Бусульфан

Бусульфан — мощное цитотоксическое бифункциональное алкилирующее средство из класса алкилсульфонатов (ATC L01AB01). В высоких внутривенных дозах, применяемых для кондиционирования, он вызывает выраженную миелосупрессию и иммуносупрессию, которые SmPC описывает как желаемые терапевтические эффекты схемы. Таблетки для приёма внутрь дозируют с учётом показателей крови при хроническом гранулоцитарном лейкозе и родственных заболеваниях.

Механизм действия

• Алкилирование ДНК: в водных средах бусульфан высвобождает две метансульфонатные группы, образуя ионы карбония, которые алкилируют ДНК. Считается, что это основной биологический механизм его цитотоксического действия.
• Образование поперечных сшивок: имея реакционноспособную группу на каждом конце цепи из четырёх атомов углерода, бусульфан образует поперечные сшивки между гуаниновыми основаниями ДНК, которые клетки с трудом репарируют. Нарушаются репликация ДНК и транскрипция РНК, и клетка вступает в апоптоз (DrugBank).
• Клеточный цикл: алкилирующие средства действуют на клетки в любой фазе цикла (DrugBank).

Фармакокинетика

• Всасывание: после 2-часовой внутривенной инфузии доза становится доступной немедленно и полностью. Экспозиция была сходной при приёме внутрь в дозе 1 мг/кг и при внутривенном введении 0,8 мг/кг у взрослых, а вариабельность была низкой как между пациентами (CV 21%), так и у одного пациента (CV 12%). Сообщается, что бусульфан при приёме внутрь полностью всасывается из кишечника (DrugBank).
• Распределение: терминальный объём распределения составляет 0,62–0,85 л/кг. Концентрации в спинномозговой жидкости сопоставимы с концентрациями в плазме, хотя, вероятно, слишком низки для противоопухолевой активности. Обратимое связывание с белками плазмы составляет около 7%; необратимое связывание, главным образом с альбумином, — около 32%.
• Метаболизм: главным образом конъюгация с глутатионом (спонтанная и опосредованная глутатион-S-трансферазой) с последующим окислением в печени. Считается, что ни один из метаболитов не вносит существенного вклада в эффективность или токсичность. SmPC основывает данные о биотрансформации и выведении на данных о бусульфане для приёма внутрь.
• Выведение: общий плазменный клиренс составляет 2,25–2,74 мл/мин/кг, а терминальный период полувыведения — 2,8–3,9 часа. Около 30% дозы выводится с мочой в течение 48 часов, 1% — в виде неизменённого бусульфана; выведение с калом незначительно. Необратимое связывание с белками может объяснять неполное восстановление.
• Особые группы пациентов: нарушения функции почек и печени не изучались. У детей с массой тела менее 9 кг терапевтический лекарственный мониторинг может быть оправдан в каждом конкретном случае.

Концентрат для внутривенного введения (кондиционирование перед трансплантацией)

• Бусульфан с последующим введением циклофосфамида (BuCy2): кондиционирование перед стандартной трансплантацией гемопоэтических прогениторных клеток (ТГПК) у взрослых, если эта комбинация считается наилучшим доступным вариантом.
• Бусульфан после флударабина (FB): кондиционирование перед ТГПК у взрослых, которые являются кандидатами на режим кондиционирования пониженной интенсивности (RIC).
• Бусульфан с последующим введением циклофосфамида (BuCy4) или мелфалана (BuMel): кондиционирование перед стандартной ТГПК у педиатрических пациентов.

Таблетки для приёма внутрь (2 мг)

• Хронический гранулоцитарный лейкоз: паллиативное лечение хронической фазы.
• Истинная полицитемия: эффективен для достижения длительной ремиссии, особенно при выраженном тромбоцитозе.
• Эссенциальная тромбоцитемия и миелофиброз: в отдельных случаях может быть очень полезен.

• Гиперчувствительность к бусульфану или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность (концентрат для внутривенного введения): ТГПК противопоказана беременным женщинам, как и бусульфан.
• В выдержке из SmPC для таблеток гиперчувствительность указана как единственное противопоказание.

В дозах для кондиционирования выраженная миелосупрессия развивается у каждого пациента и является целевым эффектом схемы, поэтому не считается нежелательным эффектом. Тяжёлая токсичность в отношении крови, печени и лёгких — ожидаемое следствие кондиционирования и трансплантации; инфекции и реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) были основными причинами заболеваемости и смерти, особенно после аллогенной трансплантации.

• Взрослые (бусульфан с циклофосфамидом или мелфаланом, 103 пациента): лейкопения 96%, тромбоцитопения 94%, анемия 88%; одна или несколько инфекций 39%; лихорадка 87%; озноб 47%. Веноокклюзионная болезнь печени (ВОБ) развилась у 6% (8,2% после аллогенной трансплантации, со смертельным исходом у 2 пациентов, и 2,5% после аутологичной). Острая РТПХ отмечена у 18% пациентов после аллогенной трансплантации (III–IV степени 5%).
• Дети (55 пациентов): инфекции (включая фебрильную нейтропению) 89%; повышение трансаминаз 3-й степени 24%; ВОБ 15% после аутологичной и 7% после аллогенной трансплантации, ни разу не со смертельным исходом и не тяжёлая, разрешилась во всех случаях; острая РТПХ у 50% пациентов после аллогенной трансплантации (III–IV степени 3,6%).
• Схема с флударабином (1 574 пациента в опубликованных исследованиях): реактивация ЦМВ 30,7–80,0%, реактивация ВЭБ 2,3–61%, бактериальные инфекции 32,0–38,9%, тошнота и рвота до 59,1%, стоматит до 11%, геморрагический цистит 16–18,1% и ВОБ 3,9–15,4%. Наиболее частыми причинами смерти без рецидива до 100-го дня были инфекция или сепсис, РТПХ, лёгочные нарушения и органная недостаточность.

Внутривенный бусульфан с циклофосфамидом или мелфаланом (взрослые и дети)

Очень частые (≥1/10): ринит, фарингит; нейтропения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия; аллергическая реакция; анорексия, гипергликемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипофосфатемия; тревога, депрессия, бессонница; головная боль, головокружение; тахикардия; артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, тромбоз, вазодилатация; одышка, носовое кровотечение, кашель, икота; стоматит, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, асцит, запор, дискомфорт в области заднего прохода; гепатомегалия, желтуха; сыпь, зуд, алопеция; миалгия, боль в спине, артралгия; дизурия, олигурия; астения, озноб, лихорадка, боль в груди, отёк (включая генерализованный отёк), боль, боль или воспаление в месте инъекции, мукозит; повышение уровня трансаминаз, билирубина, ГГТ, щелочной фосфатазы и креатинина; увеличение массы тела; патологические дыхательные шумы.

Частые (≥1/100 до <1/10): гипонатриемия; спутанность сознания; аритмия, фибрилляция предсердий, кардиомегалия, перикардиальный выпот, перикардит; гипервентиляция, дыхательная недостаточность, альвеолярное кровотечение, бронхиальная астма, ателектаз, плевральный выпот; кровавая рвота, илеус, эзофагит; веноокклюзионная болезнь печени (чаще у детей); шелушение кожи, эритема, нарушение пигментации; гематурия, почечная недостаточность умеренной степени; повышение азота мочевины в крови, снижение фракции выброса.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): делирий, нервозность, галлюцинации, возбуждение, судороги, энцефалопатия, кровоизлияние в головной мозг; желудочковые экстрасистолы, брадикардия, тромбоз бедренной артерии; синдром капиллярной утечки; гипоксия; желудочно-кишечное кровотечение.

Частота неизвестна (сообщения в пострегистрационном периоде): гипогонадизм, преждевременная менопауза и яичниковая недостаточность; интерстициальное заболевание лёгких, лёгочная гипертензия; гипоплазия зубов; катаракта, истончение роговицы и нарушения со стороны хрусталика (отмечены при приёме бусульфана внутрь).

Внутривенный бусульфан с флударабином (FB, взрослые)

Очень частые (≥1/10): вирусная инфекция, реактивация ЦМВ и ВЭБ, бактериальная инфекция; гипоальбуминемия, нарушение электролитного баланса, гипергликемия; тошнота, рвота, диарея, стоматит, мукозит; веноокклюзионная болезнь печени; геморрагический цистит (включая вызванный вирусом); повышение уровня трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы.

Частые (≥1/100 до <1/10): инвазивная грибковая инфекция, лёгочная инфекция; головная боль и другие нарушения со стороны нервной системы; артериальная гипертензия; лёгочное кровотечение; сыпь; нарушение функции почек; повышение уровня креатинина.

Частота неизвестна (в пострегистрационном периоде): абсцесс головного мозга, целлюлит, сепсис; фебрильная нейтропения; анорексия; возбуждение, спутанность сознания, галлюцинации; кровоизлияние в головной мозг, энцефалопатия; фибрилляция предсердий; дыхательная недостаточность; желудочно-кишечное кровотечение; гипоплазия зубов; желтуха, нарушения со стороны печени; олигурия; астения, отёк, боль; повышение уровня лактатдегидрогеназы, мочевой кислоты, мочевины и ГГТ; увеличение массы тела.

Таблетки для приёма внутрь

В SmPC для таблеток указано, что актуальных клинических данных, на которых можно было бы основывать частоты, нет; частоты зависят от дозы и от сочетанного лечения. Его таблица, которая продолжается за пределами приведённых ниже строк, содержит:

Очень частые (≥1/10): дозозависимое угнетение костного мозга, проявляющееся лейкопенией и особенно тромбоцитопенией; в высоких дозах синдром идиопатической пневмонии, тошнота, рвота, диарея, язвы во рту, а также гипербилирубинемия, желтуха, веноокклюзионная болезнь печени с билиарным фиброзом, атрофия и некроз печени.

Частые (≥1/100 до <1/10): вторичный лейкоз после противоопухолевой химиотерапии; интерстициальное заболевание лёгких после длительного лечения в обычных дозах; гиперпигментация кожи; в высоких дозах алопеция и, у пациентов с талассемией, тампонада сердца.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): апластическая анемия; в высоких дозах судороги; изменения хрусталика и катаракта (возможно, двусторонняя) и истончение роговицы (отмечены после трансплантации костного мозга, которой предшествовал приём бусульфана в высоких дозах); в обычных дозах тошнота, рвота, диарея и язвы во рту (которые могут уменьшаться при дробном введении доз), сухость во рту, желтуха и нарушение функции печени, билиарный фиброз, алопеция и кожные реакции (крапивница, многоформная эритема, узловатая эритема, неострая порфирия, сыпь, сухость кожи, ломкость кожи с полным ангидротическим хейлозом).

Очень редкие (<1/10 000): миастения гравис.

Частота неизвестна: лёгочная гипертензия; гипоплазия зубов.

• Итраконазол: опубликованные исследования у взрослых показывают снижение клиренса бусульфана при высоких дозах бусульфана (около 20% по SmPC для таблеток), что повышает концентрации бусульфана. Тщательно наблюдать за токсичностью бусульфана; при применении таблеток контролировать показатели крови еженедельно.
• Метронидазол: сообщалось о повышении концентраций бусульфана в плазме (примерно на 80% выше при 1 200 мг в сутки, принимаемых по 400 мг три раза в сутки). Тщательно наблюдать за токсичностью.
• Флуконазол: взаимодействия не выявлено.
• Кетобемидон (анальгетик): опубликованные исследования позволяют предположить, что он может быть связан с высокими концентрациями бусульфана в плазме; рекомендуется особая осторожность.
• Деферазирокс: экспозиция бусульфана повышается по механизму, который не вполне выяснен. У пациентов, получающих или недавно получавших деферазирокс, следует регулярно контролировать концентрации бусульфана в плазме и при необходимости корректировать дозу.
• Парацетамол: описано, что он снижает уровень глутатиона в крови и тканях, поэтому может уменьшать клиренс бусульфана. Применять с осторожностью до (в течение 72 часов) или одновременно с бусульфаном.
• Противосудорожные средства: в исследованиях для профилактики судорог применяли фенитоин или бензодиазепины. При приёме бусульфана внутрь в высоких дозах сообщалось, что фенитоин увеличивает клиренс бусульфана (индукция глутатион-S-трансферазы), а в SmPC для таблеток отмечено, что он может уменьшать миелоаблативный эффект. О взаимодействии с бензодиазепинами (диазепам, клоназепам, лоразепам) не сообщалось, а в исследовании II фазы клиренс внутривенного бусульфана при применении клоназепама был таким же, как при применении фенитоина.
• Сроки введения циклофосфамида или мелфалана: в схеме BuCy2 меньше случаев ВОБ и другой токсичности, связанной со схемой, наблюдалось, когда между последней дозой бусульфана и первой дозой циклофосфамида проходило более 24 часов. У детей введение мелфалана менее чем через 24 часа после последней дозы бусульфана может влиять на токсичность.
• Флударабин, противорвотные средства 5-HT3: у бусульфана и флударабина нет общего пути метаболизма, о взаимном взаимодействии не сообщалось; с ондансетроном или гранисетроном его не наблюдалось.
• Другие цитотоксические средства с лёгочной токсичностью: их эффекты могут суммироваться с эффектами бусульфана (SmPC для таблеток).
• Живые вакцины: вакцинация живыми микроорганизмами не рекомендуется пациентам с ослабленным иммунитетом.
• Пища и растительные препараты: DrugBank советует пить много жидкости, принимать дозы внутрь ежедневно в одно и то же время и проявлять осторожность при употреблении продуктов из грейпфрута и зверобоя.

Концентрат для внутривенного введения вводят до трансплантации, и его введение должно проходить под наблюдением врача, имеющего опыт кондиционирования перед ТГПК. Испанский концентрат 6 мг/мл имеет те же показания и схемы. Таблетки применяют только под руководством врачей, имеющих опыт работы с цитотоксическими средствами.

Концентрат для внутривенного введения у взрослых (BuCy2)

• Бусульфан: 0,8 мг/кг массы тела в виде 2-часовой инфузии каждые 6 часов в течение 4 последовательных дней, всего 16 доз.
• Затем циклофосфамид: 60 мг/кг в сутки в течение 2 дней, начиная не менее чем через 24 часа после 16-й дозы бусульфана.

Концентрат для внутривенного введения у детей от 0 до 17 лет (BuCy4 или BuMel)

• Бусульфан: та же схема инфузии (2 часа, каждые 6 часов, 4 последовательных дня, 16 доз), с подбором дозы по фактической массе тела: менее 9 кг — 1,0 мг/кг; от 9 кг до менее 16 кг — 1,2 мг/кг; от 16 до 23 кг — 1,1 мг/кг; более 23 кг до 34 кг — 0,95 мг/кг; более 34 кг — 0,8 мг/кг.
• Затем: четыре цикла циклофосфамида 50 мг/кг (BuCy4) или однократное введение мелфалана 140 мг/м² (BuMel), начиная не менее чем через 24 часа после 16-й дозы бусульфана.

Концентрат для внутривенного введения с флударабином (FB, взрослые)

• Флударабин: однократная ежедневная 1-часовая инфузия 30 мг/м² в течение 5 последовательных дней или 40 мг/м² в течение 4 последовательных дней.
• Бусульфан: 3,2 мг/кг в виде однократной ежедневной 3-часовой инфузии сразу после флударабина в течение 2 или 3 последовательных дней.
• Безопасность и эффективность FB у детей не установлены.

Способ введения и премедикация

• Только для внутривенного применения. Концентрат необходимо разводить до конечной концентрации около 0,5 мг/мл и вводить через центральный венозный катетер; его нельзя вводить в виде быстрой внутривенной, болюсной или периферической инъекции. Инструкции по разведению приведены в разделе 6.6 SmPC.
• Все пациенты должны получать противосудорожную премедикацию для предотвращения судорог — за 12 часов до введения бусульфана и до 24 часов после последней дозы. В исследованиях применяли фенитоин или бензодиазепины.
• Противорвотные средства следует вводить до первой дозы и продолжать по фиксированной схеме в соответствии с местной практикой.

Особые группы пациентов (концентрат для внутривенного введения)

• Пожилые: пациенты старше 50 лет (23 пациента) были успешно пролечены без коррекции дозы, при ограниченной информации о пациентах старше 60 лет; применяют дозу для взрослых. Для FB в публикациях описано более 500 пациентов в возрасте 55 лет и старше со сходной эффективностью, и коррекция дозы не была сочтена необходимой.
• Ожирение: у взрослых следует рассмотреть дозирование по скорректированной идеальной массе тела (AIBW). Идеальная масса тела (IBW) составляет 50 + 0,91 × (рост в см − 152) кг для мужчин и 45 + 0,91 × (рост в см − 152) кг для женщин; AIBW = IBW + 0,25 × (фактическая масса тела − IBW). Лекарственный препарат не рекомендуется детям и подросткам с ожирением и индексом массы тела выше 30 кг/м² до появления дополнительных данных.
• Нарушение функции почек: не изучалось; изменение дозы не рекомендуется, так как бусульфан умеренно выводится с мочой, но рекомендуется осторожность.
• Нарушение функции печени: не изучалось; осторожность, особенно при тяжёлом нарушении.

Таблетки (2 мг)

• Общие сведения: назначают циклами или непрерывно, дозу подбирают индивидуально под строгим клиническим и гематологическим контролем. Таблетки нельзя делить; если в среднем требуется менее одной таблетки в сутки, между днями лечения оставляют один или несколько дней перерыва. При сочетании бусульфана с другими цитотоксическими средствами используют более низкие дозы. У пациентов с ожирением следует рассмотреть дозирование по площади поверхности тела или скорректированной идеальной массе тела.
• Хронический гранулоцитарный лейкоз, индукция у взрослых: 0,06 мг/кг в сутки с начальной максимальной суточной дозой 4 мг, которую можно принимать однократно. Во время индукции контролируют показатели крови не реже одного раза в неделю, а дозу повышают, только если ответ через три недели недостаточен. Продолжают, пока общее число лейкоцитов не снизится до 15–25 × 10⁹/л (обычно от 12 до 20 недель), затем прекращают; в течение следующих двух недель число может снижаться дальше. Продолжение индукционной дозы после этого момента или после снижения числа тромбоцитов ниже 100 × 10⁹/л создаёт риск длительной и, возможно, необратимой аплазии костного мозга.
• Хронический гранулоцитарный лейкоз, поддерживающая терапия у взрослых: контроль может сохраняться долго без дополнительного бусульфана, и дополнительные курсы обычно проводят, когда число лейкоцитов повышается до 50 × 10⁹/л или возвращаются симптомы. Некоторые врачи предпочитают непрерывную поддерживающую терапию с целевым числом лейкоцитов 10–15 × 10⁹/л и контролем показателей крови не реже одного раза в 4 недели; обычная доза составляет 0,5–2 мг в сутки, хотя индивидуальная потребность может быть намного ниже.
• Дети: заболевание у детей встречается редко. Бусульфан может применяться при заболевании с положительной филадельфийской хромосомой, но ювенильная форма с отрицательной филадельфийской хромосомой почти не отвечает на лечение.
• Истинная полицитемия: обычно 4–6 мг в сутки непрерывно в течение 4–6 недель при тщательном контроле показателей крови, особенно тромбоцитов. При рецидиве проводят дополнительные курсы либо поддерживающую терапию примерно в половинной индукционной дозе. Если заболевание вначале контролировали кровопусканиями, короткие курсы можно использовать только для контроля числа тромбоцитов.
• Миелофиброз: обычная начальная доза составляет 2–4 мг в сутки при тщательном гематологическом мониторинге, поскольку костный мозг при этом состоянии чрезвычайно чувствителен.
• Эссенциальная тромбоцитемия: обычно 2–4 мг в сутки. Лечение прекращают, если общее число лейкоцитов падает ниже 5 × 10⁹/л или число тромбоцитов — ниже 500 × 10⁹/л.

Миелосупрессия и инфекции

• Выраженная миелосупрессия развивается у всех пациентов при рекомендуемой дозе и схеме, и могут возникнуть тяжёлая гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия или любое их сочетание. Во время лечения и до восстановления необходимы частые общие анализы крови, включая лейкоцитарную формулу и подсчёт тромбоцитов.
• В нейтропенический период следует рассмотреть профилактическое или эмпирическое применение противоинфекционных средств (антибактериальных, противогрибковых, противовирусных). Поддержку тромбоцитами и эритроцитами, а также факторы роста, такие как Г-КСФ, следует применять по медицинским показаниям.
• У взрослых число нейтрофилов снижалось ниже 0,5 × 10⁹/л у всех пациентов по медиане через 4 дня после трансплантации и восстанавливалось по медиане к 10-му дню (аутологичная) и к 13-му дню (аллогенная); тромбоцитопения развилась у 98%, анемия (гемоглобин ниже 8,0 г/дл) — у 69%. У детей у всех пациентов отмечались нейтропения (длительностью 5 и 18,5 дня после аутологичной и аллогенной трансплантации), тромбоцитопения и анемия.
• Клетки при анемии Фанкони гиперчувствительны к агентам, образующим поперечные сшивки, а опыт кондиционирования бусульфаном у детей с анемией Фанкони ограничен, поэтому применять с осторожностью.

Гепатотоксичность и веноокклюзионная болезнь

• Бусульфан в основном метаболизируется в печени: соблюдать осторожность при имеющихся нарушениях функции печени, особенно тяжёлых. Для раннего выявления гепатотоксичности необходимо регулярно контролировать сывороточные трансаминазы, щелочную фосфатазу и билирубин в течение 28 дней после трансплантации.
• Веноокклюзионная болезнь печени — серьёзное осложнение. Риск может быть выше после предшествующей лучевой терапии, трёх или более циклов химиотерапии либо предшествующей трансплантации прогениторных клеток.

Судороги

При применении бусульфана в высоких дозах сообщалось о судорогах. При рекомендуемой дозе требуется особая осторожность у пациентов с судорогами в анамнезе, а также адекватная противосудорожная профилактика (см. «Применение и дозировка»).

Лёгкие, сердце и почки

• В исследованиях бусульфана наблюдался один случай острого респираторного дистресс-синдрома с дыхательной недостаточностью и интерстициальным фиброзом лёгких с летальным исходом. Бусульфан может вызывать лёгочную токсичность, суммирующуюся с токсичностью других цитотоксических средств, поэтому следует соблюдать осторожность у пациентов с предшествующим облучением средостения или лёгких.
• Необходимо регулярно контролировать функцию сердца; в исследованиях не было ни тампонады сердца, ни другой специфической кардиотоксичности.
• Следует рассмотреть периодический контроль функции почек.
• Сообщалось о тромботической микроангиопатии после трансплантации гемопоэтических клеток, включая случаи с летальным исходом, при режимах кондиционирования в высоких дозах, в которых бусульфан сочетали с другим кондиционирующим лечением.

Вторичная злокачественная опухоль

Пациенту следует разъяснить повышенный риск вторичной злокачественной опухоли. Международное агентство по изучению рака (IARC) относит бусульфан к канцерогенам для человека, а Всемирная организация здравоохранения пришла к выводу о наличии причинно-следственной связи между воздействием бусульфана и раком. Считается, что бусульфан обладает лейкозогенным действием.

Дополнительные меры предосторожности при применении таблеток

• Применять только под руководством врачей, имеющих опыт работы с цитотоксическими средствами.
• Прекратить лечение при развитии лёгочной токсичности. Если пациенту с возможной лёгочной токсичностью требуется анестезия, следует поддерживать концентрацию кислорода во вдыхаемой смеси как можно более низкой в безопасных пределах и после этого внимательно наблюдать за дыханием.
• Иммунизация живыми вакцинами не рекомендуется, так как она может вызвать инфекцию у пациентов с ослабленным иммунитетом.
• Бусульфан, как правило, не следует назначать одновременно с лучевой терапией или вскоре после неё, и он неэффективен после наступления бластной трансформации.
• У пациентов с хроническим гранулоцитарным лейкозом могут быть гиперурикемия или гиперурикозурия, которые следует скорректировать перед началом лечения. Во время лечения предотвращать гиперурикемию и нефропатию, вызванную мочевой кислотой, с помощью достаточной гидратации и аллопуринола.
• Нарушение функции почек не изучалось; изменение дозы не рекомендуется, поскольку бусульфан умеренно выводится с мочой, но следует соблюдать осторожность. Осторожность необходима и при нарушении функции печени. При одновременном применении с итраконазолом или метронидазолом следить за токсичностью бусульфана и еженедельно контролировать показатели крови.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после него.
• Беременность: противопоказан для концентрата для внутривенного введения. Исследования на животных показывают репродуктивную токсичность (эмбриофетальную летальность и пороки развития). При применении бусульфана внутрь в низких дозах сообщалось о нескольких врождённых аномалиях, не обязательно связанных с действующим веществом, а воздействие в третьем триместре может быть связано с нарушением внутриутробного роста.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли бусульфан или диметилацетамид (DMA) в грудное молоко. В связи с туморогенным потенциалом, показанным в исследованиях на людях и животных, грудное вскармливание следует прекратить на время лечения.
• Фертильность: бусульфан может нарушать фертильность у мужчин и женщин. Мужчинам рекомендуется не зачинать ребёнка во время лечения и в течение 6 месяцев после него и получить консультацию по криоконсервации спермы, так как бесплодие может быть необратимым. У пациенток в пременопаузе часто возникают подавление функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы, а лечение девочки до начала полового созревания предотвратило наступление пубертата из-за яичниковой недостаточности. У мужчин сообщалось об импотенции, стерильности, азооспермии и атрофии яичек. Растворитель DMA также может нарушать фертильность; он снижал фертильность у самцов и самок грызунов.

Вспомогательные вещества

Централизованно зарегистрированный концентрат содержит диметилацетамид и макрогол 400. Каждая таблетка 2 мг содержит 92,5 мг безводной лактозы — вспомогательного вещества с известным эффектом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

В SmPC централизованно зарегистрированного концентрата указано, что бусульфан не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

• Концентрат для инфузий: хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Разведённый раствор не замораживать. Как охлаждаемый препарат, он должен оставаться в холодовой цепи при транспортировке и хранении. Централизованно зарегистрированный препарат поставляется во флаконах из прозрачного бесцветного стекла типа I с резиновой пробкой с тефлоновым покрытием и алюминиевым колпачком типа «флип-офф» объёмом 10 мл или 40 мл; в упаковке либо восемь флаконов по 10 мл, либо один флакон 40 мл.
• Таблетки: хранить при температуре не выше 25 °C.

• Централизованно зарегистрированный концентрат: невскрытые флаконы — 2 года. После первого вскрытия и до разведения флакон 240 мг/40 мл стабилен в течение 28 дней при 5 ± 3 °C после многократных проколов иглой и забора препарата; прочие сроки и условия использования — ответственность пользователя. При разведении в 5% растворе глюкозы или 0,9% растворе натрия хлорида раствор стабилен в течение 8 часов при 25 ± 2 °C (включая время инфузии) или 12 часов при 2–8 °C с последующими 3 часами при 25 ± 2 °C (включая время инфузии). С микробиологической точки зрения его следует использовать сразу после разведения.
• Испанский концентрат 6 мг/мл: флаконы — 18 месяцев. Разведённый раствор: 4 часа при 20–25 °C или 15 часов при 2–8 °C с последующими 3 часами при 20–25 °C (включая время инфузии); если раствор не используется сразу, сроки использования — ответственность пользователя.
• Таблетки: 3 года.

Только по рецепту (Rx). Концентрат для внутривенного введения применяется под наблюдением врача, имеющего опыт кондиционирования перед ТГПК. Он разводится и вводится в больнице через центральный венозный катетер, поэтому поставляется в больницу или клинику, которая его вводит, в условиях холодовой цепи (2–8 °C). Таблетки 2 мг — цитотоксический препарат для приёма внутрь под руководством врачей, имеющих опыт работы с цитотоксическими средствами; они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту и хранятся при комнатной температуре (не выше 25 °C).