Busulfano

Il busulfano è un potente agente alchilante citotossico bifunzionale della classe degli alchil sulfonati (ATC L01AB01). Alle alte dosi endovenose usate per il condizionamento causa una profonda mielosoppressione e immunosoppressione, che il RCP descrive come gli effetti terapeutici desiderati dello schema. Le compresse orali sono dosate in base all’emocromo nella leucemia granulocitica cronica e nei disturbi correlati.

Meccanismo d’azione

• Alchilazione del DNA: in ambiente acquoso il busulfano rilascia i suoi due gruppi metansolfonato, producendo ioni carbonio che alchilano il DNA. Si ritiene che questo sia il principale meccanismo biologico del suo effetto citotossico.
• Legami crociati: con un gruppo reattivo a ciascuna estremità di una catena di quattro atomi di carbonio, il busulfano forma legami crociati tra le basi guaniniche del DNA che le cellule non riescono facilmente a riparare. La replicazione del DNA e la trascrizione dell’RNA sono interrotte e la cellula va incontro ad apoptosi (DrugBank).
• Ciclo cellulare: gli agenti alchilanti agiscono sulle cellule in qualsiasi fase del ciclo (DrugBank).

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo un’infusione endovenosa di 2 ore la dose è disponibile immediatamente e completamente. L’esposizione era simile con 1 mg/kg per via orale e 0,8 mg/kg per via endovenosa negli adulti, e la variabilità era bassa tra i pazienti (CV 21%) e nello stesso paziente (CV 12%). Si riferisce che il busulfano orale sia completamente assorbito dall’intestino (DrugBank).
• Distribuzione: il volume di distribuzione terminale è 0,62–0,85 l/kg. Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono paragonabili a quelle plasmatiche, anche se probabilmente troppo basse per un’attività antineoplastica. Il legame reversibile alle proteine plasmatiche è circa il 7%; il legame irreversibile, principalmente all’albumina, è circa il 32%.
• Metabolismo: principalmente coniugazione con glutatione (spontanea e mediata dalla glutatione-S-transferasi), seguita da ossidazione nel fegato. Si ritiene che nessuno dei metaboliti contribuisca in modo significativo all’efficacia o alla tossicità. Il RCP basa i dati di biotrasformazione ed eliminazione sul busulfano orale.
• Eliminazione: la clearance plasmatica totale è 2,25–2,74 ml/min/kg e l’emivita terminale 2,8–3,9 ore. Circa il 30% della dose viene escreto nelle urine in 48 ore, l’1% come busulfano immodificato; l’eliminazione fecale è trascurabile. Il legame irreversibile alle proteine può spiegare il recupero incompleto.
• Popolazioni speciali: l’insufficienza renale ed epatica non sono state studiate. Nei bambini di peso inferiore a 9 kg il monitoraggio terapeutico del farmaco può essere giustificato caso per caso.

Concentrato endovenoso (condizionamento prima del trapianto)

• Busulfano seguito da ciclofosfamide (BuCy2): trattamento di condizionamento prima del trapianto convenzionale di cellule progenitrici ematopoietiche (HPCT) negli adulti, quando la combinazione è considerata la migliore opzione disponibile.
• Busulfano dopo fludarabina (FB): trattamento di condizionamento prima dell’HPCT negli adulti candidabili a un regime di condizionamento a intensità ridotta (RIC).
• Busulfano seguito da ciclofosfamide (BuCy4) o melfalan (BuMel): trattamento di condizionamento prima dell’HPCT convenzionale nei pazienti pediatrici.

Compresse orali (2 mg)

• Leucemia granulocitica cronica: trattamento palliativo della fase cronica.
• Policitemia vera: efficace nell’ottenere una remissione prolungata, soprattutto quando la trombocitosi è marcata.
• Trombocitemia essenziale e mielofibrosi: può essere molto utile in alcuni casi.

• Ipersensibilità al busulfano o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza (concentrato endovenoso): l’HPCT è controindicato nelle donne in gravidanza, e lo è anche il busulfano.
• L’estratto del RCP delle compresse riporta l’ipersensibilità come unica controindicazione.

Alle dosi di condizionamento la profonda mielosoppressione si verifica in ogni paziente ed è l’effetto previsto dello schema, per cui non è conteggiata come effetto indesiderato. La grave tossicità a carico di sangue, fegato e polmoni è una conseguenza attesa del condizionamento e del trapianto; l’infezione e la malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) sono state le principali cause di morbilità e morte, soprattutto dopo trapianto allogenico.

• Adulti (busulfano con ciclofosfamide o melfalan, 103 pazienti): leucopenia 96%, trombocitopenia 94%, anemia 88%; una o più infezioni 39%; febbre 87%; brividi 47%. La malattia veno-occlusiva epatica (VOD) si è verificata nel 6% (8,2% dopo trapianto allogenico, fatale in 2 pazienti, e 2,5% dopo trapianto autologo). La GVHD acuta ha colpito il 18% dei pazienti allogenici (grado III–IV 5%).
• Bambini (55 pazienti): infezioni (inclusa la neutropenia febbrile) 89%; aumento delle transaminasi di grado 3 24%; VOD 15% dopo trapianto autologo e 7% dopo trapianto allogenico, mai fatale o grave e risolta in tutti i casi; GVHD acuta 50% dei pazienti allogenici (grado III–IV 3,6%).
• Regime con fludarabina (1.574 pazienti in studi pubblicati): riattivazione del CMV 30,7–80,0%, riattivazione dell’EBV 2,3–61%, infezioni batteriche 32,0–38,9%, nausea e vomito fino al 59,1%, stomatite fino all’11%, cistite emorragica 16–18,1% e VOD 3,9–15,4%. Le cause più frequenti di morte non da recidiva fino al giorno 100 sono state infezione o sepsi, GVHD, disturbi polmonari e insufficienza d’organo.

Busulfano endovenoso con ciclofosfamide o melfalan (adulti e bambini)

Molto comuni (≥1/10): rinite, faringite; neutropenia, trombocitopenia, neutropenia febbrile, anemia; reazione allergica; anoressia, iperglicemia, ipocalcemia, ipokaliemia, ipomagnesemia, ipofosfatemia; ansia, depressione, insonnia; cefalea, capogiro; tachicardia; ipertensione, ipotensione, trombosi, vasodilatazione; dispnea, epistassi, tosse, singhiozzo; stomatite, diarrea, dolore addominale, nausea, vomito, dispepsia, ascite, stipsi, fastidio anale; epatomegalia, ittero; eruzione cutanea, prurito, alopecia; mialgia, dolore dorsale, artralgia; disuria, oliguria; astenia, brividi, febbre, dolore toracico, edema (incluso edema generalizzato), dolore, dolore o infiammazione in sede di iniezione, mucosite; aumento delle transaminasi, della bilirubina, della GGT, della fosfatasi alcalina e della creatinina; aumento di peso; rumori respiratori anormali.

Comuni (≥1/100, <1/10): iponatriemia; confusione; aritmia, fibrillazione atriale, cardiomegalia, versamento pericardico, pericardite; iperventilazione, insufficienza respiratoria, emorragia alveolare, asma, atelettasia, versamento pleurico; ematemesi, ileo, esofagite; malattia veno-occlusiva epatica (più frequente nei bambini); desquamazione cutanea, eritema, disturbo della pigmentazione; ematuria, insufficienza renale moderata; aumento dell’azoto ureico ematico, riduzione della frazione di eiezione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): delirio, nervosismo, allucinazione, agitazione, convulsione, encefalopatia, emorragia cerebrale; extrasistoli ventricolari, bradicardia, trombosi dell’arteria femorale; perdita capillare; ipossia; emorragia gastrointestinale.

Non nota (segnalazioni successive alla commercializzazione): ipogonadismo, menopausa precoce e insufficienza ovarica; malattia polmonare interstiziale, ipertensione polmonare; ipoplasia dentale; cataratta, assottigliamento corneale e disturbi del cristallino (riportati con il busulfano orale).

Busulfano endovenoso con fludarabina (FB, adulti)

Molto comuni (≥1/10): infezione virale, riattivazione del CMV e dell’EBV, infezione batterica; ipoalbuminemia, alterazione elettrolitica, iperglicemia; nausea, vomito, diarrea, stomatite, mucosite; malattia veno-occlusiva epatica; cistite emorragica (inclusa quella indotta da virus); aumento delle transaminasi, della bilirubina e della fosfatasi alcalina.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione fungina invasiva, infezione polmonare; cefalea e altri disturbi del sistema nervoso; ipertensione; emorragia polmonare; eruzione cutanea; disturbo renale; aumento della creatinina.

Non nota (dopo la commercializzazione): ascesso cerebrale, cellulite, sepsi; neutropenia febbrile; anoressia; agitazione, stato confusionale, allucinazione; emorragia cerebrale, encefalopatia; fibrillazione atriale; insufficienza respiratoria; emorragia gastrointestinale; ipoplasia dentale; ittero, disturbi epatici; oliguria; astenia, edema, dolore; aumento della lattato deidrogenasi, dell’acido urico, dell’urea e della GGT; aumento di peso.

Compresse orali

Il RCP delle compresse afferma che non esiste documentazione clinica aggiornata su cui basare le frequenze, che variano con la dose e con i trattamenti combinati. La sua tabella, che prosegue oltre le righe riportate di seguito, elenca:

Molto comuni (≥1/10): depressione midollare dose-dipendente che si manifesta come leucopenia e soprattutto trombocitopenia; ad alte dosi sindrome da polmonite idiopatica, nausea, vomito, diarrea, ulcere della bocca, e iperbilirubinemia, ittero, malattia veno-occlusiva epatica con fibrosi biliare, atrofia e necrosi epatica.

Comuni (≥1/100, <1/10): leucemia secondaria dopo chemioterapia antitumorale; malattia polmonare interstiziale dopo trattamento a lungo termine a dosi convenzionali; iperpigmentazione cutanea; ad alte dosi alopecia e, nei pazienti con talassemia, tamponamento cardiaco.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): anemia aplastica; ad alte dosi convulsioni; alterazioni del cristallino e cataratte (possibilmente bilaterali) e assottigliamento corneale (riportati dopo un trapianto di midollo preceduto da busulfano ad alte dosi); a dosi convenzionali nausea, vomito, diarrea e ulcere della bocca (che possono migliorare con dosi frazionate), secchezza della bocca, ittero e funzionalità epatica anormale, fibrosi biliare, alopecia e reazioni cutanee (orticaria, eritema multiforme, eritema nodoso, porfiria non acuta, eruzioni cutanee, cute secca, fragilità cutanea con cheilosi anidrotica completa).

Molto rari (<1/10.000): miastenia grave.

Non nota: ipertensione polmonare; ipoplasia dentale.

• Itraconazolo: studi pubblicati negli adulti mostrano una ridotta clearance del busulfano con busulfano ad alte dosi (circa il 20% nel RCP delle compresse), con conseguente aumento dei livelli di busulfano. Monitorare attentamente la tossicità del busulfano; con le compresse controllare l’emocromo ogni settimana.
• Metronidazolo: sono stati riportati livelli plasmatici aumentati di busulfano (circa l’80% in più con 1.200 mg al giorno, somministrati come 400 mg tre volte al giorno). Monitorare attentamente la tossicità.
• Fluconazolo: nessuna interazione osservata.
• Chetobemidone (un analgesico): studi pubblicati suggeriscono che possa essere associato a livelli plasmatici elevati di busulfano; si raccomanda particolare cautela.
• Deferasirox: l’esposizione al busulfano è aumentata da un meccanismo non del tutto chiarito. Nei pazienti che sono o sono stati recentemente trattati con deferasirox, monitorare regolarmente le concentrazioni plasmatiche di busulfano e aggiustare la dose se necessario.
• Paracetamolo: è stato descritto che riduce il glutatione nel sangue e nei tessuti, per cui può diminuire la clearance del busulfano. Usare con cautela prima (entro 72 ore) o insieme al busulfano.
• Anticonvulsivanti: fenitoina o benzodiazepine sono state usate per la profilassi delle convulsioni negli studi. Con busulfano orale ad alte dosi è stato riportato che la fenitoina aumenta la clearance del busulfano (induzione della glutatione-S-transferasi), e il RCP delle compresse osserva che può ridurre l’effetto mieloablativo. Non è stata riportata alcuna interazione con le benzodiazepine (diazepam, clonazepam, lorazepam), e in uno studio di fase II la clearance del busulfano endovenoso era la stessa con clonazepam e con fenitoina.
• Tempistica di ciclofosfamide o melfalan: nel regime BuCy2 sono state osservate meno VOD e altre tossicità correlate al regime quando tra l’ultima dose di busulfano e la prima dose di ciclofosfamide trascorrevano più di 24 ore. Nei bambini, la somministrazione di melfalan meno di 24 ore dopo l’ultima dose di busulfano può influenzare la tossicità.
• Fludarabina, antiemetici 5-HT3: busulfano e fludarabina non hanno alcuna via metabolica in comune e non è stata riportata alcuna interazione reciproca; nessuna è stata osservata con ondansetron o granisetron.
• Altri citotossici con tossicità polmonare: i loro effetti possono sommarsi a quelli del busulfano (RCP delle compresse).
• Vaccini vivi: la vaccinazione con organismi vivi non è raccomandata nei pazienti immunocompromessi.
• Alimenti e prodotti erboristici: DrugBank consiglia di bere molti liquidi, di assumere le dosi orali alla stessa ora ogni giorno e di prestare cautela con i prodotti a base di pompelmo e con l’erba di San Giovanni.

Il concentrato endovenoso viene somministrato prima del trapianto e la sua somministrazione deve essere supervisionata da un medico esperto nel trattamento di condizionamento prima dell’HPCT. Il concentrato spagnolo da 6 mg/ml ha le stesse indicazioni e gli stessi schemi. Le compresse sono usate solo sotto la direzione di medici esperti nell’uso di agenti citotossici.

Concentrato endovenoso negli adulti (BuCy2)

• Busulfano: 0,8 mg/kg di peso corporeo come infusione di 2 ore ogni 6 ore per 4 giorni consecutivi, 16 dosi in totale.
• Poi ciclofosfamide: 60 mg/kg al giorno per 2 giorni, iniziata almeno 24 ore dopo la 16ª dose di busulfano.

Concentrato endovenoso nei bambini da 0 a 17 anni (BuCy4 o BuMel)

• Busulfano: stesso schema di infusione (2 ore, ogni 6 ore, 4 giorni consecutivi, 16 dosi), con la dose stabilita in base al peso corporeo effettivo: meno di 9 kg, 1,0 mg/kg; da 9 kg a meno di 16 kg, 1,2 mg/kg; da 16 a 23 kg, 1,1 mg/kg; oltre 23 kg fino a 34 kg, 0,95 mg/kg; oltre 34 kg, 0,8 mg/kg.
• Poi: quattro cicli di ciclofosfamide 50 mg/kg (BuCy4) o una somministrazione di melfalan 140 mg/m² (BuMel), iniziati almeno 24 ore dopo la 16ª dose di busulfano.

Concentrato endovenoso con fludarabina (FB, adulti)

• Fludarabina: un’unica infusione giornaliera di 1 ora di 30 mg/m² per 5 giorni consecutivi, oppure di 40 mg/m² per 4 giorni consecutivi.
• Busulfano: 3,2 mg/kg come unica infusione giornaliera di 3 ore subito dopo la fludarabina, per 2 o 3 giorni consecutivi.
• La sicurezza e l’efficacia di FB nei bambini non sono state stabilite.

Modo di somministrazione e premedicazione

• Solo per uso endovenoso. Il concentrato deve essere diluito a una concentrazione finale di circa 0,5 mg/ml e somministrato attraverso un catetere venoso centrale; non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida, in bolo o periferica. Le istruzioni per la diluizione sono nel paragrafo 6.6 del RCP.
• Tutti i pazienti devono ricevere una premedicazione anticonvulsivante per prevenire le convulsioni, da 12 ore prima del busulfano fino a 24 ore dopo l’ultima dose. Negli studi sono stati usati fenitoina o benzodiazepine.
• Gli antiemetici devono essere somministrati prima della prima dose e proseguiti secondo uno schema fisso in base alla pratica locale.

Popolazioni speciali (concentrato endovenoso)

• Anziani: i pazienti di età superiore a 50 anni (23 pazienti) sono stati trattati con successo senza aggiustamento della dose, con informazioni limitate oltre i 60 anni; si usa la dose dell’adulto. Per FB, nelle pubblicazioni compaiono più di 500 pazienti di 55 anni o più con efficacia simile, e non è stato ritenuto necessario alcun aggiustamento.
• Obesi: negli adulti si deve considerare il dosaggio in base al peso corporeo ideale aggiustato (AIBW). Il peso corporeo ideale (IBW) è 50 + 0,91 × (altezza in cm − 152) kg per gli uomini e 45 + 0,91 × (altezza in cm − 152) kg per le donne; AIBW = IBW + 0,25 × (peso corporeo effettivo − IBW). Il medicinale non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti obesi con un indice di massa corporea superiore a 30 kg/m² fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati.
• Compromissione renale: non studiata; non si raccomanda alcuna modifica della dose poiché il busulfano è escreto in modo moderato nelle urine, ma si consiglia cautela.
• Compromissione epatica: non studiata; cautela, in particolare nella compromissione grave.

Compresse (2 mg)

• Generale: somministrate a cicli o in modo continuo, con la dose stabilita individualmente sotto stretto controllo clinico ed ematologico. Le compresse non devono essere divise; se in media serve meno di una compressa al giorno, lasciare uno o più giorni tra i giorni di trattamento. Usare dosi più basse quando il busulfano è associato ad altri agenti citotossici. Nei pazienti obesi considerare il dosaggio in base alla superficie corporea o al peso corporeo ideale aggiustato.
• Leucemia granulocitica cronica, induzione negli adulti: 0,06 mg/kg al giorno con un massimo giornaliero iniziale di 4 mg, che può essere una dose singola. Controllare l’emocromo almeno una volta alla settimana durante l’induzione e aumentare la dose solo se la risposta è inadeguata dopo tre settimane. Continuare fino a quando la conta totale dei leucociti è scesa a 15–25 × 10⁹/l (di solito da 12 a 20 settimane), quindi interrompere; la conta può continuare a diminuire nelle due settimane successive. Proseguire con la dose di induzione oltre questo punto, o dopo che la conta piastrinica è scesa sotto 100 × 10⁹/l, comporta il rischio di aplasia midollare prolungata e possibilmente irreversibile.
• Leucemia granulocitica cronica, mantenimento negli adulti: il controllo può durare a lungo senza ulteriore busulfano e di solito si somministrano cicli aggiuntivi quando la conta dei leucociti sale a 50 × 10⁹/l o i sintomi ricompaiono. Alcuni medici preferiscono un mantenimento continuo, con l’obiettivo di una conta dei leucociti di 10–15 × 10⁹/l e controlli dell’emocromo almeno ogni 4 settimane; la dose abituale è 0,5–2 mg al giorno, anche se il fabbisogno individuale può essere molto più basso.
• Bambini: la malattia si verifica raramente nei bambini. Il busulfano può trattare la malattia con cromosoma Philadelphia positivo, ma la forma giovanile con cromosoma Philadelphia negativo risponde a malapena.
• Policitemia vera: di solito 4–6 mg al giorno in modo continuo per 4–6 settimane, controllando attentamente l’emocromo, soprattutto le piastrine. Somministrare ulteriori cicli in caso di recidiva, oppure un mantenimento a circa metà della dose di induzione. Se la malattia è stata inizialmente controllata con salasso, si possono usare cicli brevi solo per controllare la conta piastrinica.
• Mielofibrosi: la dose iniziale abituale è 2–4 mg al giorno, con un attento monitoraggio ematologico perché il midollo è estremamente sensibile in questa condizione.
• Trombocitemia essenziale: di solito 2–4 mg al giorno. Interrompere il trattamento se la conta totale dei leucociti scende sotto 5 × 10⁹/l o la conta piastrinica sotto 500 × 10⁹/l.

Mielosoppressione e infezione

• Una profonda mielosoppressione si verifica in tutti i pazienti alla dose e con lo schema raccomandati, e possono svilupparsi grave granulocitopenia, trombocitopenia, anemia o qualsiasi loro combinazione. Durante il trattamento e fino al recupero sono necessari frequenti emocromi completi, comprese le conte differenziali dei leucociti e delle piastrine.
• Durante il periodo neutropenico si deve considerare l’uso profilattico o empirico di antinfettivi (antibatterici, antimicotici, antivirali). Il supporto piastrinico ed eritrocitario e i fattori di crescita come il G-CSF devono essere usati secondo indicazione medica.
• Negli adulti i neutrofili sono scesi sotto 0,5 × 10⁹/l a una mediana di 4 giorni dopo il trapianto in tutti i pazienti, con recupero a una mediana del giorno 10 (autologo) e del giorno 13 (allogenico); la trombocitopenia si è verificata nel 98% e l’anemia (emoglobina inferiore a 8,0 g/dl) nel 69%. Nei bambini tutti i pazienti hanno avuto neutropenia (della durata di 5 e 18,5 giorni dopo trapianto autologo e allogenico), trombocitopenia e anemia.
• Le cellule dell’anemia di Fanconi sono ipersensibili agli agenti che formano legami crociati, e l’esperienza con il condizionamento con busulfano nei bambini con anemia di Fanconi è limitata, quindi usarlo con cautela.

Tossicità epatica e malattia veno-occlusiva

• Il busulfano è metabolizzato principalmente nel fegato: usare cautela nella compromissione epatica preesistente, soprattutto grave. Le transaminasi sieriche, la fosfatasi alcalina e la bilirubina devono essere monitorate regolarmente per 28 giorni dopo il trapianto per individuare precocemente l’epatotossicità.
• La malattia veno-occlusiva epatica è una complicanza importante. Il rischio può essere maggiore dopo radioterapia pregressa, tre o più cicli di chemioterapia o un precedente trapianto di cellule progenitrici.

Convulsioni

Sono state riportate convulsioni con busulfano ad alte dosi. Alla dose raccomandata usare particolare cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni e somministrare un’adeguata profilassi anticonvulsivante (vedere Somministrazione e posologia).

Polmoni, cuore e reni

• Negli studi sul busulfano si è verificato un caso fatale di sindrome da distress respiratorio acuto con insufficienza respiratoria e fibrosi polmonare interstiziale. Il busulfano può causare tossicità polmonare che si somma a quella di altri agenti citotossici, quindi occorre prestare attenzione nei pazienti con precedente irradiazione del mediastino o dei polmoni.
• La funzione cardiaca deve essere monitorata regolarmente; negli studi non si sono verificati tamponamento cardiaco né altra tossicità cardiaca specifica.
• Considerare il monitoraggio periodico della funzione renale.
• È stata riportata microangiopatia trombotica dopo trapianto di cellule ematopoietiche, compresi casi fatali, con regimi di condizionamento ad alte dosi che associavano il busulfano a un altro trattamento di condizionamento.

Seconda neoplasia

Il paziente deve essere informato dell’aumentato rischio di una seconda neoplasia. L’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) classifica il busulfano come cancerogeno per l’uomo e l’Organizzazione mondiale della sanità ha concluso che esiste una relazione causale tra l’esposizione al busulfano e il cancro. Si ritiene che il busulfano sia leucemogeno.

Precauzioni aggiuntive per le compresse

• Usare solo sotto la direzione di medici esperti nell’uso di agenti citotossici.
• Interrompere il trattamento se si sviluppa tossicità polmonare. Se è necessaria l’anestesia in un paziente con possibile tossicità polmonare, mantenere la concentrazione di ossigeno inspirato il più bassa possibile in condizioni di sicurezza e sorvegliare attentamente la respirazione in seguito.
• L’immunizzazione con vaccini vivi non è raccomandata, perché può causare infezione nei pazienti immunocompromessi.
• Il busulfano in genere non deve essere somministrato insieme alla radioterapia o poco dopo, ed è inefficace una volta che si è verificata la trasformazione blastica.
• I pazienti con leucemia granulocitica cronica possono avere iperuricemia o iperuricosuria, che devono essere corrette prima di iniziare. Durante il trattamento, prevenire l’iperuricemia e la nefropatia da acido urico con un’adeguata idratazione e allopurinolo.
• La compromissione renale non è stata studiata; non si raccomanda alcuna modifica della dose poiché il busulfano è escreto in modo moderato nelle urine, ma occorre cautela. Occorre cautela anche nella compromissione epatica. Con itraconazolo o metronidazolo, sorvegliare la tossicità del busulfano e controllare l’emocromo ogni settimana.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo.
• Gravidanza: controindicato per il concentrato endovenoso. Gli studi sugli animali mostrano tossicità riproduttiva (letalità embrio-fetale e malformazioni). Sono state riportate alcune anomalie congenite con busulfano orale a basse dosi, non necessariamente dovute al principio attivo, e l’esposizione nel terzo trimestre può essere associata a una compromissione della crescita intrauterina.
• Allattamento: non è noto se busulfano o dimetilacetamide (DMA) passino nel latte materno. A causa del potenziale tumorigeno mostrato negli studi sull’uomo e sugli animali, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
• Fertilità: il busulfano può compromettere la fertilità negli uomini e nelle donne. Agli uomini si consiglia di non procreare durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo e di chiedere consiglio sulla crioconservazione dello sperma perché l’infertilità può essere irreversibile. Nelle pazienti in premenopausa si verificano comunemente soppressione ovarica e amenorrea con sintomi menopausali, e il trattamento di una bambina in età prepuberale ha impedito l’inizio della pubertà a causa di insufficienza ovarica. Nell’uomo sono stati riportati impotenza, sterilità, azoospermia e atrofia testicolare. Anche il solvente DMA può compromettere la fertilità; ha ridotto la fertilità nei roditori maschi e femmine.

Eccipienti

Il concentrato autorizzato a livello centralizzato contiene dimetilacetamide e macrogol 400. Ogni compressa da 2 mg contiene 92,5 mg di lattosio anidro, un eccipiente con effetti noti.

Effetti sulla capacità di guidare

Il RCP del concentrato autorizzato a livello centralizzato afferma che il busulfano non influisce sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

• Concentrato per infusione: conservare in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare la soluzione diluita. Trattandosi di un prodotto refrigerato, deve restare nella catena del freddo durante il trasporto e la conservazione. Il prodotto centralizzato è fornito in flaconcini di vetro di tipo I trasparente e incolore con tappo di gomma rivestito di teflon e sigillo di alluminio flip-off, contenenti 10 ml o 40 ml; le confezioni contengono otto flaconcini da 10 ml o un flaconcino da 40 ml.
• Compresse: non conservare a temperatura superiore a 25 °C.

• Concentrato centralizzato: flaconcini non aperti 2 anni. Dopo la prima apertura e prima della diluizione, il flaconcino da 240 mg/40 ml è stabile per 28 giorni a 5 ± 3 °C dopo ripetute penetrazioni dell’ago e prelievi del prodotto; altri tempi e condizioni di utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore. Diluita in glucosio al 5% o cloruro di sodio allo 0,9%, la soluzione è stabile per 8 ore a 25 ± 2 °C (compreso il tempo di infusione), oppure 12 ore a 2–8 °C seguite da 3 ore a 25 ± 2 °C (compreso il tempo di infusione). Dal punto di vista microbiologico deve essere usata immediatamente dopo la diluizione.
• Concentrato spagnolo da 6 mg/ml: flaconcini 18 mesi. Soluzione diluita: 4 ore a 20–25 °C, oppure 15 ore a 2–8 °C seguite da 3 ore a 20–25 °C (compreso il tempo di infusione); se non usata immediatamente, i tempi di utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore.
• Compresse: 3 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx). Il concentrato endovenoso è supervisionato da un medico esperto nel trattamento di condizionamento prima dell’HPCT. Viene diluito e infuso in ospedale attraverso un catetere venoso centrale, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, in condizioni di catena del freddo (2–8 °C). Le compresse da 2 mg sono un citotossico assunto per via orale sotto la direzione di medici esperti nell’uso di agenti citotossici; sono fornite al paziente o alla clinica curante su prescrizione e sono conservate a temperatura ambiente (non oltre 25 °C).