Бусерелін

Бусерелін — синтетичний аналог природного гонадотропін-рилізинг гормону (гонадореліну; ГнРГ, ЛГРГ) зі значно сильнішою біологічною активністю. Заміна гліцину в положенні 6 на D-серин і завершення ланцюга етиламідом дають нонапептид, дія якого на вивільнення ЛГ і ФСГ, за наявними даними, приблизно в 20–170 разів сильніша, ніж у природного ЛГРГ, при довшій тривалості дії (DrugBank).

Механізм дії

• Початкова стимуляція: першим фармакологічним ефектом є стимуляція вивільнення гонадотропінів і секреції тестостерону з подальшим поступовим зниженням тестостерону до кастраційного рівня.
• Десенситизація гіпофіза: за продовження введення рецептори ГнРГ гіпофіза десенситизуються, і вивільнення гонадотропінів пригнічується. У чоловіків це знижує синтез і секрецію тестостерону, у жінок — пригнічує секрецію естрогенів.
• Залежність від дози: пригнічувальний ефект залежить від добової дози, частоти введення та тривалості лікування. Навіть коли рівень бусереліну в сироватці падає нижче межі виявлення, вивільнення гонадотропінів залишається обмеженим приблизно 3 години через стійке зв’язування з рецепторами в передній частці гіпофіза.
• Вибірковість: інші гормони гіпофіза (гормон росту, пролактин, АКТГ, ТТГ) безпосередньо не зачіпаються, а секреція стероїдів надниркових залоз залишається незмінною.
• Рак передміхурової залози: усуваючи стимулювальну дію тестостерону на пухлину, бусерелін так само ефективний, як орхіектомія, з тією перевагою, що процес є оборотним.

Фармакокінетика

• Всмоктування: водорозчинний і добре всмоктується після підшкірної ін’єкції (DrugBank вказує біодоступність приблизно 70 %).
• Розподіл: циркулює переважно в незміненому вигляді в сироватці, близько 15 % зв’язано з білками. Переважно накопичується в печінці, нирках і передній частці гіпофіза — своєму органі-мішені.
• Метаболізм: інактивується пептидазами (піроглутамілпептидазою та хімотрипсиноподібними ендопептидазами) у печінці, нирках і шлунково-кишковому тракті; зв’язаний із рецепторами бусерелін у гіпофізі інактивується мембранними ферментами.
• Виведення: бусерелін та його неактивні метаболіти виводяться нирками та з жовчю; у чоловіків близько 50 % виводиться із сечею в незміненому вигляді. Період напіввиведення становить 50–80 хвилин після внутрішньовенного та близько 80 хвилин після підшкірного введення. Невелика частина дози проникає в грудне молоко, а наявні клінічні дані не вказують на гормональну дію на немовля.

• Поширений гормонозалежний рак передміхурової залози: лікування поширеної гормонозалежної карциноми передміхурової залози. Не застосовується після двосторонньої орхіектомії, оскільки подальшого зниження тестостерону досягти не вдасться.
• Підготовка до індукції овуляції: у жінок — десенситизація гіпофіза для підготовки до індукції овуляції, що проводиться разом із гонадотропінами.

• Гіперчутливість до бусереліну або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Вагітність, коли бусерелін застосовують для підготовки до індукції овуляції: його не можна вводити вагітним жінкам.
• Грудне вигодовування, коли препарат застосовують для підготовки до індукції овуляції: SmPC відсилає до свого розділу про вагітність і лактацію, де рекомендовано уникати грудного вигодовування під час лікування.
• Пухлинне захворювання з доведеною гормональною нечутливістю.
• Бусерелін також не рекомендований після двосторонньої орхіектомії, оскільки подальшого зниження тестостерону не очікується.

Більшість ефектів спричинена прямо або опосередковано пригніченням тестостерону (дефіцитом андрогенів) у чоловіків або естрогенів у жінок. Якщо SmPC не вказує частоту, частота невідома.

Часті (≥1/100 до <1/10): зміни настрою та депресія (тривале лікування); головний біль (у жінок рідко мігренеподібний); біль або місцеві реакції в місці ін’єкції.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): реакції гіперчутливості (почервоніння шкіри, свербіж, висип, включно з кропив’янкою); зміни настрою та депресія (нетривале лікування); сонливість, запаморочення; запор; втома; підвищення печінкових ферментів (наприклад, трансаміназ); збільшення або втрата маси тіла.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): алергічна астма із задишкою, в поодиноких випадках із розвитком анафілактичного або анафілактоїдного шоку; нервозність, емоційна нестабільність, тривога; порушення сну, порушення пам’яті та концентрації уваги; серцебиття; погіршення артеріального тиску у пацієнтів із гіпертензією; нудота, блювання, діарея; збільшення або зменшення росту волосся на голові та тілі.

Дуже рідкісні (<1/10 000): аденома гіпофіза; тромбоцитопенія та лейкопенія; посилення спраги, зміни апетиту та зниження толерантності до глюкози (що може погіршувати метаболічний контроль у пацієнтів із діабетом); порушення зору (наприклад, нечіткість зору) та відчуття тиску за очима; шум у вухах і порушення слуху; дискомфорт і біль у кістково-м’язовій системі.

Частота невідома: подовження інтервалу QT (у постмаркетинговому періоді); дегенерація фібром матки; зниження щільності кісткової тканини, остеопороз і переломи кісток, причому ризик переломів зростає зі збільшенням тривалості терапії; зміни ліпідів сироватки та підвищення білірубіну; у чоловіків — можливе підвищення ризику серцево-судинних захворювань, цукрового діабету та анемії внаслідок андрогенної депривації.

При раку передміхурової залози рівень тестостерону на початку лікування тимчасово підвищується і може тимчасово активувати пухлину: поява або посилення кісткового болю у пацієнтів із метастазами в кістки; ознаки неврологічного дефіциту через стиснення пухлиною (наприклад, слабкість у ногах); порушення сечовипускання, гідронефроз і лімфостаз; тромбоз із тромбоемболією легеневої артерії. Супутній антиандроген значною мірою запобігає цим явищам, хоча в деяких пацієнтів усе ж може спостерігатися легке тимчасове посилення болю, пов’язаного з пухлиною, та погіршення самопочуття. Також можуть виникати припливи жару, атрофія яєчок, імпотенція та втрата лібідо (здебільшого через гормональну супресію), іноді безболісна гінекомастія та легкий набряк щиколоток і гомілок.

При підготовці до індукції овуляції пригнічення естрогенів спричиняє в більшості пацієнток маткову кровотечу (менструацію) у перші тижні, а іноді й пізніше. Згодом можуть з’явитися симптоми, подібні до менопаузальних: припливи жару, посилене потовиділення, сухість піхви, болісний статевий акт, зниження лібідо та, через кілька місяців, втрата кісткової маси. До інших реакцій, які не можна однозначно пов’язати з гормональною супресією, належать зміни розміру молочних залоз із дискомфортом, ламкість нігтів, акне, суха шкіра, виділення з піхви, набряк обличчя та кінцівок, виділення молока, біль у шлунку чи кишечнику, парестезія та сухість очей. На початку лікування можуть утворитися кісти яєчників, при цьому про шкоду для стимуляції не повідомлялося. Програми допоміжних репродуктивних технологій мають власні ризики, такі як позаматкова вагітність, викидень і багатоплідна вагітність, зокрема й тоді, коли бусерелін застосовують як ад’ювантну терапію, а поєднання бусереліну з гонадотропінами підвищує ризик синдрому гіперстимуляції яєчників (див. Особливі застереження).

• Протидіабетичні препарати: їхня дія може послаблюватися під час лікування бусереліном.
• Препарати, що подовжують інтервал QT або можуть спричиняти шлуночкову тахікардію типу «пірует» (torsade de pointes): андрогенна депривація сама може подовжувати інтервал QT, тому поєднання бусереліну з такими препаратами потребує ретельної оцінки. SmPC називає, серед інших, антиаритмічні препарати класу IA (хінідин, дизопірамід), антиаритмічні препарати класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин та антипсихотичні засоби.
• Статеві гормони: при підготовці до індукції овуляції дозу встановлюють так, щоб загальний терапевтичний ефект не порушувався.

Розчин бусереліну для ін’єкцій вводять підшкірно, у тканину безпосередньо під зовнішнім шаром шкіри. Для більшої ефективності пацієнтам слід рекомендувати робити щоденні ін’єкції через рівні проміжки часу протягом дня.

Рак передміхурової залози

• Добова доза: 1,5 мг бусереліну незалежно від маси тіла, у вигляді 3 підшкірних ін’єкцій по 0,5 мл через рівні проміжки часу. Розчин для ін’єкцій використовують для початку гормональної супресії.
• Продовження: з восьмого дня лікування терапія продовжується назальною формою бусереліну.
• Антиандроген: антиандроген рекомендується як ад’ювантна терапія, починаючи за 5 днів до першої ін’єкції та продовжуючи разом із бусереліном протягом перших 3–4 тижнів, до цього часу бусерелін уже знизив тестостерон до бажаного рівня.
• Після орхіектомії: не рекомендується після двосторонньої орхіектомії.

Підготовка до індукції овуляції

• Добова доза: 0,6 мг бусереліну незалежно від маси тіла, у вигляді 2 підшкірних ін’єкцій по 0,3 мл.
• Початок: у ранню фолікулярну фазу (1-й або 2-й день циклу) або, після виключення вагітності (за будь-яких сумнівів зробити тест на вагітність), у середині лютеїнової фази (приблизно 21-й день).
• Закінчення: у перший день введення хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ).
• Стимуляція гонадотропінами: стимуляцію яєчників гонадотропінами слід починати лише тоді, коли вивільнення естрадіолу достатньо знизиться, що у більшості пацієнток займає 2–3 тижні.

Особливі групи пацієнтів

• Діти: не слід застосовувати; безпека та ефективність не встановлені.
• Інші групи: SmPC не містить окремих рекомендацій щодо дозування для пацієнтів літнього віку або при нирковій чи печінковій недостатності.

Серцево-судинні захворювання, діабет і артеріальний тиск

Опубліковані епідеміологічні дослідження вказують на зв’язок між лікуванням агоністами ГнРГ і вищим ризиком серцево-судинних захворювань (таких як інфаркт міокарда, раптова серцева смерть та інсульт) і цукрового діабету. Ці ризики слід оцінювати до початку лікування та під час нього, а пацієнтів — відповідно спостерігати й лікувати. У пацієнтів із гіпертензією слід регулярно контролювати артеріальний тиск, а у пацієнтів із діабетом — рівень глюкози в крові, оскільки толерантність до глюкози може змінюватися, а метаболічний контроль — погіршуватися.

Подовження інтервалу QT

Андрогенна депривація може подовжувати інтервал QT. У пацієнтів із подовженням інтервалу QT в анамнезі або факторами ризику його розвитку, а також у пацієнтів, які приймають препарати, здатні його подовжувати, перед початком застосування бусереліну слід зважити користь і ризик (зокрема потенційний ризик шлуночкової тахікардії типу «пірует», torsade de pointes).

Депресія

Агоністи ГнРГ, такі як бусерелін, пов’язані з підвищеним ризиком депресії, яка може бути тяжкою. Пацієнтів слід інформувати та належним чином лікувати у разі появи симптомів. Пацієнти з депресією в анамнезі або з активною депресією потребують ретельного спостереження через ризик рецидиву чи погіршення.

Анемія та щільність кісткової тканини

• Анемія: оскільки тестостерон пригнічується, агоністи ГнРГ можуть підвищувати ризик анемії; слід оцінити ризик і відповідно спостерігати.
• Щільність кісткової тканини: агоністи ЛГРГ можуть знижувати щільність кісткової тканини та призводити до остеопорозу й збільшення кількості переломів. Особливої обережності слід дотримуватися за наявності додаткових факторів ризику (хронічне зловживання алкоголем, паління, тривалий прийом протисудомних препаратів або кортикостероїдів, остеопороз у сімейному анамнезі). Мінеральну щільність кісткової тканини слід періодично контролювати та застосовувати профілактичні заходи.

Рак передміхурової залози: «спалах» пухлинного процесу та спостереження

• Антиандроген наполегливо рекомендується як додаткова терапія, починаючи за 5 днів до першої ін’єкції та протягом перших 3–4 тижнів. Бусерелін може спочатку підвищувати рівень тестостерону в сироватці, а антиандроген запобігає дії цього початкового підвищення.
• Без нього приблизно в 10 % пацієнтів із метастазами в кістки може з’явитися новий або посилитися кістковий біль. Ад’ювантна антиандрогенна терапія також необхідна пацієнтам із відомими метастазами, наприклад у хребті, щоб запобігти початковим ускладненням тимчасової активації пухлини, таким як стиснення спинного мозку та параліч.
• Відповідь можна оцінювати за рівнем тестостерону в сироватці та простатоспецифічним антигеном (ПСА). Тестостерон на початку підвищується, потім поступово знижується протягом 2 тижнів і досягає кастраційного рівня через 2–4 тижні.

Індукція овуляції: гіперстимуляція яєчників

• Додавання бусереліну до гонадотропінів пов’язане з вищим ризиком синдрому гіперстимуляції яєчників (СГЯ), ніж застосування самих гонадотропінів. Потрібна обережність у жінок із синдромом полікістозних яєчників, які більш схильні до нього.
• Можливі ознаки включають біль у животі, напруження або збільшення окружності живота, кісти яєчників, нудоту, блювання, збільшення яєчників, задишку, діарею, зменшення діурезу, гемоконцентрацію та підвищену схильність до згортання крові. Гострий живіт може виникнути внаслідок перекруту або розриву яєчника, можуть розвинутися серйозні тромбоемболічні події, можливий летальний наслідок.
• Кожен цикл стимуляції яєчників слід ретельно контролювати, щоб рано виявляти постраждалих пацієнток, а за потреби має бути доступний хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ).
• Перед початком рекомендується тест на вагітність. Індукцію овуляції для екстракорпорального запліднення необхідно проводити під суворим медичним наглядом.

Вагітність і грудне вигодовування

• Вагітність: розчин бусереліну для ін’єкцій не можна вводити вагітним жінкам (протипоказання при застосуванні для індукції овуляції).
• Грудне вигодовування: бусерелін у невеликих кількостях проникає в грудне молоко. Шкідливого впливу на немовля не спостерігалося, але під час лікування грудного вигодовування слід уникати.

Допоміжні речовини

Кожен мл містить 10 мг бензилового спирту, який може спричиняти алергічні реакції. Великі кількості можуть накопичуватися в організмі та спричиняти метаболічний ацидоз, особливо у вагітних або жінок, що годують груддю, та у пацієнтів із порушенням функції печінки чи нирок. Препарат містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію на мл, тобто по суті не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Досліджень впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилося. Деякі небажані явища (наприклад, запаморочення) можуть погіршувати швидкість реакції або концентрацію уваги й тому становлять ризик під час керування транспортними засобами чи роботи з механізмами; пацієнтів слід попередити.

Зберігати за температури нижче 25 °C. Не заморожувати. Флакон зберігати в зовнішній упаковці для захисту від світла. Розчин постачається в прозорих скляних флаконах типу I з гумовою пробкою темно-сірого кольору, алюмінієвим ковпачком і пластиковою кнопкою; в кожній коробці 2 багатодозові флакони по 5,5 мл (1 мг/мл).

2 роки.

Тільки за рецептом (Rx). Бусерелін вводять підшкірно кілька разів на день, тому його постачають пацієнту або лікувальній клініці за рецептом. Зберігання в холодильнику не потрібне (зберігати за температури нижче 25 °C).