Busulfan

Busulfan ist ein starkes zytotoxisches, bifunktionelles alkylierendes Agens aus der Klasse der Alkylsulfonate (ATC L01AB01). Bei den hohen intravenösen Dosen, die zur Konditionierung eingesetzt werden, verursacht es eine ausgeprägte Myelosuppression und Immunsuppression, die die Fachinformation als die gewünschten therapeutischen Wirkungen des Regimes beschreibt. Die oralen Tabletten werden bei chronischer granulozytärer Leukämie und verwandten Erkrankungen anhand des Blutbilds dosiert.

Wirkmechanismus

• DNA-Alkylierung: In wässrigen Medien setzt Busulfan seine beiden Methansulfonatgruppen frei, wobei Carbonium-Ionen entstehen, die die DNA alkylieren. Dies gilt als der wichtigste biologische Mechanismus seiner zytotoxischen Wirkung.
• Quervernetzung: Mit einer reaktiven Gruppe an jedem Ende einer Kette aus vier Kohlenstoffatomen bildet Busulfan Quervernetzungen zwischen Guaninbasen der DNA, die von den Zellen nur schwer repariert werden können. DNA-Replikation und RNA-Transkription werden gestört, und die Zelle geht in die Apoptose (DrugBank).
• Zellzyklus: Alkylanzien wirken auf Zellen in jeder Phase des Zyklus (DrugBank).

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach einer 2-stündigen intravenösen Infusion steht die Dosis sofort und vollständig zur Verfügung. Die Exposition war bei Erwachsenen mit oral 1 mg/kg und intravenös 0,8 mg/kg ähnlich, und die Variabilität war gering, sowohl zwischen den Patienten (CV 21 %) als auch innerhalb eines Patienten (CV 12 %). Oral verabreichtes Busulfan wird Berichten zufolge vollständig aus dem Darm resorbiert (DrugBank).
• Verteilung: Das terminale Verteilungsvolumen beträgt 0,62–0,85 l/kg. Die Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit sind mit denen im Plasma vergleichbar, wahrscheinlich aber zu niedrig für eine antineoplastische Wirkung. Die reversible Bindung an Plasmaproteine beträgt etwa 7 %; die irreversible Bindung, hauptsächlich an Albumin, etwa 32 %.
• Metabolismus: Hauptsächlich Konjugation mit Glutathion (spontan und durch Glutathion-S-Transferase vermittelt), gefolgt von Oxidation in der Leber. Keiner der Metaboliten trägt vermutlich wesentlich zur Wirksamkeit oder Toxizität bei. Die Fachinformation stützt ihre Angaben zu Biotransformation und Elimination auf oral verabreichtes Busulfan.
• Elimination: Die Gesamtplasma-Clearance beträgt 2,25–2,74 ml/min/kg und die terminale Halbwertszeit 2,8–3,9 Stunden. Etwa 30 % der Dosis werden innerhalb von 48 Stunden im Urin ausgeschieden, 1 % davon als unverändertes Busulfan; die fäkale Elimination ist vernachlässigbar. Die irreversible Proteinbindung könnte die unvollständige Wiederfindung erklären.
• Besondere Patientengruppen: Nieren- und Leberfunktionsstörungen wurden nicht untersucht. Bei Kindern unter 9 kg kann ein therapeutisches Drug-Monitoring im Einzelfall gerechtfertigt sein.

Intravenöses Konzentrat (Konditionierung vor der Transplantation)

• Busulfan gefolgt von Cyclophosphamid (BuCy2): Konditionierungsbehandlung vor einer konventionellen hämatopoetischen Progenitorzelltransplantation (HPCT) bei Erwachsenen, wenn die Kombination als die beste verfügbare Option angesehen wird.
• Busulfan nach Fludarabin (FB): Konditionierungsbehandlung vor einer HPCT bei erwachsenen Patienten, die für ein Konditionierungsregime mit reduzierter Intensität (RIC) in Frage kommen.
• Busulfan gefolgt von Cyclophosphamid (BuCy4) oder Melphalan (BuMel): Konditionierungsbehandlung vor einer konventionellen HPCT bei pädiatrischen Patienten.

Orale Tabletten (2 mg)

• Chronische granulozytäre Leukämie: palliative Behandlung der chronischen Phase.
• Polycythaemia vera: wirksam zur Erzielung einer anhaltenden Remission, insbesondere bei ausgeprägter Thrombozytose.
• Essenzielle Thrombozythämie und Myelofibrose: kann in bestimmten Fällen sehr nützlich sein.

• Überempfindlichkeit gegen Busulfan oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwangerschaft (intravenöses Konzentrat): Die HPCT ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert, und Busulfan ebenso.
• Der Auszug aus der Fachinformation der Tabletten nennt Überempfindlichkeit als einzige Gegenanzeige.

Bei Konditionierungsdosen tritt bei jedem Patienten eine ausgeprägte Myelosuppression auf; sie ist die beabsichtigte Wirkung des Regimes und wird daher nicht als unerwünschte Wirkung gezählt. Schwere Toxizität an Blut, Leber und Lunge ist eine zu erwartende Folge von Konditionierung und Transplantation; Infektionen und die Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) waren die Hauptursachen für Erkrankung und Tod, insbesondere nach allogener Transplantation.

• Erwachsene (Busulfan mit Cyclophosphamid oder Melphalan, 103 Patienten): Leukopenie 96 %, Thrombozytopenie 94 %, Anämie 88 %; eine oder mehrere Infektionen 39 %; Fieber 87 %; Schüttelfrost 47 %. Eine hepatische venookklusive Erkrankung (VOD) trat bei 6 % auf (8,2 % nach allogener Transplantation, bei 2 Patienten tödlich, und 2,5 % nach autologer). Eine akute GvHD betraf 18 % der allogenen Patienten (Grad III–IV 5 %).
• Kinder (55 Patienten): Infektionen (einschließlich febriler Neutropenie) 89 %; erhöhte Transaminasen Grad 3 24 %; VOD 15 % nach autologer und 7 % nach allogener Transplantation, nie tödlich oder schwer und in allen Fällen abgeklungen; akute GvHD 50 % der allogenen Patienten (Grad III–IV 3,6 %).
• Fludarabin-Regime (1.574 Patienten in veröffentlichten Studien): CMV-Reaktivierung 30,7–80,0 %, EBV-Reaktivierung 2,3–61 %, bakterielle Infektionen 32,0–38,9 %, Übelkeit und Erbrechen bis zu 59,1 %, Stomatitis bis zu 11 %, hämorrhagische Zystitis 16–18,1 % und VOD 3,9–15,4 %. Die häufigsten Ursachen für nicht rezidivbedingte Todesfälle bis Tag 100 waren Infektion oder Sepsis, GvHD, Lungenerkrankungen und Organversagen.

Intravenöses Busulfan mit Cyclophosphamid oder Melphalan (Erwachsene und Kinder)

Sehr häufig (≥1/10): Rhinitis, Pharyngitis; Neutropenie, Thrombozytopenie, febrile Neutropenie, Anämie; allergische Reaktion; Anorexie, Hyperglykämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie; Angst, Depression, Schlaflosigkeit; Kopfschmerzen, Schwindel; Tachykardie; Hypertonie, Hypotonie, Thrombose, Vasodilatation; Dyspnoe, Epistaxis, Husten, Schluckauf; Stomatitis, Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Aszites, Obstipation, anale Beschwerden; Hepatomegalie, Ikterus; Hautausschlag, Pruritus, Alopezie; Myalgie, Rückenschmerzen, Arthralgie; Dysurie, Oligurie; Asthenie, Schüttelfrost, Fieber, Brustschmerzen, Ödem (einschließlich generalisiertes Ödem), Schmerzen, Schmerzen oder Entzündung an der Injektionsstelle, Mukositis; erhöhte Werte für Transaminasen, Bilirubin, GGT, alkalische Phosphatase und Kreatinin; Gewichtszunahme; abnormale Atemgeräusche.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Hyponatriämie; Verwirrtheit; Arrhythmie, Vorhofflimmern, Kardiomegalie, Perikarderguss, Perikarditis; Hyperventilation, Atemversagen, alveoläre Blutung, Asthma, Atelektase, Pleuraerguss; Hämatemesis, Ileus, Ösophagitis; hepatische venookklusive Erkrankung (häufiger bei Kindern); Hautabschuppung, Erythem, Pigmentierungsstörung; Hämaturie, mäßige Niereninsuffizienz; erhöhter Blutharnstoff-Stickstoff, verminderte Ejektionsfraktion.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Delirium, Nervosität, Halluzination, Agitiertheit, Krampfanfall, Enzephalopathie, Hirnblutung; ventrikuläre Extrasystolen, Bradykardie, Thrombose der Femoralarterie; Kapillarlecksyndrom; Hypoxie; gastrointestinale Blutung.

Nicht bekannt (Meldungen nach der Markteinführung): Hypogonadismus, vorzeitige Menopause und Ovarialinsuffizienz; interstitielle Lungenerkrankung, pulmonale Hypertonie; Zahnhypoplasie; Katarakt, Verdünnung der Hornhaut und Linsenveränderungen (berichtet bei oral verabreichtem Busulfan).

Intravenöses Busulfan mit Fludarabin (FB, Erwachsene)

Sehr häufig (≥1/10): virale Infektion, CMV- und EBV-Reaktivierung, bakterielle Infektion; Hypoalbuminämie, Elektrolytstörung, Hyperglykämie; Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, Mukositis; hepatische venookklusive Erkrankung; hämorrhagische Zystitis (einschließlich virusinduzierter); erhöhte Transaminasen, Bilirubin und alkalische Phosphatase.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): invasive Pilzinfektion, Lungeninfektion; Kopfschmerzen und andere Erkrankungen des Nervensystems; Hypertonie; pulmonale Blutung; Hautausschlag; Nierenerkrankung; erhöhtes Kreatinin.

Nicht bekannt (nach der Markteinführung): Hirnabszess, Zellulitis, Sepsis; febrile Neutropenie; Anorexie; Agitiertheit, Verwirrtheitszustand, Halluzination; Hirnblutung, Enzephalopathie; Vorhofflimmern; Atemversagen; gastrointestinale Blutung; Zahnhypoplasie; Ikterus, Lebererkrankungen; Oligurie; Asthenie, Ödem, Schmerzen; erhöhte Laktatdehydrogenase, Harnsäure, Harnstoff und GGT; Gewichtszunahme.

Orale Tabletten

Die Fachinformation der Tabletten gibt an, dass keine aktuelle klinische Dokumentation vorliegt, auf die sich Häufigkeitsangaben stützen könnten; die Häufigkeiten variieren mit der Dosis und mit kombinierten Behandlungen. Ihre Tabelle, die über die unten stehenden Zeilen hinaus fortgesetzt wird, nennt:

Sehr häufig (≥1/10): dosisabhängige Knochenmarkdepression, die sich als Leukopenie und besonders als Thrombozytopenie zeigt; in hohen Dosen idiopathisches Pneumonie-Syndrom, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Mundulzera sowie Hyperbilirubinämie, Ikterus, hepatische venookklusive Erkrankung mit biliärer Fibrose, Leberatrophie und -nekrose.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): sekundäre Leukämie nach einer Chemotherapie bei Krebserkrankungen; interstitielle Lungenerkrankung nach Langzeitbehandlung mit konventionellen Dosen; Hyperpigmentierung der Haut; in hohen Dosen Alopezie und, bei Patienten mit Thalassämie, Herztamponade.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): aplastische Anämie; in hohen Dosen Krampfanfälle; Linsenveränderungen und Katarakte (möglicherweise beidseitig) und Verdünnung der Hornhaut (berichtet nach einer Knochenmarktransplantation, der eine hochdosierte Busulfan-Behandlung vorausging); in konventionellen Dosen Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Mundulzera (die sich bei aufgeteilten Dosen bessern können), Mundtrockenheit, Ikterus und abnorme Leberfunktion, biliäre Fibrose, Alopezie und Hautreaktionen (Urtikaria, Erythema multiforme, Erythema nodosum, nicht akute Porphyrie, Hautausschläge, trockene Haut, Hautbrüchigkeit mit vollständiger anhidrotischer Cheilosis).

Sehr selten (<1/10.000): Myasthenia gravis.

Nicht bekannt: pulmonale Hypertonie; dentale Hypoplasie.

• Itraconazol: Veröffentlichte Studien bei Erwachsenen zeigen eine verminderte Busulfan-Clearance bei hochdosiertem Busulfan (etwa 20 % laut Fachinformation der Tabletten), wodurch die Busulfan-Spiegel steigen. Engmaschig auf Busulfan-Toxizität überwachen; bei den Tabletten das Blutbild wöchentlich kontrollieren.
• Metronidazol: Erhöhte Busulfan-Plasmaspiegel wurden berichtet (etwa 80 % höher bei 1.200 mg täglich, gegeben als 400 mg dreimal täglich). Engmaschig auf Toxizität überwachen.
• Fluconazol: keine Wechselwirkung beobachtet.
• Ketobemidon (ein Analgetikum): Veröffentlichte Studien legen nahe, dass es mit hohen Busulfan-Plasmaspiegeln verbunden sein kann; besondere Vorsicht wird empfohlen.
• Deferasirox: Die Busulfan-Exposition wird durch einen nicht vollständig geklärten Mechanismus erhöht. Bei Patienten, die mit Deferasirox behandelt werden oder kürzlich behandelt wurden, sollten die Busulfan-Plasmakonzentrationen regelmäßig überwacht und die Dosis erforderlichenfalls angepasst werden.
• Paracetamol: Es wurde beschrieben, dass es Glutathion in Blut und Geweben senkt und daher die Busulfan-Clearance verringern kann. Vor (innerhalb von 72 Stunden) oder zusammen mit Busulfan mit Vorsicht anwenden.
• Antikonvulsiva: Phenytoin oder Benzodiazepine wurden in den Studien zur Anfallsprophylaxe eingesetzt. Bei hochdosiertem oralem Busulfan wurde berichtet, dass Phenytoin die Busulfan-Clearance erhöht (Induktion der Glutathion-S-Transferase), und die Fachinformation der Tabletten vermerkt, dass es die myeloablative Wirkung verringern kann. Mit Benzodiazepinen (Diazepam, Clonazepam, Lorazepam) wurde keine Wechselwirkung berichtet, und in einer Phase-II-Studie war die Clearance von intravenösem Busulfan mit Clonazepam die gleiche wie mit Phenytoin.
• Zeitpunkt von Cyclophosphamid oder Melphalan: Im BuCy2-Regime wurden weniger VOD und andere regimebedingte Toxizitäten beobachtet, wenn mehr als 24 Stunden zwischen der letzten Busulfan-Dosis und der ersten Cyclophosphamid-Dosis lagen. Bei Kindern kann die Gabe von Melphalan weniger als 24 Stunden nach der letzten Busulfan-Dosis die Toxizität beeinflussen.
• Fludarabin, 5-HT3-Antiemetika: Busulfan und Fludarabin haben keinen gemeinsamen Stoffwechselweg, und es wurde keine gegenseitige Wechselwirkung berichtet; mit Ondansetron oder Granisetron wurde keine beobachtet.
• Andere Zytostatika mit Lungentoxizität: Ihre Wirkungen können sich zu denen von Busulfan addieren (Fachinformation der Tabletten).
• Lebendimpfstoffe: Eine Impfung mit lebenden Organismen wird bei immungeschwächten Patienten nicht empfohlen.
• Nahrungsmittel und pflanzliche Produkte: DrugBank rät, reichlich Flüssigkeit zu trinken, orale Dosen jeden Tag zur gleichen Zeit einzunehmen und bei Grapefruitprodukten und Johanniskraut vorsichtig zu sein.

Das intravenöse Konzentrat wird vor der Transplantation gegeben, und seine Verabreichung sollte von einem in der Konditionierungsbehandlung vor einer HPCT erfahrenen Arzt überwacht werden. Das spanische 6-mg/ml-Konzentrat hat dieselben Anwendungsgebiete und Regime. Die Tabletten werden nur unter der Leitung von Ärzten angewendet, die Erfahrung mit zytotoxischen Substanzen haben.

Intravenöses Konzentrat bei Erwachsenen (BuCy2)

• Busulfan: 0,8 mg/kg Körpergewicht als 2-stündige Infusion alle 6 Stunden an 4 aufeinanderfolgenden Tagen, insgesamt 16 Dosen.
• Danach Cyclophosphamid: 60 mg/kg täglich an 2 Tagen, beginnend mindestens 24 Stunden nach der 16. Busulfan-Dosis.

Intravenöses Konzentrat bei Kindern von 0 bis 17 Jahren (BuCy4 oder BuMel)

• Busulfan: derselbe Infusionsplan (2 Stunden, alle 6 Stunden, 4 aufeinanderfolgende Tage, 16 Dosen), wobei die Dosis nach dem tatsächlichen Körpergewicht festgelegt wird: unter 9 kg 1,0 mg/kg; 9 kg bis unter 16 kg 1,2 mg/kg; 16 bis 23 kg 1,1 mg/kg; über 23 kg bis 34 kg 0,95 mg/kg; über 34 kg 0,8 mg/kg.
• Danach: vier Zyklen Cyclophosphamid 50 mg/kg (BuCy4) oder eine Gabe von Melphalan 140 mg/m² (BuMel), beginnend mindestens 24 Stunden nach der 16. Busulfan-Dosis.

Intravenöses Konzentrat mit Fludarabin (FB, Erwachsene)

• Fludarabin: eine einzelne tägliche 1-stündige Infusion von 30 mg/m² an 5 aufeinanderfolgenden Tagen oder von 40 mg/m² an 4 aufeinanderfolgenden Tagen.
• Busulfan: 3,2 mg/kg als einzelne tägliche 3-stündige Infusion unmittelbar nach Fludarabin, an 2 oder 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• Sicherheit und Wirksamkeit von FB bei Kindern sind nicht erwiesen.

Art der Anwendung und Prämedikation

• Nur zur intravenösen Anwendung. Das Konzentrat muss auf eine Endkonzentration von etwa 0,5 mg/ml verdünnt und über einen zentralen Venenkatheter gegeben werden; es darf nicht als schnelle intravenöse Injektion, als Bolus oder als periphere Injektion gegeben werden. Hinweise zur Verdünnung finden sich in Abschnitt 6.6 der Fachinformation.
• Alle Patienten sollten eine antikonvulsive Prämedikation zur Verhinderung von Krampfanfällen erhalten, ab 12 Stunden vor Busulfan bis 24 Stunden nach der letzten Dosis. In den Studien wurden Phenytoin oder Benzodiazepine verwendet.
• Antiemetika sollten vor der ersten Dosis gegeben und gemäß der lokalen Praxis nach einem festen Schema fortgesetzt werden.

Besondere Patientengruppen (intravenöses Konzentrat)

• Ältere Patienten: Patienten über 50 Jahre (23 Patienten) wurden ohne Dosisanpassung erfolgreich behandelt, mit begrenzten Informationen über 60 Jahre; es wird die Erwachsenendosis verwendet. Für FB sind in Veröffentlichungen mehr als 500 Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter mit ähnlicher Wirksamkeit aufgeführt, und eine Anpassung wurde nicht für notwendig erachtet.
• Adipöse Patienten: Bei Erwachsenen sollte eine Dosierung nach dem adjustierten Idealgewicht (AIBW) in Betracht gezogen werden. Das Idealgewicht (IBW) beträgt 50 + 0,91 × (Körpergröße in cm − 152) kg für Männer und 45 + 0,91 × (Körpergröße in cm − 152) kg für Frauen; AIBW = IBW + 0,25 × (tatsächliches Körpergewicht − IBW). Das Arzneimittel wird bei adipösen Kindern und Jugendlichen mit einem Body-Mass-Index über 30 kg/m² nicht empfohlen, bis weitere Daten vorliegen.
• Nierenfunktionsstörung: nicht untersucht; es wird keine Dosisanpassung empfohlen, da Busulfan nur mäßig mit dem Urin ausgeschieden wird, aber Vorsicht ist geboten.
• Leberfunktionsstörung: nicht untersucht; Vorsicht, insbesondere bei schwerer Funktionsstörung.

Tabletten (2 mg)

• Allgemein: in Zyklen oder kontinuierlich gegeben, wobei die Dosis individuell unter strenger klinischer und hämatologischer Kontrolle festgelegt wird. Die Tabletten dürfen nicht geteilt werden; wenn im Durchschnitt weniger als eine Tablette täglich benötigt wird, ein oder mehrere Tage zwischen den Behandlungstagen aussetzen. Niedrigere Dosen verwenden, wenn Busulfan mit anderen zytotoxischen Substanzen kombiniert wird. Bei adipösen Patienten sollte eine Dosierung nach Körperoberfläche oder adjustiertem Idealgewicht erwogen werden.
• Chronische granulozytäre Leukämie, Induktion bei Erwachsenen: 0,06 mg/kg täglich mit einer anfänglichen Tageshöchstdosis von 4 mg, die als Einzeldosis gegeben werden kann. Das Blutbild während der Induktion mindestens wöchentlich kontrollieren und die Dosis nur erhöhen, wenn das Ansprechen nach drei Wochen unzureichend ist. Fortfahren, bis die Gesamtleukozytenzahl auf 15–25 × 10⁹/l gesunken ist (üblicherweise 12 bis 20 Wochen), dann absetzen; die Zahl kann in den folgenden zwei Wochen weiter sinken. Eine Fortsetzung der Induktionsdosis über diesen Punkt hinaus oder nach einem Absinken der Thrombozytenzahl unter 100 × 10⁹/l birgt das Risiko einer anhaltenden und möglicherweise irreversiblen Knochenmarkaplasie.
• Chronische granulozytäre Leukämie, Erhaltung bei Erwachsenen: Die Kontrolle kann lange ohne weiteres Busulfan anhalten, und zusätzliche Zyklen werden üblicherweise gegeben, wenn die Leukozytenzahl auf 50 × 10⁹/l ansteigt oder die Symptome zurückkehren. Manche Ärzte bevorzugen eine kontinuierliche Erhaltungstherapie mit dem Ziel einer Leukozytenzahl von 10–15 × 10⁹/l bei Blutbildkontrollen mindestens alle 4 Wochen; die übliche Dosis beträgt 0,5–2 mg täglich, wobei der individuelle Bedarf deutlich niedriger sein kann.
• Kinder: Die Erkrankung tritt bei Kindern selten auf. Busulfan kann die Philadelphia-Chromosom-positive Erkrankung behandeln, aber die juvenile Philadelphia-negative Form spricht kaum an.
• Polycythaemia vera: üblicherweise 4–6 mg täglich kontinuierlich über 4 bis 6 Wochen, bei engmaschiger Kontrolle des Blutbilds, insbesondere der Thrombozyten. Bei einem Rezidiv weitere Zyklen oder eine Erhaltungstherapie mit etwa der halben Induktionsdosis geben. Wurde die Erkrankung zunächst durch Aderlass kontrolliert, können kurze Zyklen nur zur Kontrolle der Thrombozytenzahl eingesetzt werden.
• Myelofibrose: Die übliche Anfangsdosis beträgt 2–4 mg täglich unter sorgfältiger hämatologischer Überwachung, da das Knochenmark bei dieser Erkrankung äußerst empfindlich ist.
• Essenzielle Thrombozythämie: üblicherweise 2–4 mg täglich. Die Behandlung beenden, wenn die Gesamtleukozytenzahl unter 5 × 10⁹/l oder die Thrombozytenzahl unter 500 × 10⁹/l fällt.

Myelosuppression und Infektion

• Bei der empfohlenen Dosis und dem empfohlenen Schema tritt bei allen Patienten eine ausgeprägte Myelosuppression auf, und es können eine schwere Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie oder eine beliebige Kombination davon auftreten. Während der Behandlung und bis zur Erholung sind häufige komplette Blutbildkontrollen einschließlich Differenzialblutbild der Leukozyten und Thrombozytenzahl erforderlich.
• Während der neutropenischen Phase sollten eine prophylaktische oder empirische Gabe von Antiinfektiva (antibakteriell, antimykotisch, antiviral) erwogen werden. Thrombozyten- und Erythrozytenersatz sowie Wachstumsfaktoren wie G-CSF sollten nach medizinischer Indikation eingesetzt werden.
• Bei Erwachsenen fielen die Neutrophilen bei allen Patienten im Median 4 Tage nach der Transplantation unter 0,5 × 10⁹/l und erholten sich im Median an Tag 10 (autolog) bzw. Tag 13 (allogen); eine Thrombozytopenie trat bei 98 % und eine Anämie (Hämoglobin unter 8,0 g/dl) bei 69 % auf. Bei Kindern hatten alle Patienten eine Neutropenie (Dauer 5 bzw. 18,5 Tage nach autologer bzw. allogener Transplantation), eine Thrombozytopenie und eine Anämie.
• Zellen bei Fanconi-Anämie sind überempfindlich gegenüber quervernetzenden Substanzen, und die Erfahrung mit einer Busulfan-Konditionierung bei Kindern mit Fanconi-Anämie ist begrenzt; daher ist Busulfan mit Vorsicht anzuwenden.

Lebertoxizität und venookklusive Erkrankung

• Busulfan wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert: Bei vorbestehender Leberfunktionsstörung, insbesondere einer schweren, ist Vorsicht geboten. Serumtransaminasen, alkalische Phosphatase und Bilirubin sollten nach der Transplantation 28 Tage lang regelmäßig kontrolliert werden, um eine Hepatotoxizität frühzeitig zu erkennen.
• Die hepatische venookklusive Erkrankung ist eine wichtige Komplikation. Das Risiko kann nach vorangegangener Strahlentherapie, drei oder mehr Chemotherapiezyklen oder einer früheren Progenitorzelltransplantation höher sein.

Krampfanfälle

Unter hochdosiertem Busulfan wurden Krampfanfälle berichtet. Bei der empfohlenen Dosis ist bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese besondere Vorsicht geboten, und es ist eine angemessene antikonvulsive Prophylaxe zu geben (siehe Verabreichung und Dosierung).

Lunge, Herz und Nieren

• In den Busulfan-Studien trat ein tödlicher Fall eines akuten Atemnotsyndroms mit Atemversagen und interstitieller Lungenfibrose auf. Busulfan kann eine Lungentoxizität verursachen, die sich zu der anderer zytotoxischer Substanzen addiert; daher ist bei Patienten mit vorangegangener Bestrahlung des Mediastinums oder der Lunge Vorsicht geboten.
• Die Herzfunktion sollte regelmäßig überwacht werden; in den Studien traten weder eine Herztamponade noch eine andere spezifische kardiale Toxizität auf.
• Eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion ist in Betracht zu ziehen.
• Über thrombotische Mikroangiopathie nach hämatopoetischer Zelltransplantation, auch mit tödlichem Verlauf, wurde bei hochdosierten Konditionierungsregimen berichtet, die Busulfan mit einer anderen Konditionierungsbehandlung kombinierten.

Zweitmalignität

Der Patient sollte über das erhöhte Risiko einer Zweitmalignität aufgeklärt werden. Die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) stuft Busulfan als krebserzeugend beim Menschen ein, und die Weltgesundheitsorganisation ist zu dem Schluss gekommen, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen einer Busulfan-Exposition und Krebs besteht. Busulfan gilt als leukämogen.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen für die Tabletten

• Nur unter der Leitung von Ärzten anwenden, die Erfahrung mit zytotoxischen Substanzen haben.
• Die Behandlung abbrechen, wenn eine pulmonale Toxizität auftritt. Wenn bei einem Patienten mit möglicher Lungentoxizität eine Anästhesie erforderlich ist, die inspiratorische Sauerstoffkonzentration so niedrig wie sicher möglich halten und die Atmung danach engmaschig überwachen.
• Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen, da sie bei immungeschwächten Patienten eine Infektion hervorrufen kann.
• Busulfan sollte im Allgemeinen nicht zusammen mit oder kurz nach einer Strahlentherapie gegeben werden, und es ist unwirksam, sobald eine Blastentransformation eingetreten ist.
• Bei Patienten mit chronischer granulozytärer Leukämie können eine Hyperurikämie oder Hyperurikosurie vorliegen, die vor Behandlungsbeginn korrigiert werden sollten. Während der Behandlung sind Hyperurikämie und Harnsäurenephropathie durch ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Allopurinol zu verhindern.
• Eine Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht; es wird keine Dosisänderung empfohlen, da Busulfan nur mäßig mit dem Urin ausgeschieden wird, aber Vorsicht ist geboten. Auch bei Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten. Bei Itraconazol oder Metronidazol auf eine Busulfan-Toxizität achten und das Blutbild wöchentlich kontrollieren.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: für das intravenöse Konzentrat kontraindiziert. Tierstudien zeigen eine Reproduktionstoxizität (embryo-fetale Letalität und Fehlbildungen). Unter niedrig dosiertem oralem Busulfan wurden einige angeborene Anomalien berichtet, die nicht zwingend auf den Wirkstoff zurückzuführen sind, und eine Exposition im dritten Trimester kann mit beeinträchtigtem intrauterinem Wachstum verbunden sein.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Busulfan oder Dimethylacetamid (DMA) in die Muttermilch übergehen. Wegen des in Studien am Menschen und am Tier gezeigten tumorigenen Potenzials sollte während der Behandlung abgestillt werden.
• Fertilität: Busulfan kann die Fertilität bei Männern und Frauen beeinträchtigen. Männern wird geraten, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich zur Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen, da die Unfruchtbarkeit irreversibel sein kann. Bei prämenopausalen Patientinnen treten häufig eine Ovarialsuppression und Amenorrhö mit menopausalen Symptomen auf, und die Behandlung eines präpubertären Mädchens verhinderte wegen Ovarialversagens den Eintritt der Pubertät. Bei Männern wurden Impotenz, Sterilität, Azoospermie und Hodenatrophie berichtet. Das Lösungsmittel DMA kann ebenfalls die Fertilität beeinträchtigen; es verringerte die Fertilität bei männlichen und weiblichen Nagetieren.

Sonstige Bestandteile

Das zentral zugelassene Konzentrat enthält Dimethylacetamid und Macrogol 400. Jede 2-mg-Tablette enthält 92,5 mg wasserfreie Lactose, einen sonstigen Bestandteil mit bekannter Wirkung.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Laut Fachinformation des zentral zugelassenen Konzentrats hat Busulfan keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

• Infusionskonzentrat: im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Die verdünnte Lösung nicht einfrieren. Als gekühltes Produkt muss es während Transport und Lagerung in der Kühlkette bleiben. Das zentral zugelassene Produkt wird in klaren, farblosen Durchstechflaschen aus Glas der Klasse I mit einem Gummistopfen mit Teflonbeschichtung und einer Aluminium-Flip-off-Kappe geliefert, die 10 ml oder 40 ml enthalten; die Packungen enthalten entweder acht 10-ml-Durchstechflaschen oder eine 40-ml-Durchstechflasche.
• Tabletten: nicht über 25 °C lagern.

• Zentrales Konzentrat: ungeöffnete Durchstechflaschen 2 Jahre. Nach dem ersten Öffnen und vor der Verdünnung ist die 240-mg/40-ml-Durchstechflasche nach mehrfachem Einstechen der Nadel und Entnahme des Produkts 28 Tage bei 5 ± 3 °C haltbar; andere Zeiten und Bedingungen der Anwendung liegen in der Verantwortung des Anwenders. In Glucoselösung 5 % oder Natriumchloridlösung 0,9 % verdünnt, ist die Lösung 8 Stunden bei 25 ± 2 °C haltbar (einschließlich Infusionsdauer) oder 12 Stunden bei 2–8 °C, gefolgt von 3 Stunden bei 25 ± 2 °C (einschließlich Infusionsdauer). Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden.
• Spanisches 6-mg/ml-Konzentrat: Durchstechflaschen 18 Monate. Verdünnte Lösung: 4 Stunden bei 20–25 °C oder 15 Stunden bei 2–8 °C, gefolgt von 3 Stunden bei 20–25 °C (einschließlich Infusionsdauer); wird sie nicht sofort verwendet, liegen die Zeiten der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.
• Tabletten: 3 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx). Das intravenöse Konzentrat steht unter der Aufsicht eines in der Konditionierungsbehandlung vor einer HPCT erfahrenen Arztes. Es wird im Krankenhaus verdünnt und über einen zentralen Venenkatheter infundiert; daher wird es unter Kühlkettenbedingungen (2–8 °C) an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht. Die 2-mg-Tabletten sind ein Zytostatikum zur oralen Einnahme unter der Leitung von Ärzten, die Erfahrung mit zytotoxischen Substanzen haben; sie werden auf Verschreibung an den Patienten oder die behandelnde Klinik geliefert und bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) gelagert.