Busulfan

Busulfan is een krachtig cytotoxisch, bifunctioneel alkylerend middel van de klasse van de alkylsulfonaten (ATC L01AB01). Bij de hoge intraveneuze doses die voor conditionering worden gebruikt, veroorzaakt het een diepe myelosuppressie en immunosuppressie, die de SmPC beschrijft als de gewenste therapeutische effecten van het schema. De orale tabletten worden bij chronische granulocytaire leukemie en verwante aandoeningen gedoseerd op basis van het bloedbeeld.

Werkingsmechanisme

• DNA-alkylering: in waterig milieu geeft busulfan zijn twee methaansulfonaatgroepen af, waarbij carboniumionen ontstaan die DNA alkyleren. Dit wordt beschouwd als het belangrijkste biologische mechanisme van het cytotoxische effect.
• Verknoping: met een reactieve groep aan elk uiteinde van een keten van vier koolstofatomen vormt busulfan verknopingen tussen guaninebasen in het DNA die cellen moeilijk kunnen herstellen. DNA-replicatie en RNA-transcriptie worden verstoord en de cel ondergaat apoptose (DrugBank).
• Celcyclus: alkylerende middelen werken op cellen in elke fase van de cyclus (DrugBank).

Farmacokinetiek

• Absorptie: na een intraveneuze infusie van 2 uur is de dosis onmiddellijk en volledig beschikbaar. De blootstelling was vergelijkbaar bij 1 mg/kg oraal en 0,8 mg/kg intraveneus bij volwassenen, en de variabiliteit was laag tussen patiënten (CV 21%) en binnen één patiënt (CV 12%). Oraal busulfan wordt naar verluidt volledig uit de darm geabsorbeerd (DrugBank).
• Distributie: het terminale distributievolume is 0,62–0,85 l/kg. De concentraties in de cerebrospinale vloeistof zijn vergelijkbaar met die in plasma, hoewel waarschijnlijk te laag voor antineoplastische activiteit. De reversibele binding aan plasma-eiwitten is ongeveer 7%; de irreversibele binding, voornamelijk aan albumine, is ongeveer 32%.
• Metabolisme: voornamelijk conjugatie met glutathion (spontaan en gemedieerd door glutathion-S-transferase), gevolgd door oxidatie in de lever. Er wordt aangenomen dat geen van de metabolieten significant bijdraagt aan de werkzaamheid of toxiciteit. De SmPC baseert de gegevens over biotransformatie en eliminatie op oraal busulfan.
• Eliminatie: de totale plasmaklaring is 2,25–2,74 ml/min/kg en de terminale halfwaardetijd 2,8–3,9 uur. Ongeveer 30% van de dosis wordt binnen 48 uur in de urine uitgescheiden, 1% als onveranderd busulfan; eliminatie via de feces is verwaarloosbaar. De irreversibele eiwitbinding kan de onvolledige terugvinding verklaren.
• Speciale populaties: nier- en leverfunctiestoornissen zijn niet onderzocht. Bij kinderen onder 9 kg kan therapeutische geneesmiddelenmonitoring per geval gerechtvaardigd zijn.

Intraveneus concentraat (conditionering vóór transplantatie)

• Busulfan gevolgd door cyclofosfamide (BuCy2): conditioneringsbehandeling vóór conventionele hematopoëtische progenitorceltransplantatie (HPCT) bij volwassenen, wanneer de combinatie wordt beschouwd als de beste beschikbare optie.
• Busulfan na fludarabine (FB): conditioneringsbehandeling vóór HPCT bij volwassenen die in aanmerking komen voor een conditioneringsschema met verminderde intensiteit (RIC).
• Busulfan gevolgd door cyclofosfamide (BuCy4) of melfalan (BuMel): conditioneringsbehandeling vóór conventionele HPCT bij pediatrische patiënten.

Orale tabletten (2 mg)

• Chronische granulocytaire leukemie: palliatieve behandeling van de chronische fase.
• Polycythaemia vera: effectief om een langdurige remissie te bereiken, vooral wanneer de trombocytose uitgesproken is.
• Essentiële trombocytemie en myelofibrose: kan in bepaalde gevallen zeer nuttig zijn.

• Overgevoeligheid voor busulfan of voor een van de hulpstoffen.
• Zwangerschap (intraveneus concentraat): HPCT is gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen, en busulfan eveneens.
• Het uittreksel uit de SmPC van de tabletten noemt overgevoeligheid als enige contra-indicatie.

Bij conditioneringsdoses treedt bij elke patiënt een diepe myelosuppressie op; dit is het beoogde effect van het schema en wordt daarom niet als ongewenst effect meegeteld. Ernstige toxiciteit voor bloed, lever en longen is een te verwachten gevolg van conditionering en transplantatie; infectie en graft-versus-hostziekte (GVHD) waren de belangrijkste oorzaken van ziekte en overlijden, vooral na allogene transplantatie.

• Volwassenen (busulfan met cyclofosfamide of melfalan, 103 patiënten): leukopenie 96%, trombocytopenie 94%, anemie 88%; een of meer infecties 39%; koorts 87%; koude rillingen 47%. Hepatische veno-occlusieve ziekte (VOD) trad op bij 6% (8,2% na allogene transplantatie, fataal bij 2 patiënten, en 2,5% na autologe). Acute GVHD trof 18% van de allogene patiënten (graad III–IV 5%).
• Kinderen (55 patiënten): infecties (waaronder febriele neutropenie) 89%; verhoogde transaminasen graad 3 24%; VOD 15% na autologe en 7% na allogene transplantatie, nooit fataal of ernstig en in alle gevallen verdwenen; acute GVHD 50% van de allogene patiënten (graad III–IV 3,6%).
• Fludarabineschema (1.574 patiënten in gepubliceerde onderzoeken): CMV-reactivering 30,7–80,0%, EBV-reactivering 2,3–61%, bacteriële infecties 32,0–38,9%, misselijkheid en braken tot 59,1%, stomatitis tot 11%, hemorragische cystitis 16–18,1% en VOD 3,9–15,4%. De meest voorkomende oorzaken van overlijden zonder terugkeer van de ziekte tot dag 100 waren infectie of sepsis, GVHD, longaandoeningen en orgaanfalen.

Intraveneus busulfan met cyclofosfamide of melfalan (volwassenen en kinderen)

Zeer vaak (≥1/10): rinitis, faryngitis; neutropenie, trombocytopenie, febriele neutropenie, anemie; allergische reactie; anorexia, hyperglykemie, hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypofosfatemie; angst, depressie, slapeloosheid; hoofdpijn, duizeligheid; tachycardie; hypertensie, hypotensie, trombose, vasodilatatie; dyspneu, epistaxis, hoesten, hikken; stomatitis, diarree, buikpijn, misselijkheid, braken, dyspepsie, ascites, constipatie, anaal ongemak; hepatomegalie, geelzucht; huiduitslag, pruritus, alopecia; myalgie, rugpijn, artralgie; dysurie, oligurie; asthenie, koude rillingen, koorts, pijn op de borst, oedeem (waaronder gegeneraliseerd oedeem), pijn, pijn of ontsteking op de injectieplaats, mucositis; verhoogde transaminasen, bilirubine, GGT, alkalische fosfatase en creatinine; gewichtstoename; abnormale ademgeluiden.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hyponatriëmie; verwardheid; aritmie, atriumfibrilleren, cardiomegalie, pericardiale effusie, pericarditis; hyperventilatie, ademhalingsfalen, alveolaire bloeding, astma, atelectase, pleurale effusie; hematemese, ileus, oesofagitis; hepatische veno-occlusieve ziekte (vaker bij kinderen); huidschilfering, erytheem, pigmentatiestoornis; hematurie, matige nierinsufficiëntie; verhoogd ureumstikstof in het bloed, verlaagde ejectiefractie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): delirium, nervositeit, hallucinatie, agitatie, convulsie, encefalopathie, hersenbloeding; ventriculaire extrasystolen, bradycardie, trombose van de arteria femoralis; capillaire lekkage; hypoxie; gastro-intestinale bloeding.

Niet bekend (meldingen na het in de handel brengen): hypogonadisme, vroegtijdige menopauze en ovarieel falen; interstitiële longziekte, pulmonale hypertensie; tandhypoplasie; cataract, verdunning van het hoornvlies en lensstoornissen (gemeld met oraal busulfan).

Intraveneus busulfan met fludarabine (FB, volwassenen)

Zeer vaak (≥1/10): virale infectie, CMV- en EBV-reactivering, bacteriële infectie; hypoalbuminemie, elektrolytenstoornis, hyperglykemie; misselijkheid, braken, diarree, stomatitis, mucositis; hepatische veno-occlusieve ziekte; hemorragische cystitis (waaronder door een virus veroorzaakte); verhoogde transaminasen, bilirubine en alkalische fosfatase.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): invasieve schimmelinfectie, longinfectie; hoofdpijn en andere aandoeningen van het zenuwstelsel; hypertensie; pulmonale bloeding; huiduitslag; nieraandoening; verhoogd creatinine.

Niet bekend (na het in de handel brengen): hersenabces, cellulitis, sepsis; febriele neutropenie; anorexia; agitatie, verwardheid, hallucinatie; hersenbloeding, encefalopathie; atriumfibrilleren; ademhalingsfalen; gastro-intestinale bloeding; tandhypoplasie; geelzucht, leveraandoeningen; oligurie; asthenie, oedeem, pijn; verhoogd lactaatdehydrogenase, urinezuur, ureum en GGT; gewichtstoename.

Orale tabletten

De SmPC van de tabletten vermeldt dat er geen actuele klinische documentatie is waarop frequenties kunnen worden gebaseerd; deze variëren met de dosis en met gecombineerde behandelingen. De tabel, die doorloopt na de onderstaande rijen, noemt:

Zeer vaak (≥1/10): dosisafhankelijke beenmergdepressie die zich uit als leukopenie en vooral trombocytopenie; bij hoge doses idiopathisch pneumoniesyndroom, misselijkheid, braken, diarree, mondzweren, en hyperbilirubinemie, geelzucht, hepatische veno-occlusieve ziekte met biliaire fibrose, leveratrofie en levernecrose.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): secundaire leukemie na chemotherapie voor kanker; interstitiële longziekte na langdurige behandeling met conventionele doses; huidhyperpigmentatie; bij hoge doses alopecia en, bij patiënten met thalassemie, harttamponade.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): aplastische anemie; bij hoge doses convulsies; lensveranderingen en cataract (mogelijk bilateraal) en verdunning van het hoornvlies (gemeld na een beenmergtransplantatie die werd voorafgegaan door hooggedoseerd busulfan); bij conventionele doses misselijkheid, braken, diarree en mondzweren (die kunnen verbeteren bij gesplitste doses), droge mond, geelzucht en abnormale leverfunctie, biliaire fibrose, alopecia en huidreacties (urticaria, erythema multiforme, erythema nodosum, niet-acute porfyrie, uitslag, droge huid, broosheid van de huid met volledige anhidrotische cheilose).

Zeer zelden (<1/10.000): myasthenia gravis.

Niet bekend: pulmonale hypertensie; dentale hypoplasie.

• Itraconazol: gepubliceerde onderzoeken bij volwassenen tonen een verminderde klaring van busulfan bij hooggedoseerd busulfan (ongeveer 20% in de SmPC van de tabletten), waardoor de busulfanspiegels stijgen. Nauwlettend controleren op busulfantoxiciteit; bij de tabletten wekelijks het bloedbeeld controleren.
• Metronidazol: verhoogde plasmaspiegels van busulfan zijn gemeld (ongeveer 80% hoger bij 1.200 mg per dag, gegeven als 400 mg driemaal daags). Nauwlettend controleren op toxiciteit.
• Fluconazol: geen interactie waargenomen.
• Ketobemidon (een pijnstiller): gepubliceerde onderzoeken suggereren dat het kan samengaan met hoge plasmaspiegels van busulfan; bijzondere voorzichtigheid wordt aanbevolen.
• Deferasirox: de blootstelling aan busulfan wordt verhoogd via een mechanisme dat niet volledig is opgehelderd. Bij patiënten die met deferasirox worden of onlangs zijn behandeld, moeten de plasmaconcentraties van busulfan regelmatig worden gecontroleerd en moet de dosis zo nodig worden aangepast.
• Paracetamol: beschreven als verlagend van glutathion in bloed en weefsels, waardoor het de klaring van busulfan kan verminderen. Met voorzichtigheid gebruiken vóór (binnen 72 uur) of samen met busulfan.
• Anticonvulsiva: fenytoïne of benzodiazepinen werden in de onderzoeken gebruikt voor de preventie van convulsies. Bij hooggedoseerd oraal busulfan is gemeld dat fenytoïne de klaring van busulfan verhoogt (inductie van glutathion-S-transferase), en de SmPC van de tabletten vermeldt dat het het myeloablatieve effect kan verminderen. Met benzodiazepinen (diazepam, clonazepam, lorazepam) werd geen interactie gemeld, en in een fase II-onderzoek was de klaring van intraveneus busulfan met clonazepam dezelfde als met fenytoïne.
• Tijdstip van cyclofosfamide of melfalan: in het BuCy2-schema werden minder VOD en andere schemagerelateerde toxiciteiten gezien wanneer er meer dan 24 uur zat tussen de laatste dosis busulfan en de eerste dosis cyclofosfamide. Bij kinderen kan het geven van melfalan minder dan 24 uur na de laatste dosis busulfan de toxiciteit beïnvloeden.
• Fludarabine, 5-HT3-antiemetica: busulfan en fludarabine hebben geen metabole route gemeen en er is geen onderlinge interactie gemeld; met ondansetron of granisetron werd er geen waargenomen.
• Andere cytotoxische middelen met longtoxiciteit: hun effecten kunnen worden opgeteld bij die van busulfan (SmPC van de tabletten).
• Levende vaccins: vaccinatie met levende organismen wordt niet aanbevolen bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem.
• Voeding en kruidenproducten: DrugBank adviseert veel te drinken, orale doses elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen en voorzichtig te zijn met grapefruitproducten en sint-janskruid.

Het intraveneuze concentraat wordt vóór de transplantatie gegeven en de toediening ervan moet worden begeleid door een arts met ervaring in conditioneringsbehandeling vóór HPCT. Het Spaanse concentraat van 6 mg/ml heeft dezelfde indicaties en schema’s. De tabletten worden alleen gebruikt onder leiding van artsen met ervaring in cytotoxische middelen.

Intraveneus concentraat bij volwassenen (BuCy2)

• Busulfan: 0,8 mg/kg lichaamsgewicht als infusie van 2 uur elke 6 uur gedurende 4 opeenvolgende dagen, in totaal 16 doses.
• Daarna cyclofosfamide: 60 mg/kg per dag gedurende 2 dagen, te beginnen ten minste 24 uur na de 16e dosis busulfan.

Intraveneus concentraat bij kinderen van 0 tot 17 jaar (BuCy4 of BuMel)

• Busulfan: hetzelfde infusieschema (2 uur, elke 6 uur, 4 opeenvolgende dagen, 16 doses), waarbij de dosis wordt bepaald op basis van het werkelijke lichaamsgewicht: onder 9 kg 1,0 mg/kg; 9 kg tot onder 16 kg 1,2 mg/kg; 16 tot 23 kg 1,1 mg/kg; boven 23 kg tot 34 kg 0,95 mg/kg; boven 34 kg 0,8 mg/kg.
• Daarna: vier cycli cyclofosfamide 50 mg/kg (BuCy4) of één toediening van melfalan 140 mg/m² (BuMel), te beginnen ten minste 24 uur na de 16e dosis busulfan.

Intraveneus concentraat met fludarabine (FB, volwassenen)

• Fludarabine: een enkele dagelijkse infusie van 1 uur van 30 mg/m² gedurende 5 opeenvolgende dagen, of 40 mg/m² gedurende 4 opeenvolgende dagen.
• Busulfan: 3,2 mg/kg als enkele dagelijkse infusie van 3 uur onmiddellijk na fludarabine, gedurende 2 of 3 opeenvolgende dagen.
• De veiligheid en werkzaamheid van FB bij kinderen zijn niet vastgesteld.

Wijze van toediening en premedicatie

• Uitsluitend voor intraveneus gebruik. Het concentraat moet worden verdund tot een eindconcentratie van ongeveer 0,5 mg/ml en worden toegediend via een centraal veneuze katheter; het mag niet worden gegeven als snelle intraveneuze injectie, bolus of perifere injectie. Instructies voor verdunning staan in rubriek 6.6 van de SmPC.
• Alle patiënten moeten anticonvulsieve premedicatie krijgen om convulsies te voorkomen, vanaf 12 uur vóór busulfan tot 24 uur na de laatste dosis. In de onderzoeken werden fenytoïne of benzodiazepinen gebruikt.
• Antiemetica moeten vóór de eerste dosis worden gegeven en volgens een vast schema worden voortgezet conform de lokale praktijk.

Speciale populaties (intraveneus concentraat)

• Ouderen: patiënten ouder dan 50 jaar (23 patiënten) werden zonder dosisaanpassing met succes behandeld, met beperkte informatie boven 60 jaar; de dosis voor volwassenen wordt gebruikt. Voor FB staan in publicaties meer dan 500 patiënten van 55 jaar of ouder met vergelijkbare werkzaamheid, en aanpassing werd niet nodig geacht.
• Obesen: bij volwassenen moet dosering op basis van aangepast ideaal lichaamsgewicht (AIBW) worden overwogen. Het ideale lichaamsgewicht (IBW) is 50 + 0,91 × (lengte in cm − 152) kg voor mannen en 45 + 0,91 × (lengte in cm − 152) kg voor vrouwen; AIBW = IBW + 0,25 × (werkelijk lichaamsgewicht − IBW). Het geneesmiddel wordt niet aanbevolen bij obese kinderen en adolescenten met een body mass index boven 30 kg/m² totdat meer gegevens beschikbaar komen.
• Nierfunctiestoornis: niet onderzocht; geen dosisaanpassing aanbevolen aangezien busulfan matig in de urine wordt uitgescheiden, maar voorzichtigheid wordt geadviseerd.
• Leverfunctiestoornis: niet onderzocht; voorzichtigheid, vooral bij ernstige stoornis.

Tabletten (2 mg)

• Algemeen: gegeven in cycli of continu, met de dosis individueel bepaald onder strikte klinische en hematologische controle. Tabletten mogen niet worden gedeeld; als gemiddeld minder dan één tablet per dag nodig is, laat dan een of meer dagen tussen de behandeldagen. Gebruik lagere doses wanneer busulfan wordt gecombineerd met andere cytotoxische middelen. Overweeg bij obese patiënten dosering op basis van lichaamsoppervlak of aangepast ideaal lichaamsgewicht.
• Chronische granulocytaire leukemie, inductie bij volwassenen: 0,06 mg/kg per dag met een initiële maximale dagdosis van 4 mg, die als enkele dosis kan worden gegeven. Controleer het bloedbeeld tijdens de inductie ten minste wekelijks en verhoog de dosis alleen als de respons na drie weken onvoldoende is. Ga door totdat het totale aantal witte bloedcellen is gedaald tot 15–25 × 10⁹/l (meestal 12 tot 20 weken) en stop dan; het aantal kan de volgende twee weken verder dalen. Voortzetting van de inductiedosis na dit punt, of nadat het aantal bloedplaatjes onder 100 × 10⁹/l is gedaald, brengt het risico van langdurige en mogelijk onomkeerbare beenmergaplasie met zich mee.
• Chronische granulocytaire leukemie, onderhoud bij volwassenen: de controle kan lang aanhouden zonder verder busulfan, en extra kuren worden meestal gegeven wanneer het aantal witte bloedcellen stijgt tot 50 × 10⁹/l of de symptomen terugkeren. Sommige artsen geven de voorkeur aan continu onderhoud, met als doel een aantal witte bloedcellen van 10–15 × 10⁹/l met bloedbeeldcontroles ten minste elke 4 weken; de gebruikelijke dosis is 0,5–2 mg per dag, hoewel de individuele behoefte veel lager kan zijn.
• Kinderen: de ziekte komt zelden voor bij kinderen. Busulfan kan Philadelphia-chromosoompositieve ziekte behandelen, maar de juveniele Philadelphia-negatieve vorm reageert nauwelijks.
• Polycythaemia vera: meestal 4–6 mg per dag continu gedurende 4 tot 6 weken, met nauwlettende controle van het bloedbeeld, vooral de bloedplaatjes. Geef bij een recidief verdere kuren, of onderhoud met ongeveer de helft van de inductiedosis. Als de ziekte aanvankelijk met aderlating werd gecontroleerd, kunnen korte kuren alleen worden gebruikt om het aantal bloedplaatjes te beheersen.
• Myelofibrose: de gebruikelijke startdosis is 2–4 mg per dag, met zorgvuldige hematologische monitoring omdat het beenmerg bij deze aandoening uiterst gevoelig is.
• Essentiële trombocytemie: meestal 2–4 mg per dag. Stop de behandeling als het totale aantal witte bloedcellen onder 5 × 10⁹/l daalt of het aantal bloedplaatjes onder 500 × 10⁹/l.

Myelosuppressie en infectie

• Bij de aanbevolen dosis en het aanbevolen schema treedt bij alle patiënten een diepe myelosuppressie op, en er kunnen ernstige granulocytopenie, trombocytopenie, anemie of een combinatie daarvan ontstaan. Tijdens de behandeling en tot herstel is frequente bepaling van het volledige bloedbeeld nodig, waaronder differentiële leukocyten- en bloedplaatjesaantallen.
• Profylactische of empirische anti-infectieuze middelen (antibacterieel, antischimmel, antiviraal) moeten worden overwogen tijdens de neutropene periode. Ondersteuning met bloedplaatjes en rode bloedcellen en groeifactoren zoals G-CSF moeten worden gebruikt als dat medisch is aangewezen.
• Bij volwassenen daalden de neutrofielen bij alle patiënten onder 0,5 × 10⁹/l op een mediaan van 4 dagen na de transplantatie en herstelden op een mediaan van dag 10 (autoloog) en dag 13 (allogeen); trombocytopenie trad op bij 98% en anemie (hemoglobine onder 8,0 g/dl) bij 69%. Bij kinderen hadden alle patiënten neutropenie (met een duur van 5 en 18,5 dagen na autologe en allogene transplantatie), trombocytopenie en anemie.
• Cellen bij Fanconi-anemie zijn overgevoelig voor verknopende middelen en de ervaring met busulfanconditionering bij kinderen met Fanconi-anemie is beperkt, dus gebruik het met voorzichtigheid.

Levertoxiciteit en veno-occlusieve ziekte

• Busulfan wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd: wees voorzichtig bij een reeds bestaande leverfunctiestoornis, vooral een ernstige. Serumtransaminasen, alkalische fosfatase en bilirubine moeten gedurende 28 dagen na de transplantatie regelmatig worden gecontroleerd om hepatotoxiciteit vroeg op te sporen.
• Hepatische veno-occlusieve ziekte is een belangrijke complicatie. Het risico kan hoger zijn na voorafgaande radiotherapie, drie of meer chemotherapiecycli of een eerdere progenitorceltransplantatie.

Convulsies

Bij hooggedoseerd busulfan zijn convulsies gemeld. Wees bij de aanbevolen dosis bijzonder voorzichtig bij patiënten met convulsies in de voorgeschiedenis en geef adequate anticonvulsieve profylaxe (zie Toediening en dosering).

Longen, hart en nieren

• In de busulfanonderzoeken trad één fatale casus op van acuut ademnoodsyndroom met ademhalingsfalen en interstitiële longfibrose. Busulfan kan longtoxiciteit veroorzaken die zich optelt bij die van andere cytotoxische middelen, dus wees voorzichtig bij patiënten met eerdere bestraling van het mediastinum of de longen.
• De hartfunctie moet regelmatig worden gecontroleerd; in de onderzoeken trad geen harttamponade of andere specifieke cardiale toxiciteit op.
• Overweeg periodieke monitoring van de nierfunctie.
• Trombotische microangiopathie na hematopoëtische celtransplantatie, waaronder fatale gevallen, is gemeld bij conditioneringsschema’s met hoge doses waarin busulfan werd gecombineerd met een andere conditioneringsbehandeling.

Tweede maligniteit

Het verhoogde risico op een tweede maligniteit moet aan de patiënt worden uitgelegd. Het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) classificeert busulfan als carcinogeen voor de mens en de Wereldgezondheidsorganisatie heeft geconcludeerd dat er een causaal verband bestaat tussen blootstelling aan busulfan en kanker. Busulfan wordt geacht leukemogeen te zijn.

Aanvullende voorzorgsmaatregelen voor de tabletten

• Alleen gebruiken onder leiding van artsen met ervaring in cytotoxische middelen.
• Stop de behandeling als longtoxiciteit optreedt. Als anesthesie nodig is bij een patiënt met mogelijke longtoxiciteit, houd de ingeademde zuurstofconcentratie dan zo laag als veilig is en controleer daarna de ademhaling nauwlettend.
• Immunisatie met levende vaccins wordt niet aanbevolen, omdat dit infectie kan veroorzaken bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem.
• Busulfan mag in het algemeen niet samen met of kort na radiotherapie worden gegeven, en het is niet werkzaam zodra blastaire transformatie heeft plaatsgevonden.
• Patiënten met chronische granulocytaire leukemie kunnen hyperurikemie of hyperurikosurie hebben, wat vóór aanvang moet worden gecorrigeerd. Voorkom tijdens de behandeling hyperurikemie en urinezuurnefropathie met voldoende hydratatie en allopurinol.
• Nierfunctiestoornis is niet onderzocht; er wordt geen dosiswijziging aanbevolen aangezien busulfan matig in de urine wordt uitgescheiden, maar wees voorzichtig. Wees ook voorzichtig bij leverfunctiestoornis. Let bij itraconazol of metronidazol op busulfantoxiciteit en controleer wekelijks het bloedbeeld.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en tot 6 maanden daarna effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: gecontra-indiceerd voor het intraveneuze concentraat. Dierstudies tonen reproductietoxiciteit (embryofetale letaliteit en misvormingen). Enkele congenitale afwijkingen zijn gemeld bij oraal busulfan in lage dosis, niet noodzakelijk door de werkzame stof, en blootstelling in het derde trimester kan samengaan met verminderde intra-uteriene groei.
• Borstvoeding: het is niet bekend of busulfan of dimethylacetamide (DMA) in de moedermelk overgaan. Vanwege het tumorigene potentieel dat in studies bij mens en dier is aangetoond, moet de borstvoeding tijdens de behandeling worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: busulfan kan de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen verminderen. Mannen wordt geadviseerd tijdens de behandeling en tot 6 maanden daarna geen kind te verwekken en advies in te winnen over cryopreservatie van sperma omdat onvruchtbaarheid onomkeerbaar kan zijn. Ovariële suppressie en amenorroe met menopauzale symptomen komen vaak voor bij premenopauzale patiënten, en behandeling van een prepuberaal meisje verhinderde het begin van de puberteit door ovarieel falen. Impotentie, steriliteit, azoöspermie en testisatrofie zijn gemeld bij mannen. Het oplosmiddel DMA kan ook de vruchtbaarheid verminderen; het verlaagde de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke knaagdieren.

Hulpstoffen

Het centraal vergunde concentraat bevat dimethylacetamide en macrogol 400. Elke tablet van 2 mg bevat 92,5 mg watervrije lactose, een hulpstof met bekend effect.

Effect op de rijvaardigheid

De SmPC van het centraal vergunde concentraat vermeldt dat busulfan geen invloed heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

• Concentraat voor infusie: bewaren in een koelkast bij 2–8 °C. De verdunde oplossing niet invriezen. Als gekoeld product moet het tijdens transport en opslag in de koude keten blijven. Het centrale product wordt geleverd in heldere kleurloze type I-glazen flacons met een rubberen stop met teflonlaag en een aluminium flip-offdop, met 10 ml of 40 ml; verpakkingen bevatten acht flacons van 10 ml of één flacon van 40 ml.
• Tabletten: niet bewaren boven 25 °C.

• Centraal concentraat: ongeopende flacons 2 jaar. Na het eerste openen en vóór verdunning is de flacon van 240 mg/40 ml 28 dagen stabiel bij 5 ± 3 °C na meervoudig aanprikken met de naald en onttrekking van product; andere gebruikstijden en -omstandigheden zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Verdund in glucose 5% of natriumchloride 0,9% is de oplossing 8 uur stabiel bij 25 ± 2 °C (inclusief infusietijd), of 12 uur bij 2–8 °C gevolgd door 3 uur bij 25 ± 2 °C (inclusief infusietijd). Vanuit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk na verdunning worden gebruikt.
• Spaans concentraat van 6 mg/ml: flacons 18 maanden. Verdunde oplossing: 4 uur bij 20–25 °C, of 15 uur bij 2–8 °C gevolgd door 3 uur bij 20–25 °C (inclusief infusietijd); indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de gebruikstijden de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
• Tabletten: 3 jaar.

Uitsluitend op recept (Rx). Het intraveneuze concentraat staat onder toezicht van een arts met ervaring in conditioneringsbehandeling vóór HPCT. Het wordt in het ziekenhuis verdund en via een centraal veneuze katheter geïnfundeerd, daarom wordt het onder koudeketenomstandigheden (2–8 °C) geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient. De tabletten van 2 mg zijn een cytotoxisch middel dat oraal wordt ingenomen onder leiding van artsen met ervaring in cytotoxische middelen; ze worden op recept geleverd aan de patiënt of de behandelende kliniek en bij kamertemperatuur bewaard (niet boven 25 °C).