Бусерелин

Бусерелин — синтетический аналог природного гонадотропин-рилизинг гормона (гонадорелина; ГнРГ, ЛГРГ) со значительно более сильной биологической активностью. Замена глицина в положении 6 на D-серин и завершение цепи этиламидом дают нонапептид, действие которого на высвобождение ЛГ и ФСГ, по имеющимся данным, примерно в 20–170 раз сильнее, чем у природного ЛГРГ, при более длительном действии (DrugBank).

Механизм действия

• Начальная стимуляция: первым фармакологическим эффектом является стимуляция высвобождения гонадотропинов и секреции тестостерона с последующим постепенным снижением тестостерона до кастрационного уровня.
• Десенситизация гипофиза: при продолжении введения рецепторы ГнРГ гипофиза десенситизируются, и высвобождение гонадотропинов подавляется. У мужчин это снижает синтез и секрецию тестостерона, у женщин — подавляет секрецию эстрогенов.
• Зависимость от дозы: подавляющий эффект зависит от суточной дозы, частоты введения и продолжительности лечения. Даже когда уровень бусерелина в сыворотке падает ниже предела обнаружения, высвобождение гонадотропинов остаётся ограниченным примерно 3 часа из-за устойчивого связывания с рецепторами в передней доле гипофиза.
• Избирательность: другие гормоны гипофиза (гормон роста, пролактин, АКТГ, ТТГ) напрямую не затрагиваются, а секреция стероидов надпочечников остаётся неизменной.
• Рак предстательной железы: устраняя стимулирующее действие тестостерона на опухоль, бусерелин столь же эффективен, как орхиэктомия, с тем преимуществом, что процесс обратим.

Фармакокинетика

• Всасывание: водорастворим и хорошо всасывается после подкожной инъекции (DrugBank указывает биодоступность около 70 %).
• Распределение: циркулирует в основном в неизменённом виде в сыворотке, около 15 % связано с белками. Преимущественно накапливается в печени, почках и передней доле гипофиза — своём органе-мишени.
• Метаболизм: инактивируется пептидазами (пироглутамилпептидазой и химотрипсиноподобными эндопептидазами) в печени, почках и желудочно-кишечном тракте; связанный с рецепторами бусерелин в гипофизе инактивируется мембранными ферментами.
• Выведение: бусерелин и его неактивные метаболиты выводятся почками и с желчью; у мужчин около 50 % выводится с мочой в неизменённом виде. Период полувыведения составляет 50–80 минут после внутривенного и около 80 минут после подкожного введения. Небольшая часть дозы проникает в грудное молоко, и современные клинические данные не указывают на гормональное действие на младенца.

• Распространённый гормонозависимый рак предстательной железы: лечение распространённой гормонозависимой карциномы предстательной железы. Не применяется после двусторонней орхиэктомии, так как дальнейшего снижения тестостерона достичь не удастся.
• Подготовка к индукции овуляции: у женщин — десенситизация гипофиза для подготовки к индукции овуляции, назначаемая совместно с гонадотропинами.

• Гиперчувствительность к бусерелину или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность, когда бусерелин применяют для подготовки к индукции овуляции: его нельзя вводить беременным женщинам.
• Грудное вскармливание, когда препарат применяют для подготовки к индукции овуляции: SmPC отсылает к своему разделу о беременности и лактации, в котором рекомендуется избегать грудного вскармливания во время лечения.
• Опухолевое заболевание с доказанной гормональной нечувствительностью.
• Бусерелин также не рекомендуется после двусторонней орхиэктомии, поскольку дальнейшего снижения тестостерона не ожидается.

Большинство эффектов прямо или косвенно вызвано подавлением тестостерона (дефицитом андрогенов) у мужчин или эстрогенов у женщин. Если SmPC не указывает частоту, частота неизвестна.

Частые (≥1/100 до <1/10): изменения настроения и депрессия (длительное лечение); головная боль (у женщин редко мигренеподобная); боль или местные реакции в месте инъекции.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): реакции гиперчувствительности (покраснение кожи, зуд, сыпь, включая крапивницу); изменения настроения и депрессия (кратковременное лечение); сонливость, головокружение; запор; усталость; повышение активности печёночных ферментов (например, трансаминаз); увеличение или снижение массы тела.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): аллергическая астма с одышкой, в единичных случаях приводящая к анафилактическому или анафилактоидному шоку; нервозность, эмоциональная неустойчивость, тревога; нарушения сна, нарушения памяти и концентрации внимания; сердцебиение; ухудшение артериального давления у пациентов с гипертензией; тошнота, рвота, диарея; усиление или ослабление роста волос на голове и теле.

Очень редкие (<1/10 000): аденома гипофиза; тромбоцитопения и лейкопения; усиление жажды, изменения аппетита и снижение толерантности к глюкозе (что может ухудшать метаболический контроль у пациентов с диабетом); нарушения зрения (например, нечёткость зрения) и ощущение давления за глазами; шум в ушах и нарушения слуха; дискомфорт и боль в костно-мышечной системе.

Частота неизвестна: удлинение интервала QT (в постмаркетинговом периоде); дегенерация миоматозных узлов матки; снижение плотности костной ткани, остеопороз и переломы костей, при этом риск переломов растёт с длительностью терапии; изменения липидов сыворотки и повышение билирубина; у мужчин — возможное повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и анемии вследствие андрогенной депривации.

При раке предстательной железы уровень тестостерона в начале лечения транзиторно повышается и может временно активировать опухоль: появление или усиление костной боли у пациентов с метастазами в кости; признаки неврологического дефицита из-за сдавления опухолью (например, слабость в ногах); нарушения мочеиспускания, гидронефроз и лимфостаз; тромбоз с тромбоэмболией лёгочной артерии. Сопутствующий антиандроген в значительной степени предотвращает эти явления, хотя у некоторых пациентов всё же может отмечаться лёгкое преходящее усиление боли, связанной с опухолью, и ухудшение самочувствия. Также могут возникать приливы жара, атрофия яичек, импотенция и снижение либидо (в основном из-за гормональной супрессии), иногда безболезненная гинекомастия и лёгкие отёки лодыжек и голеней.

При подготовке к индукции овуляции подавление эстрогенов вызывает у большинства пациенток маточное кровотечение (менструацию) в первые недели, а иногда и позднее. Затем могут появиться симптомы, сходные с менопаузальными: приливы жара, повышенное потоотделение, сухость влагалища, болезненный половой акт, снижение либидо и, спустя несколько месяцев, потеря костной массы. К другим реакциям, которые нельзя однозначно связать с гормональной супрессией, относятся изменения размера молочных желёз с дискомфортом, ломкость ногтей, акне, сухость кожи, влагалищные выделения, отёки лица и конечностей, выделение молока, боль в желудке или кишечнике, парестезии и сухость глаз. В начале лечения могут появиться кисты яичников, при этом о вреде для стимуляции не сообщалось. Программы вспомогательных репродуктивных технологий несут собственные риски, такие как внематочная беременность, выкидыш и многоплодная беременность, в том числе когда бусерелин применяют в качестве адъювантной терапии, а сочетание бусерелина с гонадотропинами повышает риск синдрома гиперстимуляции яичников (см. Особые указания).

• Противодиабетические препараты: их действие может ослабевать на фоне лечения бусерелином.
• Препараты, удлиняющие интервал QT или способные вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsade de pointes): андрогенная депривация сама по себе может удлинять интервал QT, поэтому сочетание бусерелина с такими препаратами требует тщательной оценки. SmPC называет, среди прочих, антиаритмики класса IA (хинидин, дизопирамид), антиаритмики класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин и антипсихотики.
• Половые гормоны: при подготовке к индукции овуляции дозу подбирают так, чтобы общий терапевтический эффект не нарушался.

Раствор бусерелина для инъекций вводят подкожно, в ткань непосредственно под наружным слоем кожи. Для большей эффективности пациентам следует рекомендовать делать ежедневные инъекции через равные промежутки времени в течение дня.

Рак предстательной железы

• Суточная доза: 1,5 мг бусерелина независимо от массы тела, в виде 3 подкожных инъекций по 0,5 мл через равные промежутки времени. Раствор для инъекций используют для начала гормональной супрессии.
• Продолжение: с восьмого дня лечения терапия продолжается назальной формой бусерелина.
• Антиандроген: антиандроген рекомендуется в качестве адъювантной терапии, начиная за 5 дней до первой инъекции и продолжая вместе с бусерелином в течение первых 3–4 недель, к этому времени бусерелин уже снизил тестостерон до желаемого уровня.
• После орхиэктомии: не рекомендуется после двусторонней орхиэктомии.

Подготовка к индукции овуляции

• Суточная доза: 0,6 мг бусерелина независимо от массы тела, в виде 2 подкожных инъекций по 0,3 мл.
• Начало: в ранней фолликулярной фазе (1-й или 2-й день цикла) или, после исключения беременности (при любом сомнении сделать тест на беременность), в середине лютеиновой фазы (примерно 21-й день).
• Окончание: в первый день введения хорионического гонадотропина человека (ХГЧ).
• Стимуляция гонадотропинами: стимуляцию яичников гонадотропинами следует начинать только тогда, когда высвобождение эстрадиола достаточно снизится, что у большинства пациенток занимает 2–3 недели.

Особые группы пациентов

• Дети: не следует применять; безопасность и эффективность не установлены.
• Другие группы: SmPC не содержит отдельных рекомендаций по дозированию для пожилых пациентов, а также при почечной или печёночной недостаточности.

Сердечно-сосудистые заболевания, диабет и артериальное давление

Опубликованные эпидемиологические исследования указывают на связь между лечением агонистами ГнРГ и более высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (таких как инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть и инсульт) и сахарного диабета. Эти риски следует оценивать до начала лечения и в ходе него, а пациентов — наблюдать и лечить соответствующим образом. У пациентов с гипертензией следует регулярно контролировать артериальное давление, а у пациентов с диабетом — уровень глюкозы в крови, поскольку толерантность к глюкозе может меняться, а метаболический контроль — ухудшаться.

Удлинение интервала QT

Андрогенная депривация может удлинять интервал QT. У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или факторами риска его развития, а также у пациентов, принимающих препараты, способные его удлинять, перед началом применения бусерелина следует взвесить пользу и риск (включая потенциальный риск желудочковой тахикардии типа «пируэт», torsade de pointes).

Депрессия

Агонисты ГнРГ, такие как бусерелин, связаны с повышенным риском депрессии, которая может быть тяжёлой. Пациентов следует информировать и должным образом лечить при появлении симптомов. Пациенты с депрессией в анамнезе или активной депрессией нуждаются в тщательном наблюдении из-за риска рецидива или ухудшения.

Анемия и плотность костной ткани

• Анемия: поскольку тестостерон подавляется, агонисты ГнРГ могут повышать риск анемии; следует оценить риск и вести соответствующее наблюдение.
• Плотность костной ткани: агонисты ЛГРГ могут снижать плотность костной ткани и приводить к остеопорозу и увеличению числа переломов. Особая осторожность необходима при наличии дополнительных факторов риска (хроническое злоупотребление алкоголем, курение, длительный приём противосудорожных препаратов или кортикостероидов, остеопороз в семейном анамнезе). Минеральную плотность костной ткани следует периодически контролировать и применять профилактические меры.

Рак предстательной железы: «вспышка» опухолевого процесса и наблюдение

• Антиандроген настоятельно рекомендуется в качестве дополнительной терапии начиная за 5 дней до первой инъекции и в течение первых 3–4 недель. Бусерелин может сначала повышать уровень тестостерона в сыворотке, а антиандроген предотвращает действие этого начального повышения.
• Без него примерно у 10 % пациентов с метастазами в кости может появиться новая или усилиться костная боль. Адъювантная антиандрогенная терапия также необходима у пациентов с известными метастазами, например в позвоночнике, чтобы предотвратить начальные осложнения временной активации опухоли, такие как сдавление спинного мозга и паралич.
• Ответ можно оценивать по уровню тестостерона в сыворотке и простатспецифическому антигену (ПСА). Тестостерон вначале повышается, затем постепенно снижается в течение 2 недель и достигает кастрационного уровня через 2–4 недели.

Индукция овуляции: гиперстимуляция яичников

• Добавление бусерелина к гонадотропинам сопряжено с более высоким риском синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), чем применение одних гонадотропинов. Необходима осторожность у женщин с синдромом поликистозных яичников, которые более склонны к нему.
• Возможные признаки включают боль в животе, напряжение или увеличение окружности живота, кисты яичников, тошноту, рвоту, увеличение яичников, одышку, диарею, уменьшение диуреза, гемоконцентрацию и повышенную склонность к свёртыванию крови. Острый живот может возникнуть из-за перекрута или разрыва яичника, могут развиться тяжёлые тромбоэмболические явления, возможен летальный исход.
• Каждый цикл стимуляции яичников необходимо тщательно контролировать, чтобы рано выявлять пострадавших пациенток, и при необходимости должен быть доступен хорионический гонадотропин человека (ХГЧ).
• Перед началом рекомендуется тест на беременность. Индукцию овуляции для экстракорпорального оплодотворения необходимо проводить под строгим медицинским наблюдением.

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: раствор бусерелина для инъекций нельзя вводить беременным женщинам (противопоказание при применении для индукции овуляции).
• Грудное вскармливание: бусерелин в небольших количествах проникает в грудное молоко. Вредного действия на младенца не наблюдалось, но во время лечения грудного вскармливания следует избегать.

Вспомогательные вещества

Каждый мл содержит 10 мг бензилового спирта, который может вызывать аллергические реакции. Большие количества могут накапливаться в организме и вызывать метаболический ацидоз, особенно у беременных или кормящих женщин и у пациентов с нарушением функции печени или почек. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на мл, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Некоторые нежелательные явления (например, головокружение) могут ухудшать скорость реакции или концентрацию внимания и поэтому представляют риск при управлении транспортными средствами или работе с механизмами; пациентов следует предупредить.

Хранить при температуре ниже 25 °C. Не замораживать. Флакон хранить во внешней упаковке для защиты от света. Раствор поставляется в прозрачных стеклянных флаконах типа I с резиновой пробкой тёмно-серого цвета, алюминиевым колпачком и пластиковой кнопкой; в каждой коробке 2 многодозовых флакона по 5,5 мл (1 мг/мл).

2 года.

Только по рецепту (Rx). Бусерелин вводят подкожно несколько раз в день, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту. Хранения в холодильнике не требует (хранить при температуре ниже 25 °C).