у вдихуваній суміші якомога нижчою в безпечних межах і після цього уважно спостерігати за диханням.
• Імунізація живими вакцинами не рекомендується, оскільки вона може спричинити інфекцію в пацієнтів з ослабленим імунітетом.
• Бусульфан, як правило, не слід призначати одночасно з променевою терапією або невдовзі після неї, і він неефективний після настання бластної трансформації.
• У пацієнтів із хронічним гранулоцитарним лейкозом можуть бути гіперурикемія або гіперурикозурія, які слід скоригувати перед початком лікування. Під час лікування запобігати гіперурикемії та нефропатії, спричиненій сечовою кислотою, за допомогою достатньої гідратації та алопуринолу.
• Порушення функції нирок не вивчалося; зміна дози не рекомендується, оскільки бусульфан помірно виводиться із сечею, але слід дотримуватися обережності. Обережність потрібна і при порушенні функції печінки. При одночасному застосуванні з ітраконазолом або метронідазолом стежити за токсичністю бусульфану та щотижня контролювати показники крові.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінки дітородного віку повинні застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 6 місяців після нього.
• Вагітність: протипоказаний для концентрату для внутрішньовенного введення. Дослідження на тваринах показують репродуктивну токсичність (ембріофетальну летальність і вади розвитку). При застосуванні бусульфану всередину в низьких дозах повідомлялося про кілька вроджених аномалій, не обов’язково пов’язаних з діючою речовиною, а вплив у третьому триместрі може бути пов’язаний з порушенням внутрішньоутробного росту.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникають бусульфан або диметилацетамід (DMA) у грудне молоко. Через туморогенний потенціал, показаний у дослідженнях на людях і тваринах, грудне вигодовування слід припинити на час лікування.
• Фертильність: бусульфан може порушувати фертильність у чоловіків і жінок. Чоловікам рекомендується не зачинати дитину під час лікування та протягом 6 місяців після нього й отримати консультацію щодо кріоконсервації сперми, оскільки безпліддя може бути незворотним. У пацієнток у пременопаузі часто виникають пригнічення функції яєчників та аменорея із симптомами менопаузи, а лікування дівчинки до початку статевого дозрівання запобігло настанню пубертату через яєчникову недостатність. У чоловіків повідомлялося про імпотенцію, стерильність, азооспермію та атрофію яєчок. Розчинник DMA також може порушувати фертильність; він знижував фертильність у самців і самок гризунів.

Допоміжні речовини

Централізовано зареєстрований концентрат містить диметилацетамід і макрогол 400. Кожна таблетка 2 мг містить 92,5 мг безводної лактози — допоміжної речовини з відомим ефектом.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

У SmPC централізовано зареєстрованого концентрату зазначено, що бусульфан не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

• Концентрат для інфузій: зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C. Розведений розчин не заморожувати. Як охолоджуваний препарат, він має залишатися в холодовому ланцюзі під час транспортування та зберігання. Централізовано зареєстрований препарат постачається у флаконах із прозорого безбарвного скла типу I з гумовим корком з тефлоновим покриттям та алюмінієвим ковпачком типу «фліп-оф» місткістю 10 мл або 40 мл; в упаковці або вісім флаконів по 10 мл, або один флакон 40 мл.
• Таблетки: зберігати при температурі не вище 25 °C.

• Централізовано зареєстрований концентрат: невідкриті флакони — 2 роки. Після першого відкриття та до розведення флакон 240 мг/40 мл стабільний протягом 28 днів при 5 ± 3 °C після багаторазових проколів голкою та забору препарату; інші терміни й умови використання — відповідальність користувача. При розведенні в 5% розчині глюкози або 0,9% розчині натрію хлориду розчин стабільний протягом 8 годин при 25 ± 2 °C (включно з часом інфузії) або 12 годин при 2–8 °C з подальшими 3 годинами при 25 ± 2 °C (включно з часом інфузії). З мікробіологічної точки зору його слід використати одразу після розведення.
• Іспанський концентрат 6 мг/мл: флакони — 18 місяців. Розведений розчин: 4 години при 20–25 °C або 15 годин при 2–8 °C з подальшими 3 годинами при 20–25 °C (включно з часом інфузії); якщо розчин не використовується одразу, терміни використання — відповідальність користувача.
• Таблетки: 3 роки.

Лише за рецептом (Rx). Концентрат для внутрішньовенного введення застосовується під наглядом лікаря, який має досвід кондиціювання перед ТГПК. Його розводять і вводять у лікарні через центральний венозний катетер, тому він постачається до лікарні або клініки, яка його вводить, в умовах холодового ланцюга (2–8 °C). Таблетки 2 мг — цитотоксичний препарат для перорального прийому під керівництвом лікарів, які мають досвід роботи з цитотоксичними засобами; вони постачаються пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом і зберігаються при кімнатній температурі (не вище 25 °C).