Busulfan

Le busulfan est un agent alkylant cytotoxique puissant et bifonctionnel de la classe des alkylsulfonates (ATC L01AB01). Aux fortes doses intraveineuses utilisées pour le conditionnement, il provoque une myélosuppression et une immunosuppression profondes, que le RCP décrit comme les effets thérapeutiques recherchés du schéma. Les comprimés oraux sont dosés en fonction de la numération sanguine dans la leucémie granulocytaire chronique et les affections apparentées.

Mécanisme d’action

• Alkylation de l’ADN : en milieu aqueux, le busulfan libère ses deux groupes méthanesulfonate, produisant des ions carbonium qui alkylent l’ADN. On pense qu’il s’agit du principal mécanisme biologique de son effet cytotoxique.
• Pontage : avec un groupe réactif à chaque extrémité d’une chaîne de quatre atomes de carbone, le busulfan forme des ponts entre les bases guanine de l’ADN, que les cellules ne peuvent pas facilement réparer. La réplication de l’ADN et la transcription de l’ARN sont perturbées et la cellule entre en apoptose (DrugBank).
• Cycle cellulaire : les agents alkylants agissent sur les cellules à n’importe quelle phase du cycle (DrugBank).

Pharmacocinétique

• Absorption : après une perfusion intraveineuse de 2 heures, la dose est immédiatement et complètement disponible. L’exposition était similaire avec 1 mg/kg par voie orale et 0,8 mg/kg par voie intraveineuse chez l’adulte, et la variabilité était faible entre les patients (CV 21 %) et chez un même patient (CV 12 %). Le busulfan oral serait complètement absorbé par l’intestin (DrugBank).
• Distribution : le volume de distribution terminal est de 0,62–0,85 l/kg. Les concentrations dans le liquide céphalorachidien sont comparables à celles du plasma, bien que probablement trop faibles pour une activité antinéoplasique. La liaison réversible aux protéines plasmatiques est d’environ 7 % ; la liaison irréversible, principalement à l’albumine, est d’environ 32 %.
• Métabolisme : principalement conjugaison au glutathion (spontanée et médiée par la glutathion-S-transférase), suivie d’une oxydation dans le foie. On ne pense pas qu’aucun des métabolites contribue de façon significative à l’efficacité ou à la toxicité. Le RCP fonde ses données de biotransformation et d’élimination sur le busulfan oral.
• Élimination : la clairance plasmatique totale est de 2,25–2,74 ml/min/kg et la demi-vie terminale de 2,8–3,9 heures. Environ 30 % de la dose sont excrétés dans les urines en 48 heures, dont 1 % sous forme de busulfan inchangé ; l’élimination fécale est négligeable. La liaison irréversible aux protéines pourrait expliquer la récupération incomplète.
• Populations particulières : l’insuffisance rénale et l’insuffisance hépatique n’ont pas été étudiées. Chez les enfants de moins de 9 kg, un suivi thérapeutique pharmacologique peut être justifié au cas par cas.

Concentré intraveineux (conditionnement avant greffe)

• Busulfan suivi du cyclophosphamide (BuCy2) : traitement de conditionnement préalable à une greffe conventionnelle de cellules progénitrices hématopoïétiques (GCPH) chez l’adulte, lorsque l’association est considérée comme la meilleure option disponible.
• Busulfan après la fludarabine (FB) : traitement de conditionnement préalable à une GCPH chez l’adulte candidat à un conditionnement d’intensité réduite (RIC).
• Busulfan suivi du cyclophosphamide (BuCy4) ou du melphalan (BuMel) : traitement de conditionnement préalable à une GCPH conventionnelle chez le patient pédiatrique.

Comprimés oraux (2 mg)

• Leucémie granulocytaire chronique : traitement palliatif de la phase chronique.
• Polyglobulie de Vaquez : efficace pour obtenir une rémission prolongée, surtout lorsque la thrombocytose est marquée.
• Thrombocytémie essentielle et myélofibrose : peut être très utile dans certains cas.

• Hypersensibilité au busulfan ou à l’un des excipients.
• Grossesse (concentré intraveineux) : la GCPH est contre-indiquée chez la femme enceinte, de même que le busulfan.
• L’extrait du RCP des comprimés cite l’hypersensibilité comme seule contre-indication.

À des doses de conditionnement, une myélosuppression profonde survient chez tous les patients et constitue l’effet recherché du schéma ; elle n’est donc pas comptée comme un effet indésirable. Une toxicité grave pour le sang, le foie et les poumons est une conséquence attendue du conditionnement et de la greffe ; l’infection et la maladie du greffon contre l’hôte (GVH) ont été les principales causes de morbidité et de décès, surtout après une greffe allogénique.

• Adultes (busulfan avec cyclophosphamide ou melphalan, 103 patients) : leucopénie 96 %, thrombopénie 94 %, anémie 88 % ; une ou plusieurs infections 39 % ; fièvre 87 % ; frissons 47 %. La maladie veino-occlusive hépatique (MVO) est survenue chez 6 % des patients (8,2 % après greffe allogénique, d’issue fatale chez 2 patients, et 2,5 % après greffe autologue). Une GVH aiguë a touché 18 % des patients allogéniques (grade III–IV 5 %).
• Enfants (55 patients) : infections (dont neutropénie fébrile) 89 % ; élévation des transaminases de grade 3 24 % ; MVO 15 % après greffe autologue et 7 % après greffe allogénique, jamais fatale ni sévère et résolue dans tous les cas ; GVH aiguë 50 % des patients allogéniques (grade III–IV 3,6 %).
• Schéma avec la fludarabine (1 574 patients dans des essais publiés) : réactivation du CMV 30,7–80,0 %, réactivation de l’EBV 2,3–61 %, infections bactériennes 32,0–38,9 %, nausées et vomissements jusqu’à 59,1 %, stomatite jusqu’à 11 %, cystite hémorragique 16–18,1 % et MVO 3,9–15,4 %. Les causes les plus fréquentes de décès sans rechute jusqu’au jour 100 ont été l’infection ou le sepsis, la GVH, les atteintes pulmonaires et la défaillance d’organe.

Busulfan intraveineux avec le cyclophosphamide ou le melphalan (adultes et enfants)

Très fréquents (≥1/10) : rhinite, pharyngite ; neutropénie, thrombopénie, neutropénie fébrile, anémie ; réaction allergique ; anorexie, hyperglycémie, hypocalcémie, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypophosphatémie ; anxiété, dépression, insomnie ; céphalées, sensations vertigineuses ; tachycardie ; hypertension, hypotension, thrombose, vasodilatation ; dyspnée, épistaxis, toux, hoquet ; stomatite, diarrhée, douleur abdominale, nausées, vomissements, dyspepsie, ascite, constipation, gêne anale ; hépatomégalie, ictère ; éruption cutanée, prurit, alopécie ; myalgie, dorsalgie, arthralgie ; dysurie, oligurie ; asthénie, frissons, fièvre, douleur thoracique, œdème (y compris œdème généralisé), douleur, douleur ou inflammation au site d’injection, mucite ; élévation des transaminases, de la bilirubine, des gamma-GT, des phosphatases alcalines et de la créatinine ; prise de poids ; bruits respiratoires anormaux.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : hyponatrémie ; confusion ; arythmie, fibrillation auriculaire, cardiomégalie, épanchement péricardique, péricardite ; hyperventilation, insuffisance respiratoire, hémorragie alvéolaire, asthme, atélectasie, épanchement pleural ; hématémèse, iléus, œsophagite ; maladie veino-occlusive hépatique (plus fréquente chez l’enfant) ; desquamation cutanée, érythème, trouble de la pigmentation ; hématurie, insuffisance rénale modérée ; élévation de l’azote uréique sanguin, diminution de la fraction d’éjection.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : délire, nervosité, hallucination, agitation, convulsion, encéphalopathie, hémorragie cérébrale ; extrasystoles ventriculaires, bradycardie, thrombose de l’artère fémorale ; fuite capillaire ; hypoxie ; hémorragie gastro-intestinale.

Fréquence indéterminée (notifications après commercialisation) : hypogonadisme, ménopause précoce et insuffisance ovarienne ; pneumopathie interstitielle, hypertension pulmonaire ; hypoplasie dentaire ; cataracte, amincissement cornéen et troubles du cristallin (rapportés avec le busulfan oral).

Busulfan intraveineux avec la fludarabine (FB, adultes)

Très fréquents (≥1/10) : infection virale, réactivation du CMV et de l’EBV, infection bactérienne ; hypoalbuminémie, trouble électrolytique, hyperglycémie ; nausées, vomissements, diarrhée, stomatite, mucite ; maladie veino-occlusive hépatique ; cystite hémorragique (y compris d’origine virale) ; élévation des transaminases, de la bilirubine et des phosphatases alcalines.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection fongique invasive, infection pulmonaire ; céphalées et autres troubles du système nerveux ; hypertension ; hémorragie pulmonaire ; éruption cutanée ; trouble rénal ; élévation de la créatinine.

Fréquence indéterminée (après commercialisation) : abcès cérébral, cellulite, sepsis ; neutropénie fébrile ; anorexie ; agitation, état confusionnel, hallucination ; hémorragie cérébrale, encéphalopathie ; fibrillation auriculaire ; insuffisance respiratoire ; hémorragie gastro-intestinale ; hypoplasie dentaire ; ictère, troubles hépatiques ; oligurie ; asthénie, œdème, douleur ; élévation de la lactate déshydrogénase, de l’acide urique, de l’urée et des gamma-GT ; prise de poids.

Comprimés oraux

Le RCP des comprimés indique qu’il n’existe pas de documentation clinique actualisée sur laquelle fonder les fréquences, qui varient selon la dose et les traitements associés. Son tableau, qui se poursuit au-delà des lignes ci-dessous, cite :

Très fréquents (≥1/10) : dépression médullaire dose-dépendante se manifestant par une leucopénie et surtout une thrombopénie ; à fortes doses, syndrome de pneumopathie idiopathique, nausées, vomissements, diarrhée, ulcères buccaux, et hyperbilirubinémie, ictère, maladie veino-occlusive hépatique avec fibrose biliaire, atrophie et nécrose hépatiques.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : leucémie secondaire après chimiothérapie anticancéreuse ; pneumopathie interstitielle après un traitement prolongé à doses conventionnelles ; hyperpigmentation cutanée ; à fortes doses, alopécie et, chez les patients atteints de thalassémie, tamponnade cardiaque.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : anémie aplasique ; à fortes doses, convulsions ; modifications du cristallin et cataractes (éventuellement bilatérales) et amincissement cornéen (rapportés après une greffe de moelle précédée de busulfan à forte dose) ; à doses conventionnelles, nausées, vomissements, diarrhée et ulcères buccaux (pouvant s’améliorer avec des doses fractionnées), sécheresse buccale, ictère et anomalie de la fonction hépatique, fibrose biliaire, alopécie et réactions cutanées (urticaire, érythème polymorphe, érythème noueux, porphyrie non aiguë, éruptions, peau sèche, fragilité cutanée avec chéilose anhidrotique complète).

Très rares (<1/10 000) : myasthénie grave.

Fréquence indéterminée : hypertension pulmonaire ; hypoplasie dentaire.

• Itraconazole : des études publiées chez l’adulte montrent une diminution de la clairance du busulfan avec le busulfan à forte dose (environ 20 % d’après le RCP des comprimés), ce qui augmente les concentrations de busulfan. Surveiller étroitement la toxicité du busulfan ; avec les comprimés, contrôler la numération sanguine chaque semaine.
• Métronidazole : une augmentation des concentrations plasmatiques de busulfan a été rapportée (environ 80 % de plus avec 1 200 mg par jour, administrés en 400 mg trois fois par jour). Surveiller étroitement la toxicité.
• Fluconazole : aucune interaction observée.
• Cétobémidone (un analgésique) : des études publiées suggèrent qu’elle pourrait être associée à des concentrations plasmatiques élevées de busulfan ; une prudence particulière est recommandée.
• Déférasirox : l’exposition au busulfan est augmentée par un mécanisme qui n’est pas entièrement élucidé. Chez les patients qui sont ou ont été récemment traités par le déférasirox, surveiller régulièrement les concentrations plasmatiques de busulfan et ajuster la dose si nécessaire.
• Paracétamol : il a été décrit comme diminuant le glutathion dans le sang et les tissus, et pourrait donc diminuer la clairance du busulfan. À utiliser avec prudence avant (dans les 72 heures) ou avec le busulfan.
• Anticonvulsivants : la phénytoïne ou des benzodiazépines ont été utilisées pour la prévention des convulsions dans les essais. Avec le busulfan oral à forte dose, il a été rapporté que la phénytoïne augmente la clairance du busulfan (induction de la glutathion-S-transférase), et le RCP des comprimés note qu’elle peut réduire l’effet myéloablatif. Aucune interaction n’a été rapportée avec les benzodiazépines (diazépam, clonazépam, lorazépam), et dans un essai de phase II la clairance du busulfan intraveineux était la même avec le clonazépam qu’avec la phénytoïne.
• Délai d’administration du cyclophosphamide ou du melphalan : dans le schéma BuCy2, moins de MVO et d’autres toxicités liées au schéma ont été observées lorsque plus de 24 heures séparaient la dernière dose de busulfan de la première dose de cyclophosphamide. Chez l’enfant, l’administration du melphalan moins de 24 heures après la dernière dose de busulfan peut influencer la toxicité.
• Fludarabine, antiémétiques anti-5-HT3 : le busulfan et la fludarabine n’ont aucune voie métabolique commune et aucune interaction mutuelle n’a été rapportée ; aucune n’a été observée avec l’ondansétron ou le granisétron.
• Autres cytotoxiques à toxicité pulmonaire : leurs effets peuvent s’ajouter à ceux du busulfan (RCP des comprimés).
• Vaccins vivants : la vaccination avec des organismes vivants n’est pas recommandée chez les patients immunodéprimés.
• Aliments et produits à base de plantes : DrugBank conseille de boire beaucoup de liquides, de prendre les doses orales à la même heure chaque jour et d’être prudent avec les produits à base de pamplemousse et le millepertuis.

Le concentré intraveineux est administré avant la greffe, et son administration doit être supervisée par un médecin expérimenté dans le traitement de conditionnement préalable à une GCPH. Le concentré espagnol à 6 mg/ml a les mêmes indications et schémas. Les comprimés ne sont utilisés que sous la direction de médecins expérimentés dans l’emploi des agents cytotoxiques.

Concentré intraveineux chez l’adulte (BuCy2)

• Busulfan : 0,8 mg/kg de poids corporel en perfusion de 2 heures toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit 16 doses au total.
• Puis cyclophosphamide : 60 mg/kg par jour pendant 2 jours, débuté au moins 24 heures après la 16e dose de busulfan.

Concentré intraveineux chez l’enfant de 0 à 17 ans (BuCy4 ou BuMel)

• Busulfan : même schéma de perfusion (2 heures, toutes les 6 heures, 4 jours consécutifs, 16 doses), la dose étant établie selon le poids corporel réel : moins de 9 kg, 1,0 mg/kg ; de 9 kg à moins de 16 kg, 1,2 mg/kg ; de 16 à 23 kg, 1,1 mg/kg ; plus de 23 kg à 34 kg, 0,95 mg/kg ; plus de 34 kg, 0,8 mg/kg.
• Puis : quatre cycles de cyclophosphamide 50 mg/kg (BuCy4) ou une administration de melphalan 140 mg/m² (BuMel), débutés au moins 24 heures après la 16e dose de busulfan.

Concentré intraveineux avec la fludarabine (FB, adultes)

• Fludarabine : une perfusion quotidienne unique de 1 heure de 30 mg/m² pendant 5 jours consécutifs, ou de 40 mg/m² pendant 4 jours consécutifs.
• Busulfan : 3,2 mg/kg en perfusion quotidienne unique de 3 heures immédiatement après la fludarabine, pendant 2 ou 3 jours consécutifs.
• La sécurité et l’efficacité de FB chez l’enfant n’ont pas été établies.

Mode d’administration et prémédication

• Voie intraveineuse uniquement. Le concentré doit être dilué à une concentration finale d’environ 0,5 mg/ml et administré par un cathéter veineux central ; il ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide, en bolus ou en injection périphérique. Les instructions de dilution figurent à la rubrique 6.6 du RCP.
• Tous les patients doivent recevoir une prémédication anticonvulsivante pour prévenir les convulsions, de 12 heures avant le busulfan jusqu’à 24 heures après la dernière dose. La phénytoïne ou des benzodiazépines ont été utilisées dans les études.
• Les antiémétiques doivent être administrés avant la première dose et poursuivis selon un schéma fixe conformément à la pratique locale.

Populations particulières (concentré intraveineux)

• Sujets âgés : les patients de plus de 50 ans (23 patients) ont été traités avec succès sans ajustement de dose, avec des informations limitées au-delà de 60 ans ; la dose de l’adulte est utilisée. Pour FB, plus de 500 patients âgés de 55 ans ou plus figurent dans des publications avec une efficacité similaire, et aucun ajustement n’a été jugé nécessaire.
• Sujets obèses : chez l’adulte, un dosage selon le poids idéal ajusté (PCIA) doit être envisagé. Le poids idéal (PCI) est de 50 + 0,91 × (taille en cm − 152) kg pour les hommes et de 45 + 0,91 × (taille en cm − 152) kg pour les femmes ; PCIA = PCI + 0,25 × (poids corporel réel − PCI). Le médicament n’est pas recommandé chez les enfants et adolescents obèses dont l’indice de masse corporelle est supérieur à 30 kg/m² tant que des données supplémentaires ne sont pas disponibles.
• Insuffisance rénale : non étudiée ; aucune modification de dose n’est recommandée car le busulfan est modérément excrété dans les urines, mais la prudence est conseillée.
• Insuffisance hépatique : non étudiée ; prudence, en particulier en cas d’insuffisance sévère.

Comprimés (2 mg)

• Généralités : administrés par cycles ou en continu, avec une dose établie individuellement sous un contrôle clinique et hématologique strict. Les comprimés ne doivent pas être divisés ; si l’on a besoin en moyenne de moins d’un comprimé par jour, laisser un ou plusieurs jours entre les jours de traitement. Utiliser des doses plus faibles lorsque le busulfan est associé à d’autres agents cytotoxiques. Chez les patients obèses, envisager un dosage selon la surface corporelle ou le poids idéal ajusté.
• Leucémie granulocytaire chronique, induction chez l’adulte : 0,06 mg/kg par jour avec un maximum quotidien initial de 4 mg, qui peut être administré en une seule prise. Contrôler la numération sanguine au moins une fois par semaine pendant l’induction, et n’augmenter la dose que si la réponse est insuffisante après trois semaines. Poursuivre jusqu’à ce que le nombre total de leucocytes soit descendu à 15–25 × 10⁹/l (habituellement 12 à 20 semaines), puis arrêter ; le nombre peut encore baisser au cours des deux semaines suivantes. Poursuivre la dose d’induction au-delà de ce point, ou après que la numération plaquettaire est tombée sous 100 × 10⁹/l, expose à un risque d’aplasie médullaire prolongée et éventuellement irréversible.
• Leucémie granulocytaire chronique, entretien chez l’adulte : le contrôle peut durer longtemps sans busulfan supplémentaire, et des cures supplémentaires sont habituellement administrées lorsque le nombre de leucocytes remonte à 50 × 10⁹/l ou que les symptômes réapparaissent. Certains médecins préfèrent un entretien continu, visant un nombre de leucocytes de 10–15 × 10⁹/l avec une numération sanguine au moins toutes les 4 semaines ; la dose habituelle est de 0,5–2 mg par jour, bien que les besoins individuels puissent être beaucoup plus faibles.
• Enfants : la maladie est rare chez l’enfant. Le busulfan peut traiter la forme avec chromosome Philadelphie positif, mais la forme juvénile avec chromosome Philadelphie négatif ne répond guère.
• Polyglobulie de Vaquez : habituellement 4–6 mg par jour en continu pendant 4 à 6 semaines, en surveillant étroitement la numération sanguine, en particulier les plaquettes. Administrer de nouvelles cures en cas de rechute, ou un traitement d’entretien à environ la moitié de la dose d’induction. Si la maladie a d’abord été contrôlée par saignée, de courtes cures peuvent être utilisées uniquement pour contrôler la numération plaquettaire.
• Myélofibrose : la dose initiale habituelle est de 2–4 mg par jour, avec une surveillance hématologique attentive car la moelle est extrêmement sensible dans cette affection.
• Thrombocytémie essentielle : habituellement 2–4 mg par jour. Arrêter le traitement si le nombre total de leucocytes tombe sous 5 × 10⁹/l ou la numération plaquettaire sous 500 × 10⁹/l.

Myélosuppression et infection

• Une myélosuppression profonde survient chez tous les patients à la dose et selon le schéma recommandés, et une granulocytopénie, une thrombopénie, une anémie sévères ou toute association de celles-ci peuvent se développer. Des numérations formules sanguines complètes fréquentes, avec numération différentielle des leucocytes et des plaquettes, sont nécessaires pendant le traitement et jusqu’à la récupération.
• Une prophylaxie ou un traitement empirique par des anti-infectieux (antibactériens, antifongiques, antiviraux) doit être envisagé pendant la période de neutropénie. Un soutien en plaquettes et en globules rouges, ainsi que des facteurs de croissance tels que le G-CSF, doivent être utilisés selon les indications médicales.
• Chez l’adulte, les neutrophiles sont tombés sous 0,5 × 10⁹/l à une médiane de 4 jours après la greffe chez tous les patients, récupérant à une médiane du jour 10 (autologue) et du jour 13 (allogénique) ; une thrombopénie est survenue chez 98 % des patients et une anémie (hémoglobine inférieure à 8,0 g/dl) chez 69 %. Chez l’enfant, tous les patients ont présenté une neutropénie (d’une durée de 5 et 18,5 jours après une greffe autologue et allogénique), une thrombopénie et une anémie.
• Les cellules de l’anémie de Fanconi sont hypersensibles aux agents pontants, et l’expérience du conditionnement par le busulfan chez les enfants atteints d’anémie de Fanconi est limitée ; l’utiliser donc avec prudence.

Toxicité hépatique et maladie veino-occlusive

• Le busulfan est principalement métabolisé dans le foie : la prudence s’impose en cas d’insuffisance hépatique préexistante, en particulier sévère. Les transaminases sériques, les phosphatases alcalines et la bilirubine doivent être surveillées régulièrement pendant 28 jours après la greffe afin de dépister précocement une hépatotoxicité.
• La maladie veino-occlusive hépatique est une complication majeure. Le risque peut être plus élevé après une radiothérapie antérieure, trois cycles ou plus de chimiothérapie, ou une greffe antérieure de cellules progénitrices.

Convulsions

Des convulsions ont été rapportées avec le busulfan à forte dose. Une prudence particulière s’impose à la dose recommandée chez les patients ayant des antécédents de convulsions, et une prophylaxie anticonvulsivante adéquate doit être administrée (voir Administration et posologie).

Poumons, cœur et reins

• Un cas mortel de syndrome de détresse respiratoire aiguë avec insuffisance respiratoire et fibrose pulmonaire interstitielle est survenu dans les études sur le busulfan. Le busulfan peut provoquer une toxicité pulmonaire qui s’ajoute à celle d’autres agents cytotoxiques ; il faut donc être prudent chez les patients ayant déjà reçu une irradiation du médiastin ou du poumon.
• La fonction cardiaque doit être surveillée régulièrement ; aucune tamponnade cardiaque ni autre toxicité cardiaque spécifique n’est survenue dans les études.
• Envisager une surveillance périodique de la fonction rénale.
• Une microangiopathie thrombotique après greffe de cellules hématopoïétiques, y compris des cas mortels, a été rapportée avec des schémas de conditionnement à forte dose associant le busulfan à un autre traitement de conditionnement.

Seconde tumeur maligne

Le patient doit être informé du risque accru de seconde tumeur maligne. Le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) classe le busulfan parmi les cancérogènes pour l’homme, et l’Organisation mondiale de la santé a conclu à l’existence d’un lien de causalité entre l’exposition au busulfan et le cancer. Le busulfan est considéré comme leucémogène.

Précautions supplémentaires pour les comprimés

• À utiliser uniquement sous la direction de médecins expérimentés dans l’emploi des agents cytotoxiques.
• Arrêter le traitement en cas de toxicité pulmonaire. Si une anesthésie est nécessaire chez un patient présentant une éventuelle toxicité pulmonaire, maintenir la concentration d’oxygène inspiré aussi basse que possible en toute sécurité et surveiller attentivement la respiration par la suite.
• L’immunisation par des vaccins vivants n’est pas recommandée, car elle peut provoquer une infection chez les patients immunodéprimés.
• Le busulfan ne doit en général pas être administré en même temps que la radiothérapie ni peu après, et il est inefficace une fois qu’une transformation blastique est survenue.
• Les patients atteints de leucémie granulocytaire chronique peuvent présenter une hyperuricémie ou une hyperuricosurie, qui doit être corrigée avant de commencer. Pendant le traitement, prévenir l’hyperuricémie et la néphropathie à l’acide urique par une hydratation adéquate et l’allopurinol.
• L’insuffisance rénale n’a pas été étudiée ; aucun changement de dose n’est recommandé, le busulfan étant modérément excrété dans les urines, mais la prudence s’impose. La prudence s’impose également en cas d’insuffisance hépatique. Avec l’itraconazole ou le métronidazole, surveiller la toxicité du busulfan et contrôler la numération sanguine chaque semaine.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après.
• Grossesse : contre-indiqué pour le concentré intraveineux. Les études chez l’animal montrent une toxicité pour la reproduction (létalité embryo-fœtale et malformations). Quelques anomalies congénitales ont été rapportées avec le busulfan oral à faible dose, sans qu’elles soient nécessairement dues à la substance active, et l’exposition au troisième trimestre peut être associée à une altération de la croissance intra-utérine.
• Allaitement : on ne sait pas si le busulfan ou le diméthylacétamide (DMA) passent dans le lait maternel. En raison du potentiel tumorigène mis en évidence dans des études chez l’homme et l’animal, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement.
• Fertilité : le busulfan peut altérer la fertilité chez l’homme et chez la femme. Il est conseillé aux hommes de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après, et de demander conseil sur la cryoconservation du sperme, car l’infertilité peut être irréversible. Une suppression ovarienne et une aménorrhée avec symptômes ménopausiques surviennent couramment chez les patientes préménopausées, et le traitement d’une fillette prépubère a empêché l’apparition de la puberté en raison d’une insuffisance ovarienne. Impuissance, stérilité, azoospermie et atrophie testiculaire ont été rapportées chez l’homme. Le solvant DMA peut également altérer la fertilité ; il a réduit la fertilité chez les rongeurs mâles et femelles.

Excipients

Le concentré autorisé par procédure centralisée contient du diméthylacétamide et du macrogol 400. Chaque comprimé à 2 mg contient 92,5 mg de lactose anhydre, un excipient à effet notoire.

Effet sur l’aptitude à conduire

Le RCP du concentré autorisé par procédure centralisée indique que le busulfan n’a aucune influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

• Concentré pour perfusion : conserver au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler la solution diluée. S’agissant d’un produit réfrigéré, il doit rester dans la chaîne du froid pendant le transport et le stockage. Le produit centralisé est présenté dans des flacons en verre de type I incolore transparent avec un bouchon en caoutchouc recouvert de téflon et une capsule en aluminium de type flip-off, contenant 10 ml ou 40 ml ; les boîtes contiennent soit huit flacons de 10 ml, soit un flacon de 40 ml.
• Comprimés : ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C.

• Concentré centralisé : flacons non ouverts, 2 ans. Après la première ouverture et avant dilution, le flacon de 240 mg/40 ml est stable pendant 28 jours à 5 ± 3 °C après plusieurs perforations à l’aiguille et prélèvements de produit ; les autres durées et conditions d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. Dilué dans du glucose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 %, la solution est stable pendant 8 heures à 25 ± 2 °C (temps de perfusion inclus), ou 12 heures à 2–8 °C suivies de 3 heures à 25 ± 2 °C (temps de perfusion inclus). D’un point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement après la dilution.
• Concentré espagnol à 6 mg/ml : flacons, 18 mois. Solution diluée : 4 heures à 20–25 °C, ou 15 heures à 2–8 °C suivies de 3 heures à 20–25 °C (temps de perfusion inclus) ; si elle n’est pas utilisée immédiatement, les durées d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• Comprimés : 3 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Le concentré intraveineux est supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement de conditionnement préalable à une GCPH. Il est dilué et perfusé à l’hôpital par un cathéter veineux central ; il est donc livré à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, dans des conditions de chaîne du froid (2–8 °C). Les comprimés à 2 mg sont un cytotoxique pris par voie orale sous la direction de médecins expérimentés dans l’emploi des agents cytotoxiques ; ils sont délivrés au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance et sont conservés à température ambiante (pas plus de 25 °C).