Buserelina

La buserelina es un análogo sintético de la hormona liberadora de gonadotropina natural (gonadorelina; GnRH, LHRH) con una actividad biológica notablemente más fuerte. Sustituir la glicina de la posición 6 por D-serina y terminar la cadena con una etilamida da lugar a un nonapéptido cuyo efecto sobre la liberación de LH y FSH se describe como unas 20 a 170 veces mayor que el de la LHRH natural, con una duración de acción más prolongada (DrugBank).

Mecanismo de acción

• Estimulación inicial: el primer efecto farmacológico es la estimulación de la liberación de gonadotropinas y de la secreción de testosterona, seguida de un descenso progresivo de la testosterona hasta niveles de castración.
• Desensibilización de la hipófisis: con la administración continuada, los receptores de GnRH de la hipófisis se desensibilizan y se suprime la liberación de gonadotropinas. En los hombres esto reduce la síntesis y la secreción de testosterona; en las mujeres inhibe la secreción de estrógenos.
• Dependencia de la dosis: el efecto supresor depende de la dosis diaria, de la frecuencia de administración y de la duración del tratamiento. Incluso cuando la buserelina sérica desciende por debajo del límite de detección, la liberación de gonadotropinas permanece limitada durante unas 3 horas debido a la unión sostenida a los receptores de la hipófisis anterior.
• Selectividad: otras hormonas hipofisarias (hormona del crecimiento, prolactina, ACTH, TSH) no se ven afectadas directamente, y la secreción de esteroides suprarrenales permanece sin cambios.
• Cáncer de próstata: al eliminar la estimulación del tumor por la testosterona, la buserelina es tan eficaz como la orquiectomía, con la ventaja de que el proceso es reversible.

Farmacocinética

• Absorción: hidrosoluble y bien absorbida tras la inyección subcutánea (DrugBank indica una biodisponibilidad de aproximadamente el 70 %).
• Distribución: circula principalmente sin modificar en el suero, unida a proteínas en torno al 15 %. Se acumula preferentemente en el hígado, los riñones y la hipófisis anterior, su órgano diana.
• Metabolismo: es inactivada por peptidasas (piroglutamil peptidasa y endopeptidasas de tipo quimotripsina) en el hígado, los riñones y el tubo digestivo; la buserelina unida a receptores en la hipófisis es inactivada por enzimas de membrana.
• Eliminación: la buserelina y sus metabolitos inactivos se eliminan por los riñones y por la bilis; en los hombres alrededor del 50 % se excreta sin modificar en la orina. La semivida de eliminación es de 50–80 minutos tras la administración intravenosa y de unos 80 minutos tras la administración subcutánea. Una pequeña parte de la dosis pasa a la leche materna, y los datos clínicos actuales no indican ningún efecto hormonal en el lactante.

• Cáncer de próstata avanzado hormonodependiente: tratamiento del carcinoma de próstata avanzado hormonodependiente. No se aplica después de una orquiectomía bilateral, porque no se obtendría una reducción adicional de la testosterona.
• Preparación de la inducción de la ovulación: en las mujeres, desensibilización de la hipófisis para preparar la inducción de la ovulación, administrada junto con gonadotropinas.

• Hipersensibilidad a la buserelina o a alguno de los excipientes.
• Embarazo, cuando la buserelina se utiliza para preparar la inducción de la ovulación: no debe administrarse a mujeres embarazadas.
• Lactancia, cuando se utiliza para preparar la inducción de la ovulación: la ficha técnica remite a su sección de embarazo y lactancia, que aconseja evitar la lactancia durante el tratamiento.
• Enfermedad tumoral con insensibilidad hormonal demostrada.
• Tampoco se recomienda la buserelina después de una orquiectomía bilateral, ya que no se espera un descenso adicional de la testosterona.

La mayoría de los efectos están causados directa o indirectamente por la supresión de la testosterona (déficit de andrógenos) en los hombres o de los estrógenos en las mujeres. Cuando la ficha técnica no indica la frecuencia, esta no se conoce.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): cambios de humor y depresión (tratamiento a largo plazo); cefalea (en mujeres, rara vez de tipo migrañoso); dolor o reacciones locales en el lugar de inyección.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): reacciones de hipersensibilidad (enrojecimiento de la piel, picor, erupción, incluida la urticaria); cambios de humor y depresión (tratamiento a corto plazo); somnolencia, vértigo; estreñimiento; cansancio; aumento de las enzimas hepáticas (por ejemplo, transaminasas); aumento o pérdida de peso.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): asma alérgico con disnea, que en casos aislados evoluciona a shock anafiláctico o anafilactoide; nerviosismo, inestabilidad emocional, ansiedad; trastornos del sueño, trastornos de la memoria y de la concentración; palpitaciones; empeoramiento de la presión arterial en pacientes hipertensos; náuseas, vómitos, diarrea; aumento o disminución del vello del cuero cabelludo y del cuerpo.

Muy raros (<1/10.000): adenoma hipofisario; trombocitopenia y leucopenia; aumento de la sed, cambios del apetito y disminución de la tolerancia a la glucosa (que puede empeorar el control metabólico en los pacientes diabéticos); alteraciones visuales (por ejemplo, visión borrosa) y sensación de presión detrás de los ojos; acúfenos y alteraciones de la audición; molestias y dolor musculoesqueléticos.

Frecuencia no conocida: prolongación del intervalo QT (poscomercialización); degeneración de los fibromas uterinos; disminución de la densidad ósea, osteoporosis y fracturas óseas, con un riesgo de fractura que aumenta con la duración del tratamiento; cambios en los lípidos séricos y aumento de la bilirrubina; en los hombres, un posible aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus y anemia por la privación de andrógenos.

En el cáncer de próstata, la concentración de testosterona aumenta de forma transitoria al inicio del tratamiento y puede activar el tumor de forma temporal: dolor óseo nuevo o agravado en pacientes con metástasis óseas; signos de déficit neurológico por compresión tumoral (por ejemplo, debilidad en las piernas); alteraciones urinarias, hidronefrosis y linfostasis; trombosis con embolia pulmonar. Un antiandrógeno concomitante los previene en gran medida, aunque algunos pacientes pueden seguir presentando un aumento leve y transitorio del dolor tumoral y una peor sensación de bienestar. También pueden aparecer sofocos, atrofia testicular, impotencia y pérdida de la libido (principalmente por la supresión hormonal), ginecomastia indolora ocasional y edema leve de los tobillos y de la parte inferior de las piernas.

En la preparación de la inducción de la ovulación, la supresión de los estrógenos causa hemorragia uterina (una regla) en las primeras semanas en la mayoría de las pacientes, y ocasionalmente más tarde. Pueden seguir síntomas similares a los de la menopausia: sofocos, aumento de la sudoración, sequedad vaginal, dolor en las relaciones sexuales, disminución de la libido y, tras varios meses, pérdida de masa ósea. Otras reacciones que no pueden atribuirse claramente a la supresión hormonal son los cambios en el tamaño de las mamas con molestias, uñas quebradizas, acné, piel seca, flujo vaginal, edema de la cara y de las extremidades, secreción de leche, dolor de estómago o intestinal, parestesia y sequedad ocular. Pueden desarrollarse quistes ováricos al principio del tratamiento, sin que se haya notificado ningún perjuicio para la estimulación. Los programas de reproducción asistida conllevan sus propios riesgos, como el embarazo ectópico, el aborto espontáneo y el embarazo múltiple, también cuando la buserelina se utiliza como tratamiento adyuvante, y la combinación de buserelina con gonadotropinas aumenta el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (véase Precauciones especiales).

• Medicamentos antidiabéticos: su efecto puede verse debilitado durante el tratamiento con buserelina.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT o pueden causar torsades de pointes: la privación de andrógenos puede prolongar por sí misma el intervalo QT, por lo que la combinación de buserelina con estos medicamentos requiere una evaluación cuidadosa. La ficha técnica menciona, entre otros, antiarrítmicos de clase IA (quinidina, disopiramida), antiarrítmicos de clase III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino y antipsicóticos.
• Hormonas sexuales: en la preparación de la inducción de la ovulación, la dosis se establece de modo que no se vea afectado el efecto terapéutico global.

La solución inyectable de buserelina se administra por vía subcutánea, en el tejido situado justo debajo de la capa externa de la piel. Para una mayor eficacia, debe aconsejarse a los pacientes que espacien las inyecciones diarias a intervalos regulares a lo largo del día.

Cáncer de próstata

• Dosis diaria: 1,5 mg de buserelina independientemente del peso corporal, administrados en 3 inyecciones subcutáneas de 0,5 ml a intervalos regulares. La solución inyectable se utiliza para iniciar la supresión hormonal.
• Continuación: a partir del octavo día de tratamiento, este continúa con la forma nasal de la buserelina.
• Antiandrógeno: se recomienda un antiandrógeno como tratamiento adyuvante, que se inicia 5 días antes de la primera inyección y se mantiene junto con la buserelina durante las primeras 3–4 semanas, momento en el que la buserelina ha reducido la testosterona hasta el nivel deseado.
• Después de la orquiectomía: no se recomienda después de una orquiectomía bilateral.

Preparación de la inducción de la ovulación

• Dosis diaria: 0,6 mg de buserelina independientemente del peso corporal, administrados en 2 inyecciones subcutáneas de 0,3 ml.
• Inicio: en la fase folicular temprana (día 1 o 2 del ciclo) o, una vez descartado el embarazo (hacer una prueba de embarazo si hay alguna duda), en la mitad de la fase lútea (aproximadamente el día 21).
• Finalización: el primer día de administración de gonadotropina coriónica humana (hCG).
• Estimulación con gonadotropinas: la estimulación ovárica con gonadotropinas debe comenzar solo cuando la liberación de estradiol haya descendido lo suficiente, lo que tarda 2–3 semanas en la mayoría de las pacientes.

Poblaciones especiales

• Niños: no debe utilizarse; no se han establecido su seguridad ni su eficacia.
• Otros grupos: la ficha técnica no da una posología separada para los pacientes de edad avanzada ni para la insuficiencia renal o hepática.

Enfermedad cardiovascular, diabetes y presión arterial

Los estudios epidemiológicos publicados sugieren una relación entre el tratamiento con agonistas de la GnRH y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (como infarto de miocardio, muerte súbita cardiaca e ictus) y de diabetes mellitus. Estos riesgos deben evaluarse antes de iniciar el tratamiento y durante este, y los pacientes deben ser vigilados y tratados en consecuencia. La presión arterial debe controlarse con regularidad en los pacientes con hipertensión, y la glucemia en los pacientes diabéticos, porque la tolerancia a la glucosa puede cambiar y el control metabólico puede empeorar.

Prolongación del intervalo QT

La privación de andrógenos puede prolongar el intervalo QT. En los pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT o con factores de riesgo de esta, y en los pacientes que toman medicamentos que pueden prolongarlo, deben sopesarse el beneficio y el riesgo (incluido el riesgo potencial de torsades de pointes) antes de iniciar la buserelina.

Depresión

Los agonistas de la GnRH como la buserelina conllevan un mayor riesgo de depresión, que puede ser grave. Debe informarse a los pacientes y tratarlos adecuadamente si aparecen síntomas. Quienes tengan antecedentes de depresión o una depresión activa necesitan una vigilancia estrecha por el riesgo de recurrencia o de empeoramiento.

Anemia y densidad ósea

• Anemia: debido a que se suprime la testosterona, los agonistas de la GnRH pueden aumentar el riesgo de anemia; debe evaluarse el riesgo y vigilar en consecuencia.
• Densidad ósea: los agonistas de la LHRH pueden reducir la densidad ósea y provocar osteoporosis y más fracturas. Debe tenerse especial cuidado cuando existen factores de riesgo adicionales (abuso crónico de alcohol, tabaquismo, uso prolongado de anticonvulsivos o corticoesteroides, antecedentes familiares de osteoporosis). La densidad mineral ósea debe comprobarse periódicamente y deben aplicarse medidas preventivas.

Cáncer de próstata: exacerbación tumoral y vigilancia

• Se recomienda encarecidamente un antiandrógeno como medicación adicional desde 5 días antes de la primera inyección y durante las primeras 3–4 semanas. La buserelina puede elevar al principio la testosterona sérica, y un antiandrógeno previene el efecto de ese aumento inicial.
• Sin él, alrededor del 10 % de los pacientes con metástasis óseas pueden presentar dolor óseo nuevo o agravado. El tratamiento antiandrógeno adyuvante es además indispensable en los pacientes con metástasis conocidas, por ejemplo en la columna vertebral, para evitar las complicaciones iniciales de la activación tumoral temporal, como la compresión de la médula espinal y la parálisis.
• La respuesta puede seguirse mediante la testosterona sérica y el antígeno prostático específico (PSA). La testosterona aumenta al principio, luego desciende progresivamente a lo largo de 2 semanas y alcanza niveles de castración a las 2 a 4 semanas.

Inducción de la ovulación: hiperestimulación ovárica

• Añadir buserelina a las gonadotropinas conlleva un mayor riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) que las gonadotropinas solas. Se requiere precaución en las mujeres con síndrome del ovario poliquístico, que son más propensas a él.
• Los posibles signos incluyen dolor abdominal, tensión o aumento del perímetro abdominal, quistes ováricos, náuseas, vómitos, aumento del tamaño de los ovarios, disnea, diarrea, disminución de la diuresis, hemoconcentración y aumento de la tendencia a la coagulación. Puede producirse un abdomen agudo por torsión o rotura ovárica, pueden aparecer acontecimientos tromboembólicos graves y es posible un desenlace mortal.
• Cada ciclo de estimulación ovárica debe vigilarse estrechamente para identificar pronto a las pacientes afectadas, y debe disponerse de gonadotropina coriónica humana (hCG) si fuera necesario.
• Se recomienda una prueba de embarazo antes de empezar. La inducción de la ovulación para la fecundación in vitro debe realizarse bajo estricta supervisión médica.

Embarazo y lactancia

• Embarazo: la solución inyectable de buserelina no debe administrarse a mujeres embarazadas (contraindicación cuando se utiliza para la inducción de la ovulación).
• Lactancia: la buserelina pasa a la leche materna en pequeñas cantidades. No se han observado efectos nocivos en el lactante, pero debe evitarse la lactancia durante el tratamiento.

Excipientes

Cada ml contiene 10 mg de alcohol bencílico, que puede provocar reacciones alérgicas. Las cantidades grandes pueden acumularse en el organismo y causar acidosis metabólica, en especial en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia y en pacientes con insuficiencia hepática o renal. El producto contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por ml, por lo que está esencialmente exento de sodio.

Efectos sobre la capacidad para conducir

No se ha realizado ningún estudio sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Algunos acontecimientos adversos (por ejemplo, el vértigo) pueden afectar al tiempo de reacción o a la concentración y, por tanto, suponen un riesgo al conducir o utilizar máquinas; debe advertirse a los pacientes.

Conservar por debajo de 25 °C. No congelar. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. La solución se presenta en viales de vidrio transparente de tipo I con un tapón de goma gris oscuro, una cápsula de aluminio y un botón de plástico; cada caja contiene 2 viales multidosis de 5,5 ml (1 mg/ml).

2 años.

Solo con receta médica (Rx). La buserelina se inyecta por vía subcutánea varias veces al día, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta médica. No necesita refrigeración (conservar por debajo de 25 °C).