Busulfano

El busulfano es un agente alquilante citotóxico potente y bifuncional de la clase de los alquilsulfonatos (ATC L01AB01). A las dosis intravenosas altas utilizadas para el acondicionamiento provoca una mielosupresión e inmunosupresión profundas, que la ficha técnica describe como los efectos terapéuticos deseados del régimen. Los comprimidos orales se dosifican según el hemograma en la leucemia granulocítica crónica y trastornos relacionados.

Mecanismo de acción

• Alquilación del ADN: en medios acuosos el busulfano libera sus dos grupos metanosulfonato, produciendo iones carbonio que alquilan el ADN. Se considera el principal mecanismo biológico de su efecto citotóxico.
• Entrecruzamiento: con un grupo reactivo en cada extremo de una cadena de cuatro carbonos, el busulfano forma enlaces cruzados entre bases de guanina del ADN que las células no pueden reparar fácilmente. Se alteran la replicación del ADN y la transcripción del ARN, y la célula entra en apoptosis (DrugBank).
• Ciclo celular: los agentes alquilantes actúan sobre las células en cualquier fase del ciclo (DrugBank).

Farmacocinética

• Absorción: tras una perfusión intravenosa de 2 horas, la dosis está disponible de forma inmediata y completa. La exposición fue similar con 1 mg/kg por vía oral y 0,8 mg/kg por vía intravenosa en adultos, y la variabilidad fue baja entre pacientes (CV 21%) y dentro de un mismo paciente (CV 12%). Se ha descrito que el busulfano oral se absorbe completamente en el intestino (DrugBank).
• Distribución: el volumen de distribución terminal es de 0,62–0,85 l/kg. Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo son comparables a las del plasma, aunque probablemente demasiado bajas para una actividad antineoplásica. La unión reversible a proteínas plasmáticas es de alrededor del 7%; la unión irreversible, principalmente a la albúmina, es de alrededor del 32%.
• Metabolismo: principalmente conjugación con glutatión (espontánea y mediada por la glutatión-S-transferasa), seguida de oxidación en el hígado. Se considera que ninguno de los metabolitos contribuye de forma significativa a la eficacia ni a la toxicidad. La ficha técnica basa sus datos de biotransformación y eliminación en el busulfano oral.
• Eliminación: el aclaramiento plasmático total es de 2,25–2,74 ml/min/kg y la semivida terminal de 2,8–3,9 horas. Alrededor del 30% de la dosis se excreta en la orina en 48 horas, el 1% como busulfano inalterado; la eliminación fecal es despreciable. La unión irreversible a proteínas puede explicar la recuperación incompleta.
• Poblaciones especiales: no se han estudiado la insuficiencia renal ni la hepática. En niños de menos de 9 kg puede estar justificada la monitorización terapéutica del fármaco, caso por caso.

Concentrado intravenoso (acondicionamiento previo al trasplante)

• Busulfano seguido de ciclofosfamida (BuCy2): tratamiento de acondicionamiento previo al trasplante convencional de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) en adultos, cuando se considera que la combinación es la mejor opción disponible.
• Busulfano tras fludarabina (FB): tratamiento de acondicionamiento previo al TCPH en adultos candidatos a un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC).
• Busulfano seguido de ciclofosfamida (BuCy4) o melfalán (BuMel): tratamiento de acondicionamiento previo al TCPH convencional en pacientes pediátricos.

Comprimidos orales (2 mg)

• Leucemia granulocítica crónica: tratamiento paliativo de la fase crónica.
• Policitemia vera: eficaz para lograr una remisión prolongada, especialmente cuando la trombocitosis es acusada.
• Trombocitemia esencial y mielofibrosis: puede ser muy útil en determinados casos.

• Hipersensibilidad al busulfano o a alguno de los excipientes.
• Embarazo (concentrado intravenoso): el TCPH está contraindicado en mujeres embarazadas, y también lo está el busulfano.
• El extracto de la ficha técnica de los comprimidos recoge la hipersensibilidad como única contraindicación.

Con dosis de acondicionamiento, la mielosupresión profunda se produce en todos los pacientes y es el efecto buscado del régimen, por lo que no se cuenta como efecto indeseable. La toxicidad grave de la sangre, el hígado y los pulmones es una consecuencia esperable del acondicionamiento y del trasplante; la infección y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) fueron las principales causas de enfermedad y muerte, especialmente tras el trasplante alogénico.

• Adultos (busulfano con ciclofosfamida o melfalán, 103 pacientes): leucopenia 96%, trombocitopenia 94%, anemia 88%; una o más infecciones 39%; fiebre 87%; escalofríos 47%. La enfermedad venooclusiva hepática (EVO) se produjo en el 6% (8,2% tras trasplante alogénico, mortal en 2 pacientes, y 2,5% tras trasplante autólogo). La EICH aguda afectó al 18% de los pacientes alogénicos (grado III–IV 5%).
• Niños (55 pacientes): infecciones (incluida la neutropenia febril) 89%; transaminasas elevadas de grado 3 24%; EVO 15% tras trasplante autólogo y 7% tras trasplante alogénico, nunca mortal ni grave y resuelta en todos los casos; EICH aguda 50% de los pacientes alogénicos (grado III–IV 3,6%).
• Régimen con fludarabina (1.574 pacientes en ensayos publicados): reactivación de CMV 30,7–80,0%, reactivación del VEB 2,3–61%, infecciones bacterianas 32,0–38,9%, náuseas y vómitos hasta 59,1%, estomatitis hasta 11%, cistitis hemorrágica 16–18,1% y EVO 3,9–15,4%. Las causas más frecuentes de muerte sin recaída hasta el día 100 fueron infección o sepsis, EICH, trastornos pulmonares e insuficiencia orgánica.

Busulfano intravenoso con ciclofosfamida o melfalán (adultos y niños)

Muy frecuentes (≥1/10): rinitis, faringitis; neutropenia, trombocitopenia, neutropenia febril, anemia; reacción alérgica; anorexia, hiperglucemia, hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia; ansiedad, depresión, insomnio; cefalea, mareos; taquicardia; hipertensión, hipotensión, trombosis, vasodilatación; disnea, epistaxis, tos, hipo; estomatitis, diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, dispepsia, ascitis, estreñimiento, molestias anales; hepatomegalia, ictericia; erupción cutánea, prurito, alopecia; mialgia, dolor de espalda, artralgia; disuria, oliguria; astenia, escalofríos, fiebre, dolor torácico, edema (incluido el edema generalizado), dolor, dolor o inflamación en el lugar de la inyección, mucositis; aumento de transaminasas, bilirrubina, GGT, fosfatasa alcalina y creatinina; aumento de peso; ruidos respiratorios anormales.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): hiponatremia; confusión; arritmia, fibrilación auricular, cardiomegalia, derrame pericárdico, pericarditis; hiperventilación, insuficiencia respiratoria, hemorragia alveolar, asma, atelectasia, derrame pleural; hematemesis, íleo, esofagitis; enfermedad venooclusiva hepática (más frecuente en niños); descamación de la piel, eritema, trastorno de la pigmentación; hematuria, insuficiencia renal moderada; aumento del nitrógeno ureico en sangre, disminución de la fracción de eyección.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): delirio, nerviosismo, alucinación, agitación, convulsión, encefalopatía, hemorragia cerebral; extrasístoles ventriculares, bradicardia, trombosis de la arteria femoral; fuga capilar; hipoxia; hemorragia gastrointestinal.

Frecuencia no conocida (notificaciones tras la comercialización): hipogonadismo, menopausia prematura e insuficiencia ovárica; enfermedad pulmonar intersticial, hipertensión pulmonar; hipoplasia dental; catarata, adelgazamiento corneal y trastornos del cristalino (notificados con busulfano oral).

Busulfano intravenoso con fludarabina (FB, adultos)

Muy frecuentes (≥1/10): infección vírica, reactivación de CMV y VEB, infección bacteriana; hipoalbuminemia, alteración electrolítica, hiperglucemia; náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis, mucositis; enfermedad venooclusiva hepática; cistitis hemorrágica (incluida la inducida por virus); aumento de transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección fúngica invasiva, infección pulmonar; cefalea y otros trastornos del sistema nervioso; hipertensión; hemorragia pulmonar; erupción cutánea; trastorno renal; aumento de creatinina.

Frecuencia no conocida (tras la comercialización): absceso cerebral, celulitis, sepsis; neutropenia febril; anorexia; agitación, estado confusional, alucinación; hemorragia cerebral, encefalopatía; fibrilación auricular; insuficiencia respiratoria; hemorragia gastrointestinal; hipoplasia dental; ictericia, trastornos hepáticos; oliguria; astenia, edema, dolor; aumento de lactato deshidrogenasa, ácido úrico, urea y GGT; aumento de peso.

Comprimidos orales

La ficha técnica de los comprimidos indica que no existe documentación clínica actualizada en la que basar las frecuencias, que varían con la dosis y con los tratamientos combinados. Su tabla, que continúa más allá de las filas que figuran a continuación, recoge:

Muy frecuentes (≥1/10): depresión de la médula ósea dependiente de la dosis, que se manifiesta como leucopenia y, especialmente, trombocitopenia; a dosis altas, síndrome de neumonía idiopática, náuseas, vómitos, diarrea, úlceras bucales, e hiperbilirrubinemia, ictericia, enfermedad venooclusiva hepática con fibrosis biliar, atrofia y necrosis hepáticas.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): leucemia secundaria tras quimioterapia del cáncer; enfermedad pulmonar intersticial tras tratamiento prolongado con dosis convencionales; hiperpigmentación de la piel; a dosis altas, alopecia y, en pacientes con talasemia, taponamiento cardíaco.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): anemia aplásica; a dosis altas, convulsiones; cambios en el cristalino y cataratas (posiblemente bilaterales) y adelgazamiento corneal (notificados tras un trasplante de médula precedido de busulfano a dosis altas); a dosis convencionales, náuseas, vómitos, diarrea y úlceras bucales (que pueden mejorar con dosis fraccionadas), sequedad de boca, ictericia y función hepática anormal, fibrosis biliar, alopecia y reacciones cutáneas (urticaria, eritema multiforme, eritema nudoso, porfiria no aguda, erupciones, sequedad de la piel, fragilidad cutánea con queilosis anhidrótica completa).

Muy raros (<1/10.000): miastenia gravis.

Frecuencia no conocida: hipertensión pulmonar; hipoplasia dental.

• Itraconazol: los estudios publicados en adultos muestran un aclaramiento reducido de busulfano con busulfano a dosis altas (alrededor del 20% en la ficha técnica de los comprimidos), lo que eleva los niveles de busulfano. Vigilar estrechamente la toxicidad del busulfano; con los comprimidos, controlar el hemograma semanalmente.
• Metronidazol: se han notificado niveles plasmáticos aumentados de busulfano (alrededor de un 80% más con 1.200 mg al día, administrados como 400 mg tres veces al día). Vigilar estrechamente la toxicidad.
• Fluconazol: no se observó interacción.
• Cetobemidona (un analgésico): los estudios publicados sugieren que puede asociarse con niveles plasmáticos elevados de busulfano; se recomienda especial precaución.
• Deferasirox: la exposición a busulfano aumenta por un mecanismo que no se conoce por completo. En pacientes que estén siendo tratados o hayan sido tratados recientemente con deferasirox, controlar regularmente las concentraciones plasmáticas de busulfano y ajustar la dosis si es necesario.
• Paracetamol: se ha descrito que reduce el glutatión en sangre y tejidos, por lo que puede disminuir el aclaramiento de busulfano. Utilizar con precaución antes (dentro de las 72 horas) o junto con busulfano.
• Anticonvulsivantes: en los ensayos se utilizaron fenitoína o benzodiazepinas para la profilaxis de las convulsiones. Con busulfano oral a dosis altas se ha notificado que la fenitoína aumenta el aclaramiento de busulfano (inducción de la glutatión-S-transferasa), y la ficha técnica de los comprimidos señala que puede reducir el efecto mieloablativo. No se notificó interacción con benzodiazepinas (diazepam, clonazepam, lorazepam), y en un ensayo de fase II el aclaramiento de busulfano intravenoso fue el mismo con clonazepam que con fenitoína.
• Momento de administración de ciclofosfamida o melfalán: en el régimen BuCy2 se observaron menos EVO y otras toxicidades relacionadas con el régimen cuando transcurrieron más de 24 horas entre la última dosis de busulfano y la primera dosis de ciclofosfamida. En niños, administrar melfalán menos de 24 horas después de la última dosis de busulfano puede influir en la toxicidad.
• Fludarabina, antieméticos 5-HT3: el busulfano y la fludarabina no comparten ninguna vía metabólica y no se notificó ninguna interacción mutua; no se observó ninguna con ondansetrón ni granisetrón.
• Otros citotóxicos con toxicidad pulmonar: sus efectos pueden sumarse a los del busulfano (ficha técnica de los comprimidos).
• Vacunas vivas: no se recomienda la vacunación con organismos vivos en pacientes inmunodeprimidos.
• Alimentos y productos a base de plantas: DrugBank aconseja beber abundantes líquidos, tomar las dosis orales a la misma hora todos los días y tener precaución con los productos con pomelo y la hierba de San Juan.

El concentrado intravenoso se administra antes del trasplante, y su administración debe ser supervisada por un médico con experiencia en el tratamiento de acondicionamiento previo al TCPH. El concentrado español de 6 mg/ml tiene las mismas indicaciones y regímenes. Los comprimidos solo se utilizan bajo la dirección de médicos con experiencia en agentes citotóxicos.

Concentrado intravenoso en adultos (BuCy2)

• Busulfano: 0,8 mg/kg de peso corporal en perfusión de 2 horas cada 6 horas durante 4 días consecutivos, 16 dosis en total.
• Después, ciclofosfamida: 60 mg/kg al día durante 2 días, iniciada al menos 24 horas después de la 16.ª dosis de busulfano.

Concentrado intravenoso en niños de 0 a 17 años (BuCy4 o BuMel)

• Busulfano: la misma pauta de perfusión (2 horas, cada 6 horas, 4 días consecutivos, 16 dosis), con la dosis establecida según el peso corporal real: menos de 9 kg, 1,0 mg/kg; de 9 kg a menos de 16 kg, 1,2 mg/kg; de 16 a 23 kg, 1,1 mg/kg; más de 23 kg hasta 34 kg, 0,95 mg/kg; más de 34 kg, 0,8 mg/kg.
• Después: cuatro ciclos de ciclofosfamida 50 mg/kg (BuCy4) o una administración de melfalán 140 mg/m² (BuMel), iniciados al menos 24 horas después de la 16.ª dosis de busulfano.

Concentrado intravenoso con fludarabina (FB, adultos)

• Fludarabina: una perfusión diaria única de 1 hora de 30 mg/m² durante 5 días consecutivos, o de 40 mg/m² durante 4 días consecutivos.
• Busulfano: 3,2 mg/kg en una perfusión diaria única de 3 horas inmediatamente después de la fludarabina, durante 2 o 3 días consecutivos.
• No se han establecido la seguridad ni la eficacia de FB en niños.

Forma de administración y premedicación

• Solo para uso intravenoso. El concentrado debe diluirse hasta una concentración final de aproximadamente 0,5 mg/ml y administrarse a través de un catéter venoso central; no debe administrarse como inyección intravenosa rápida, en bolo ni periférica. Las instrucciones de dilución figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica.
• Todos los pacientes deben recibir premedicación anticonvulsivante para prevenir las convulsiones, desde 12 horas antes del busulfano hasta 24 horas después de la última dosis. En los estudios se utilizaron fenitoína o benzodiazepinas.
• Deben administrarse antieméticos antes de la primera dosis y continuar con una pauta fija según la práctica local.

Poblaciones especiales (concentrado intravenoso)

• Ancianos: los pacientes de más de 50 años (23 pacientes) fueron tratados con éxito sin ajuste de dosis, con información limitada por encima de los 60; se utiliza la dosis de adultos. Para FB, más de 500 pacientes de 55 años o más figuran en publicaciones con una eficacia similar, y no se consideró necesario ningún ajuste.
• Obesos: en adultos, debe considerarse la dosificación según el peso corporal ideal ajustado (PCIA). El peso corporal ideal (PCI) es 50 + 0,91 × (altura en cm − 152) kg para los hombres y 45 + 0,91 × (altura en cm − 152) kg para las mujeres; PCIA = PCI + 0,25 × (peso corporal real − PCI). No se recomienda el medicamento en niños y adolescentes obesos con un índice de masa corporal superior a 30 kg/m² hasta que se disponga de más datos.
• Insuficiencia renal: no se ha estudiado; no se recomienda modificar la dosis, ya que el busulfano se excreta de forma moderada en la orina, pero se aconseja precaución.
• Insuficiencia hepática: no se ha estudiado; precaución, especialmente en la insuficiencia grave.

Comprimidos (2 mg)

• General: se administran en ciclos o de forma continua, con la dosis establecida de forma individual bajo un estricto control clínico y hematológico. Los comprimidos no deben partirse; si de media se necesita menos de un comprimido al día, dejar uno o más días entre los días de tratamiento. Utilizar dosis más bajas cuando el busulfano se combine con otros agentes citotóxicos. En pacientes obesos, considerar la dosificación según la superficie corporal o el peso corporal ideal ajustado.
• Leucemia granulocítica crónica, inducción en adultos: 0,06 mg/kg al día con un máximo diario inicial de 4 mg, que puede administrarse en una sola dosis. Controlar el hemograma al menos una vez por semana durante la inducción, y aumentar la dosis solo si la respuesta es inadecuada tras tres semanas. Continuar hasta que el recuento total de leucocitos haya descendido a 15–25 × 10⁹/l (normalmente de 12 a 20 semanas) y entonces suspender; el recuento puede seguir descendiendo durante las dos semanas siguientes. Continuar con la dosis de inducción más allá de este punto, o después de que el recuento de plaquetas descienda por debajo de 100 × 10⁹/l, conlleva el riesgo de aplasia medular prolongada y posiblemente irreversible.
• Leucemia granulocítica crónica, mantenimiento en adultos: el control puede durar mucho tiempo sin más busulfano, y normalmente se administran ciclos adicionales cuando el recuento de leucocitos asciende a 50 × 10⁹/l o reaparecen los síntomas. Algunos médicos prefieren un mantenimiento continuo, con el objetivo de un recuento de leucocitos de 10–15 × 10⁹/l y hemogramas al menos cada 4 semanas; la dosis habitual es de 0,5–2 mg al día, aunque las necesidades individuales pueden ser mucho menores.
• Niños: la enfermedad rara vez aparece en niños. El busulfano puede tratar la enfermedad con cromosoma Filadelfia positivo, pero la forma juvenil Filadelfia negativa apenas responde.
• Policitemia vera: normalmente 4–6 mg al día de forma continua durante 4 a 6 semanas, vigilando estrechamente el hemograma, especialmente las plaquetas. Administrar nuevos ciclos en caso de recaída, o mantenimiento con aproximadamente la mitad de la dosis de inducción. Si la enfermedad se controló inicialmente mediante sangría, pueden utilizarse ciclos cortos solo para controlar el recuento de plaquetas.
• Mielofibrosis: la dosis inicial habitual es de 2–4 mg al día, con una cuidadosa monitorización hematológica porque la médula es extremadamente sensible en esta enfermedad.
• Trombocitemia esencial: normalmente 2–4 mg al día. Suspender el tratamiento si el recuento total de leucocitos desciende por debajo de 5 × 10⁹/l o el de plaquetas por debajo de 500 × 10⁹/l.

Mielosupresión e infección

• Se produce una mielosupresión profunda en todos los pacientes con la dosis y la pauta recomendadas, y pueden desarrollarse granulocitopenia, trombocitopenia o anemia graves, o cualquier combinación de ellas. Durante el tratamiento y hasta la recuperación son necesarios hemogramas completos frecuentes, con recuentos diferenciales de leucocitos y de plaquetas.
• Debe considerarse la administración profiláctica o empírica de antiinfecciosos (antibacterianos, antifúngicos, antivirales) durante el período neutropénico. El soporte con plaquetas y hematíes, y los factores de crecimiento como el G-CSF, deben utilizarse según esté médicamente indicado.
• En adultos, los neutrófilos descendieron por debajo de 0,5 × 10⁹/l con una mediana de 4 días tras el trasplante en todos los pacientes, recuperándose con una mediana del día 10 (autólogo) y del día 13 (alogénico); se produjo trombocitopenia en el 98% y anemia (hemoglobina inferior a 8,0 g/dl) en el 69%. En niños, todos los pacientes presentaron neutropenia (de una duración de 5 y 18,5 días tras el trasplante autólogo y alogénico), trombocitopenia y anemia.
• Las células de la anemia de Fanconi son hipersensibles a los agentes de entrecruzamiento, y la experiencia con el acondicionamiento con busulfano en niños con anemia de Fanconi es limitada, por lo que debe utilizarse con precaución.

Toxicidad hepática y enfermedad venooclusiva

• El busulfano se metaboliza principalmente en el hígado: usar con precaución en caso de insuficiencia hepática preexistente, especialmente grave. Las transaminasas séricas, la fosfatasa alcalina y la bilirrubina deben controlarse regularmente durante 28 días después del trasplante para detectar precozmente la hepatotoxicidad.
• La enfermedad venooclusiva hepática es una complicación importante. El riesgo puede ser mayor tras radioterapia previa, tres o más ciclos de quimioterapia o un trasplante previo de células progenitoras.

Convulsiones

Se han notificado convulsiones con busulfano a dosis altas. Debe extremarse la precaución con la dosis recomendada en pacientes con antecedentes de convulsiones y administrar una profilaxis anticonvulsivante adecuada (véase Administración y posología).

Pulmones, corazón y riñones

• En los estudios con busulfano se produjo un caso mortal de síndrome de dificultad respiratoria aguda con insuficiencia respiratoria y fibrosis pulmonar intersticial. El busulfano puede causar toxicidad pulmonar que se suma a la de otros agentes citotóxicos, por lo que debe tenerse cuidado en pacientes con radiación mediastínica o pulmonar previa.
• La función cardíaca debe controlarse regularmente; en los estudios no se produjo taponamiento cardíaco ni otra toxicidad cardíaca específica.
• Considerar la monitorización periódica de la función renal.
• Se ha notificado microangiopatía trombótica tras el trasplante de células hematopoyéticas, incluidos casos mortales, con regímenes de acondicionamiento a dosis altas que combinaban busulfano con otro tratamiento de acondicionamiento.

Segunda neoplasia maligna

Debe explicarse al paciente el mayor riesgo de una segunda neoplasia maligna. La Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) clasifica el busulfano como carcinógeno humano, y la Organización Mundial de la Salud ha concluido que existe una relación causal entre la exposición al busulfano y el cáncer. Se considera que el busulfano es leucemógeno.

Precauciones adicionales para los comprimidos

• Utilizar solo bajo la dirección de médicos con experiencia en agentes citotóxicos.
• Suspender el tratamiento si se desarrolla toxicidad pulmonar. Si se necesita anestesia en un paciente con posible toxicidad pulmonar, mantener la concentración de oxígeno inspirado tan baja como sea seguro y vigilar estrechamente la respiración después.
• No se recomienda la inmunización con vacunas vivas, porque puede causar infección en pacientes inmunodeprimidos.
• Por lo general, el busulfano no debe administrarse junto con la radioterapia ni poco después de ella, y es ineficaz una vez que se ha producido la transformación blástica.
• Los pacientes con leucemia granulocítica crónica pueden tener hiperuricemia o hiperuricosuria, que deben corregirse antes de empezar. Durante el tratamiento, prevenir la hiperuricemia y la nefropatía por ácido úrico con una hidratación adecuada y alopurinol.
• No se ha estudiado la insuficiencia renal; no se recomienda ningún cambio de dosis, ya que el busulfano se excreta de forma moderada en la orina, pero debe tenerse precaución. También debe tenerse precaución en la insuficiencia hepática. Con itraconazol o metronidazol, vigilar la toxicidad del busulfano y controlar el hemograma semanalmente.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta 6 meses después.
• Embarazo: contraindicado con el concentrado intravenoso. Los estudios en animales muestran toxicidad para la reproducción (letalidad embriofetal y malformaciones). Se han notificado algunas anomalías congénitas con busulfano oral a dosis bajas, no necesariamente debidas al principio activo, y la exposición en el tercer trimestre puede asociarse con un crecimiento intrauterino alterado.
• Lactancia: se desconoce si el busulfano o la dimetilacetamida (DMA) pasan a la leche materna. Debido al potencial tumorigénico mostrado en estudios en humanos y animales, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: el busulfano puede alterar la fertilidad en hombres y mujeres. Se aconseja a los hombres no engendrar un hijo durante el tratamiento ni hasta 6 meses después, y buscar asesoramiento sobre la criopreservación de esperma porque la infertilidad puede ser irreversible. En pacientes premenopáusicas son frecuentes la supresión ovárica y la amenorrea con síntomas menopáusicos, y el tratamiento de una niña prepuberal impidió la aparición de la pubertad debido a insuficiencia ovárica. Se han notificado impotencia, esterilidad, azoospermia y atrofia testicular en hombres. El disolvente DMA también puede alterar la fertilidad; redujo la fertilidad en roedores machos y hembras.

Excipientes

El concentrado autorizado por procedimiento centralizado contiene dimetilacetamida y macrogol 400. Cada comprimido de 2 mg contiene 92,5 mg de lactosa anhidra, un excipiente de efecto conocido.

Efectos sobre la capacidad para conducir

La ficha técnica del concentrado autorizado por procedimiento centralizado indica que el busulfano no influye en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

• Concentrado para perfusión: conservar en nevera a 2–8 °C. No congelar la solución diluida. Al ser un producto refrigerado, debe permanecer en la cadena de frío durante el transporte y el almacenamiento. El producto centralizado se presenta en viales de vidrio tipo I transparente e incoloro con tapón de goma con cara de teflón y cierre de aluminio de tipo flip-off, que contienen 10 ml o 40 ml; los envases contienen ocho viales de 10 ml o un vial de 40 ml.
• Comprimidos: no conservar a más de 25 °C.

• Concentrado centralizado: viales sin abrir, 2 años. Tras la primera apertura y antes de la dilución, el vial de 240 mg/40 ml es estable durante 28 días a 5 ± 3 °C tras múltiples entradas de aguja y extracción del producto; otros tiempos y condiciones de uso son responsabilidad del usuario. Diluida en glucosa al 5% o cloruro de sodio al 0,9%, la solución es estable durante 8 horas a 25 ± 2 °C (incluido el tiempo de perfusión), o 12 horas a 2–8 °C seguidas de 3 horas a 25 ± 2 °C (incluido el tiempo de perfusión). Desde un punto de vista microbiológico, debe utilizarse inmediatamente después de la dilución.
• Concentrado español de 6 mg/ml: viales, 18 meses. Solución diluida: 4 horas a 20–25 °C, o 15 horas a 2–8 °C seguidas de 3 horas a 20–25 °C (incluido el tiempo de perfusión); si no se usa inmediatamente, los tiempos de uso son responsabilidad del usuario.
• Comprimidos: 3 años.

Solo con receta médica (Rx). El concentrado intravenoso está supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de acondicionamiento previo al TCPH. Se diluye y se perfunde en el hospital a través de un catéter venoso central, por lo que se suministra al hospital o clínica que lo administra, en condiciones de cadena de frío (2–8 °C). Los comprimidos de 2 mg son un citotóxico que se toma por vía oral bajo la dirección de médicos con experiencia en agentes citotóxicos; se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta y se conservan a temperatura ambiente (no más de 25 °C).