Buséréline

La buséréline est un analogue synthétique de l’hormone naturelle de libération des gonadotrophines (gonadoréline ; GnRH, LHRH), dont l’activité biologique est nettement plus forte. Le remplacement de la glycine en position 6 par la D-sérine et la terminaison de la chaîne par un éthylamide donnent un nonapeptide dont l’effet sur la libération de LH et de FSH est décrit comme environ 20 à 170 fois supérieur à celui de la LHRH naturelle, avec une durée d’action plus longue (DrugBank).

Mécanisme d’action

• Stimulation initiale : le premier effet pharmacologique est une stimulation de la libération des gonadotrophines et de la sécrétion de testostérone, suivie d’une baisse progressive de la testostérone jusqu’à des taux de castration.
• Désensibilisation de l’hypophyse : en cas d’administration continue, les récepteurs de la GnRH de l’hypophyse sont désensibilisés et la libération des gonadotrophines est supprimée. Chez l’homme, cela diminue la synthèse et la sécrétion de testostérone ; chez la femme, cela inhibe la sécrétion d’œstrogènes.
• Dépendance à la dose : l’effet suppresseur dépend de la dose quotidienne, de la fréquence d’administration et de la durée du traitement. Même lorsque la buséréline sérique passe sous la limite de détection, la libération des gonadotrophines reste limitée pendant environ 3 heures en raison d’une liaison prolongée aux récepteurs de l’hypophyse antérieure.
• Sélectivité : les autres hormones hypophysaires (hormone de croissance, prolactine, ACTH, TSH) ne sont pas directement affectées, et la sécrétion des stéroïdes surrénaliens reste inchangée.
• Cancer de la prostate : en supprimant la stimulation de la tumeur par la testostérone, la buséréline est aussi efficace que l’orchidectomie, avec l’avantage que le processus est réversible.

Pharmacocinétique

• Absorption : hydrosoluble et bien absorbée après injection sous-cutanée (DrugBank indique une biodisponibilité d’environ 70 %).
• Distribution : circule principalement sous forme inchangée dans le sérum, environ 15 % étant liés aux protéines. S’accumule préférentiellement dans le foie, les reins et l’hypophyse antérieure, son organe cible.
• Métabolisme : inactivée par des peptidases (pyroglutamyl-peptidase et endopeptidases de type chymotrypsine) dans le foie, les reins et le tube digestif ; la buséréline liée aux récepteurs dans l’hypophyse est inactivée par des enzymes membranaires.
• Élimination : la buséréline et ses métabolites inactifs sont éliminés par les reins et dans la bile ; chez l’homme, environ 50 % sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine. La demi-vie d’élimination est de 50–80 minutes après administration intraveineuse et d’environ 80 minutes après administration sous-cutanée. Une petite partie de la dose passe dans le lait maternel, et les données cliniques actuelles n’indiquent aucun effet hormonal chez le nourrisson.

• Cancer de la prostate avancé hormonodépendant : traitement du carcinome de la prostate avancé hormonodépendant. Cela ne s’applique pas après une orchidectomie bilatérale, car aucune réduction supplémentaire de la testostérone ne serait obtenue.
• Préparation de l’induction de l’ovulation : chez la femme, désensibilisation de l’hypophyse pour préparer l’induction de l’ovulation, en association avec des gonadotrophines.

• Hypersensibilité à la buséréline ou à l’un des excipients.
• Grossesse, lorsque la buséréline est utilisée pour préparer l’induction de l’ovulation : elle ne doit pas être administrée aux femmes enceintes.
• Allaitement, lorsqu’elle est utilisée pour préparer l’induction de l’ovulation : le RCP renvoie à sa rubrique sur la grossesse et l’allaitement, qui recommande d’éviter l’allaitement pendant le traitement.
• Maladie tumorale avec insensibilité hormonale prouvée.
• La buséréline n’est pas non plus recommandée après une orchidectomie bilatérale, car aucune baisse supplémentaire de la testostérone n’est attendue.

La plupart des effets sont causés, directement ou indirectement, par la suppression de la testostérone (carence en androgènes) chez l’homme ou des œstrogènes chez la femme. Lorsque le RCP n’indique pas de fréquence, la fréquence n’est pas connue.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : modifications de l’humeur et dépression (traitement au long cours) ; céphalées (chez la femme, rarement de type migraineux) ; douleur ou réactions locales au site d’injection.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : réactions d’hypersensibilité (rougeur de la peau, démangeaisons, éruption cutanée y compris urticaire) ; modifications de l’humeur et dépression (traitement de courte durée) ; somnolence, vertiges ; constipation ; fatigue ; élévation des enzymes hépatiques (par exemple les transaminases) ; prise ou perte de poids.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : asthme allergique avec dyspnée, entraînant dans des cas isolés un choc anaphylactique ou anaphylactoïde ; nervosité, instabilité émotionnelle, anxiété ; troubles du sommeil, troubles de la mémoire et de la concentration ; palpitations ; aggravation de la pression artérielle chez les patients hypertendus ; nausées, vomissements, diarrhée ; augmentation ou diminution de la pilosité du cuir chevelu et du corps.

Très rares (<1/10 000) : adénome hypophysaire ; thrombopénie et leucopénie ; soif accrue, modifications de l’appétit et diminution de la tolérance au glucose (pouvant aggraver le contrôle métabolique chez les patients diabétiques) ; troubles visuels (par exemple vision floue) et sensation de pression derrière les yeux ; acouphènes et troubles de l’audition ; gêne et douleurs musculosquelettiques.

Fréquence indéterminée : allongement de l’intervalle QT (après commercialisation) ; dégénérescence des fibromes utérins ; diminution de la densité osseuse, ostéoporose et fractures osseuses, le risque de fracture augmentant avec la durée du traitement ; modifications des lipides sériques et élévation de la bilirubine ; chez l’homme, augmentation possible du risque de maladie cardiovasculaire, de diabète sucré et d’anémie liée à la privation androgénique.

Dans le cancer de la prostate, le taux de testostérone augmente de façon transitoire au début du traitement et peut activer temporairement la tumeur : douleurs osseuses nouvelles ou aggravées chez les patients présentant des métastases osseuses ; signes de déficit neurologique dus à une compression tumorale (par exemple faiblesse des jambes) ; troubles urinaires, hydronéphrose et lymphostase ; thrombose avec embolie pulmonaire. Un antiandrogène associé prévient en grande partie ces effets, bien que certains patients puissent encore présenter une augmentation légère et transitoire des douleurs tumorales et une moins bonne sensation de bien-être. Des bouffées de chaleur, une atrophie testiculaire, une impuissance et une perte de la libido (surtout dues à la suppression hormonale), une gynécomastie indolore occasionnelle et un œdème léger des chevilles et du bas des jambes peuvent également survenir.

Dans la préparation de l’induction de l’ovulation, la suppression des œstrogènes provoque des saignements utérins (des règles) au cours des premières semaines chez la plupart des patientes, et parfois plus tard. Des symptômes de type ménopause peuvent suivre : bouffées de chaleur, transpiration accrue, sécheresse vaginale, rapports sexuels douloureux, baisse de la libido et, après plusieurs mois, perte de masse osseuse. D’autres réactions qui ne peuvent pas être clairement attribuées à la suppression hormonale comprennent des modifications du volume des seins avec gêne, des ongles cassants, de l’acné, une peau sèche, des pertes vaginales, un œdème du visage et des membres, une sécrétion de lait, des douleurs d’estomac ou d’intestin, des paresthésies et une sécheresse oculaire. Des kystes ovariens peuvent apparaître en début de traitement, sans effet délétère rapporté sur la stimulation. Les programmes de procréation médicalement assistée comportent leurs propres risques, tels que la grossesse extra-utérine, la fausse couche et la grossesse multiple, y compris lorsque la buséréline est utilisée comme traitement adjuvant, et l’association de la buséréline à des gonadotrophines augmente le risque de syndrome d’hyperstimulation ovarienne (voir Précautions particulières).

• Médicaments antidiabétiques : leur effet peut être diminué pendant le traitement par la buséréline.
• Médicaments qui allongent l’intervalle QT ou peuvent provoquer des torsades de pointes : la privation androgénique peut elle-même allonger l’intervalle QT ; l’association de la buséréline à de tels médicaments nécessite donc une évaluation attentive. Le RCP cite notamment les antiarythmiques de classe IA (quinidine, disopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine et les antipsychotiques.
• Hormones sexuelles : lors de la préparation de l’induction de l’ovulation, la dose est fixée de manière à ne pas affecter l’effet thérapeutique global.

La solution injectable de buséréline est administrée par voie sous-cutanée, dans le tissu situé juste sous la couche externe de la peau. Pour une meilleure efficacité, il convient de conseiller aux patients d’espacer les injections quotidiennes à intervalles réguliers au cours de la journée.

Cancer de la prostate

• Dose quotidienne : 1,5 mg de buséréline quel que soit le poids corporel, administrés en 3 injections sous-cutanées de 0,5 ml à intervalles réguliers. La solution injectable est utilisée pour débuter la suppression hormonale.
• Poursuite : à partir du huitième jour de traitement, le traitement se poursuit avec la forme nasale de la buséréline.
• Antiandrogène : un antiandrogène est recommandé en traitement adjuvant, débuté 5 jours avant la première injection et poursuivi avec la buséréline pendant les 3–4 premières semaines, période au terme de laquelle la buséréline a abaissé la testostérone au niveau souhaité.
• Après orchidectomie : non recommandée après une orchidectomie bilatérale.

Préparation de l’induction de l’ovulation

• Dose quotidienne : 0,6 mg de buséréline quel que soit le poids corporel, administrés en 2 injections sous-cutanées de 0,3 ml.
• Début : au début de la phase folliculaire (jour 1 ou 2 du cycle) ou, une fois la grossesse exclue (faire un test de grossesse en cas de doute), au milieu de la phase lutéale (environ le jour 21).
• Arrêt : le premier jour de l’administration de gonadotrophine chorionique humaine (hCG).
• Stimulation par les gonadotrophines : la stimulation ovarienne par les gonadotrophines ne doit commencer que lorsque la libération d’estradiol a suffisamment diminué, ce qui prend 2–3 semaines chez la plupart des patientes.

Populations particulières

• Enfants : ne doit pas être utilisée ; la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies.
• Autres groupes : le RCP ne donne pas de posologie distincte pour les patients âgés ni pour l’insuffisance rénale ou hépatique.

Maladie cardiovasculaire, diabète et pression artérielle

Des études épidémiologiques publiées suggèrent un lien entre le traitement par des agonistes de la GnRH et un risque accru de maladie cardiovasculaire (telle que l’infarctus du myocarde, la mort subite d’origine cardiaque et l’accident vasculaire cérébral) et de diabète sucré. Ces risques doivent être évalués avant le début du traitement et pendant celui-ci, et les patients doivent être surveillés et traités en conséquence. La pression artérielle doit être contrôlée régulièrement chez les patients hypertendus, et la glycémie chez les patients diabétiques, car la tolérance au glucose peut changer et le contrôle métabolique peut se dégrader.

Allongement de l’intervalle QT

La privation androgénique peut allonger l’intervalle QT. Chez les patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT ou des facteurs de risque de celui-ci, et chez les patients prenant des médicaments susceptibles de l’allonger, le bénéfice et le risque (y compris le risque potentiel de torsades de pointes) doivent être mis en balance avant de débuter la buséréline.

Dépression

Les agonistes de la GnRH tels que la buséréline comportent un risque accru de dépression, qui peut être sévère. Les patients doivent être informés et traités de manière appropriée si des symptômes apparaissent. Ceux qui ont des antécédents de dépression ou une dépression active nécessitent une surveillance étroite en raison du risque de récidive ou d’aggravation.

Anémie et densité osseuse

• Anémie : la testostérone étant supprimée, les agonistes de la GnRH peuvent augmenter le risque d’anémie ; évaluer le risque et surveiller en conséquence.
• Densité osseuse : les agonistes de la LHRH peuvent réduire la densité osseuse et entraîner une ostéoporose et davantage de fractures. Une attention particulière est nécessaire en présence de facteurs de risque supplémentaires (abus chronique d’alcool, tabagisme, traitement prolongé par des anticonvulsivants ou des corticoïdes, antécédents familiaux d’ostéoporose). La densité minérale osseuse doit être contrôlée périodiquement et des mesures préventives mises en œuvre.

Cancer de la prostate : poussée tumorale et surveillance

• Un antiandrogène est fortement recommandé comme traitement additionnel à partir de 5 jours avant la première injection et pendant les 3–4 premières semaines. La buséréline peut d’abord élever la testostérone sérique, et un antiandrogène prévient l’effet de cette élévation initiale.
• Sans lui, environ 10 % des patients présentant des métastases osseuses peuvent développer des douleurs osseuses nouvelles ou aggravées. Un traitement antiandrogène adjuvant est également indispensable chez les patients ayant des métastases connues, par exemple dans la colonne vertébrale, afin de prévenir les complications initiales de l’activation tumorale temporaire, telles que la compression de la moelle épinière et la paralysie.
• La réponse peut être suivie par la testostérone sérique et l’antigène spécifique de la prostate (PSA). La testostérone augmente au début, puis diminue progressivement en 2 semaines et atteint des taux de castration après 2 à 4 semaines.

Induction de l’ovulation : hyperstimulation ovarienne

• L’ajout de buséréline aux gonadotrophines comporte un risque plus élevé de syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) que les gonadotrophines seules. La prudence s’impose chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques, qui y sont plus sujettes.
• Les signes possibles comprennent douleurs abdominales, tension ou augmentation du périmètre abdominal, kystes ovariens, nausées, vomissements, ovaires augmentés de volume, dyspnée, diarrhée, diminution de la diurèse, hémoconcentration et tendance accrue à la coagulation. Un abdomen aigu peut résulter d’une torsion ou d’une rupture ovarienne, des événements thromboemboliques graves peuvent survenir, et une issue fatale est possible.
• Chaque cycle de stimulation ovarienne doit être étroitement surveillé afin d’identifier précocement les patientes touchées, et de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) doit être disponible si nécessaire.
• Un test de grossesse est recommandé avant de débuter. L’induction de l’ovulation en vue d’une fécondation in vitro doit être réalisée sous stricte surveillance médicale.

Grossesse et allaitement

• Grossesse : la solution injectable de buséréline ne doit pas être administrée aux femmes enceintes (contre-indication lorsqu’elle est utilisée pour l’induction de l’ovulation).
• Allaitement : la buséréline passe dans le lait maternel en petites quantités. Aucun effet nocif n’a été observé chez le nourrisson, mais l’allaitement doit être évité pendant le traitement.

Excipients

Chaque ml contient 10 mg d’alcool benzylique, qui peut provoquer des réactions allergiques. De grandes quantités peuvent s’accumuler dans l’organisme et provoquer une acidose métabolique, surtout chez les femmes enceintes ou allaitantes et chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale. Le produit contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, il est donc essentiellement sans sodium.

Effets sur l’aptitude à conduire

Aucune étude des effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Certains événements indésirables (par exemple des vertiges) peuvent altérer le temps de réaction ou la concentration et constituent donc un risque lors de la conduite ou de l’utilisation de machines ; les patients doivent en être avertis.

À conserver à une température inférieure à 25 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. La solution est fournie dans des flacons en verre transparent de type I avec un bouchon en caoutchouc gris foncé, une capsule en aluminium et un bouton en plastique ; chaque boîte contient 2 flacons multidoses de 5,5 ml (1 mg/ml).

2 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx). La buséréline est injectée par voie sous-cutanée plusieurs fois par jour ; elle est donc fournie au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance. Elle ne nécessite pas de réfrigération (à conserver à moins de 25 °C).