Buserelina

Buserelina jest syntetycznym analogiem naturalnego hormonu uwalniającego gonadotropiny (gonadoreliny; GnRH, LHRH) o wyraźnie silniejszej aktywności biologicznej. Zastąpienie glicyny w pozycji 6 D-seryną i zakończenie łańcucha etyloamidem daje nonapeptyd, którego działanie na uwalnianie LH i FSH jest według doniesień około 20 do 170 razy silniejsze niż działanie naturalnego LHRH, przy dłuższym czasie działania (DrugBank).

Mechanizm działania

• Początkowa stymulacja: pierwszym działaniem farmakologicznym jest pobudzenie uwalniania gonadotropin i wydzielania testosteronu, po którym następuje stopniowe zmniejszanie się stężenia testosteronu do poziomu kastracyjnego.
• Desensytyzacja przysadki: przy dalszym podawaniu receptory GnRH w przysadce ulegają desensytyzacji, a uwalnianie gonadotropin zostaje zahamowane. U mężczyzn zmniejsza to syntezę i wydzielanie testosteronu, a u kobiet hamuje wydzielanie estrogenów.
• Zależność od dawki: działanie hamujące zależy od dawki dobowej, częstości podawania i czasu trwania leczenia. Nawet gdy stężenie busereliny w surowicy spada poniżej granicy wykrywalności, uwalnianie gonadotropin pozostaje ograniczone przez około 3 godziny z powodu trwałego wiązania z receptorami w przednim płacie przysadki.
• Selektywność: inne hormony przysadki (hormon wzrostu, prolaktyna, ACTH, TSH) nie podlegają bezpośredniemu wpływowi, a wydzielanie steroidów nadnerczowych pozostaje niezmienione.
• Rak gruczołu krokowego: dzięki wyeliminowaniu pobudzającego wpływu testosteronu na guz buserelina jest równie skuteczna jak orchidektomia, z tą zaletą, że proces jest odwracalny.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: rozpuszczalna w wodzie i dobrze wchłaniana po wstrzyknięciu podskórnym (DrugBank podaje biodostępność około 70%).
• Dystrybucja: krąży głównie w postaci niezmienionej w surowicy, w około 15% związana z białkami. Gromadzi się przede wszystkim w wątrobie, nerkach i przednim płacie przysadki, czyli w swoim narządzie docelowym.
• Metabolizm: jest inaktywowana przez peptydazy (peptydazę pirogłutamylową i endopeptydazy podobne do chymotrypsyny) w wątrobie, nerkach i przewodzie pokarmowym; buserelina związana z receptorami w przysadce jest inaktywowana przez enzymy błonowe.
• Eliminacja: buserelina i jej nieaktywne metabolity są wydalane przez nerki i z żółcią; u mężczyzn około 50% jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 50–80 minut po podaniu dożylnym i około 80 minut po podaniu podskórnym. Niewielka część dawki przenika do mleka kobiecego, a aktualne dane kliniczne nie wskazują na działanie hormonalne u niemowlęcia.

• Zaawansowany hormonozależny rak gruczołu krokowego: leczenie zaawansowanego hormonozależnego raka gruczołu krokowego. Nie dotyczy to stanu po obustronnej orchidektomii, ponieważ nie uzyskano by dalszego obniżenia stężenia testosteronu.
• Przygotowanie do indukcji owulacji: u kobiet desensytyzacja przysadki w celu przygotowania do indukcji owulacji, stosowana razem z gonadotropinami.

• Nadwrażliwość na buserelinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciąża, gdy buserelina jest stosowana w celu przygotowania do indukcji owulacji: nie wolno jej podawać kobietom w ciąży.
• Karmienie piersią, gdy jest stosowana w celu przygotowania do indukcji owulacji: SmPC odsyła do swojej części dotyczącej ciąży i laktacji, w której zaleca się unikanie karmienia piersią podczas leczenia.
• Choroba nowotworowa z udowodnioną niewrażliwością na hormony.
• Busereliny nie zaleca się także po obustronnej orchidektomii, ponieważ nie oczekuje się dalszego obniżenia stężenia testosteronu.

Większość działań jest wywołana bezpośrednio lub pośrednio przez zahamowanie testosteronu (niedobór androgenów) u mężczyzn lub estrogenów u kobiet. Gdy SmPC nie podaje częstości, częstość nie jest znana.

Częste (≥1/100 do <1/10): zmiany nastroju i depresja (leczenie długotrwałe); ból głowy (u kobiet rzadko o charakterze migrenowym); ból lub reakcje miejscowe w miejscu wstrzyknięcia.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): reakcje nadwrażliwości (zaczerwienienie skóry, świąd, wysypka, w tym pokrzywka); zmiany nastroju i depresja (leczenie krótkotrwałe); senność, zawroty głowy; zaparcia; zmęczenie; zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (na przykład aminotransferaz); zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): astma alergiczna z dusznością, w pojedynczych przypadkach prowadząca do wstrząsu anafilaktycznego lub anafilaktoidalnego; nerwowość, chwiejność emocjonalna, lęk; zaburzenia snu, zaburzenia pamięci i koncentracji; kołatanie serca; pogorszenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem; nudności, wymioty, biegunka; zwiększenie lub zmniejszenie owłosienia skóry głowy i ciała.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): gruczolak przysadki; małopłytkowość i leukopenia; zwiększone pragnienie, zmiany apetytu i zmniejszona tolerancja glukozy (co może pogarszać kontrolę metaboliczną u pacjentów z cukrzycą); zaburzenia widzenia (na przykład niewyraźne widzenie) i uczucie ucisku za oczami; szumy uszne i zaburzenia słuchu; dolegliwości i ból mięśniowo-szkieletowy.

Częstość nieznana: wydłużenie odstępu QT (po wprowadzeniu do obrotu); zwyrodnienie mięśniaków macicy; zmniejszona gęstość kości, osteoporoza i złamania kości, przy czym ryzyko złamań rośnie wraz z czasem trwania leczenia; zmiany stężenia lipidów w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny; u mężczyzn możliwy wzrost ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, cukrzycy i niedokrwistości w wyniku deprywacji androgenów.

W raku gruczołu krokowego stężenie testosteronu na początku leczenia przejściowo wzrasta i może czasowo aktywować guz: nowy lub nasilony ból kości u pacjentów z przerzutami do kości; objawy ubytku neurologicznego spowodowanego uciskiem guza (na przykład osłabienie nóg); zaburzenia w oddawaniu moczu, wodonercze i zastój chłonki; zakrzepica z zatorowością płucną. Jednoczesne stosowanie antyandrogenu w dużej mierze temu zapobiega, choć u niektórych pacjentów może nadal występować łagodne, przejściowe nasilenie bólu związanego z guzem i gorsze samopoczucie. Mogą też wystąpić uderzenia gorąca, zanik jąder, impotencja i utrata libido (głównie w wyniku zahamowania hormonalnego), sporadycznie bezbolesna ginekomastia oraz łagodny obrzęk kostek i podudzi.

W przygotowaniu do indukcji owulacji zahamowanie wydzielania estrogenów powoduje u większości pacjentek krwawienie z macicy (miesiączkę) w pierwszych tygodniach, a czasem później. Mogą po nim wystąpić objawy podobne do menopauzalnych: uderzenia gorąca, nasilone pocenie się, suchość pochwy, bolesne stosunki płciowe, zmniejszone libido, a po kilku miesiącach utrata masy kostnej. Inne reakcje, których nie można jednoznacznie przypisać zahamowaniu hormonalnemu, to zmiany wielkości piersi z dolegliwościami, łamliwość paznokci, trądzik, sucha skóra, wydzielina z pochwy, obrzęk twarzy i kończyn, wydzielanie mleka, ból żołądka lub jelit, parestezje i suchość oczu. Na początku leczenia mogą powstać torbiele jajników, bez zgłoszonego szkodliwego wpływu na stymulację. Programy wspomaganego rozrodu wiążą się z własnymi zagrożeniami, takimi jak ciąża pozamaciczna, poronienie i ciąża mnoga, także gdy buserelina jest stosowana jako leczenie uzupełniające, a łączenie busereliny z gonadotropinami zwiększa ryzyko zespołu hiperstymulacji jajników (patrz Specjalne ostrzeżenia).

• Leki przeciwcukrzycowe: ich działanie może być osłabione podczas leczenia busereliną.
• Leki wydłużające odstęp QT lub mogące powodować torsade de pointes: deprywacja androgenów sama może wydłużać odstęp QT, dlatego łączenie busereliny z takimi lekami wymaga starannej oceny. SmPC wymienia m.in. leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, dyzopiramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacynę i leki przeciwpsychotyczne.
• Hormony płciowe: w przygotowaniu do indukcji owulacji dawkę ustala się tak, aby nie wpłynąć na ogólne działanie terapeutyczne.

Roztwór busereliny do wstrzykiwań podaje się podskórnie, w tkankę tuż pod zewnętrzną warstwą skóry. Dla większej skuteczności należy zalecić pacjentom, aby rozkładali dobowe wstrzyknięcia w regularnych odstępach w ciągu dnia.

Rak gruczołu krokowego

• Dawka dobowa: 1,5 mg busereliny niezależnie od masy ciała, podawane w 3 wstrzyknięciach podskórnych po 0,5 ml w regularnych odstępach. Roztwór do wstrzykiwań stosuje się do rozpoczęcia zahamowania hormonalnego.
• Kontynuacja: od ósmego dnia leczenia leczenie jest kontynuowane postacią donosową busereliny.
• Antyandrogen: antyandrogen zaleca się jako leczenie uzupełniające, rozpoczynając go 5 dni przed pierwszym wstrzyknięciem i kontynuując razem z busereliną przez pierwsze 3–4 tygodnie; do tego czasu buserelina obniżyła stężenie testosteronu do pożądanego poziomu.
• Po orchidektomii: niezalecana po obustronnej orchidektomii.

Przygotowanie do indukcji owulacji

• Dawka dobowa: 0,6 mg busereliny niezależnie od masy ciała, podawane w 2 wstrzyknięciach podskórnych po 0,3 ml.
• Rozpoczęcie: we wczesnej fazie folikularnej (dzień 1 lub 2 cyklu) lub, po wykluczeniu ciąży (w razie wątpliwości wykonać test ciążowy), w środku fazy lutealnej (około dnia 21).
• Zakończenie: w pierwszym dniu podawania ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG).
• Stymulacja gonadotropinami: stymulację jajników gonadotropinami należy rozpocząć dopiero wtedy, gdy uwalnianie estradiolu wystarczająco się zmniejszy, co u większości pacjentek trwa 2–3 tygodnie.

Szczególne grupy pacjentów

• Dzieci: nie wolno stosować; nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności.
• Inne grupy: SmPC nie podaje odrębnego dawkowania dla osób w podeszłym wieku ani przy zaburzeniach czynności nerek lub wątroby.

Choroby układu sercowo-naczyniowego, cukrzyca i ciśnienie tętnicze

Opublikowane badania epidemiologiczne sugerują związek między leczeniem agonistami GnRH a większym ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego (takich jak zawał mięśnia sercowego, nagły zgon sercowy i udar) oraz cukrzycy. Ryzyko to należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie, a pacjentów odpowiednio monitorować i leczyć. U pacjentów z nadciśnieniem należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze, a u pacjentów z cukrzycą stężenie glukozy we krwi, ponieważ tolerancja glukozy może się zmieniać, a kontrola metaboliczna może się pogarszać.

Wydłużenie odstępu QT

Deprywacja androgenów może wydłużać odstęp QT. U pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub z czynnikami ryzyka jego wystąpienia oraz u pacjentów przyjmujących leki, które mogą go wydłużać, przed rozpoczęciem stosowania busereliny należy rozważyć korzyści i ryzyko (w tym potencjalne ryzyko torsade de pointes).

Depresja

Agoniści GnRH, tacy jak buserelina, wiążą się ze zwiększonym ryzykiem depresji, która może być ciężka. Pacjentów należy poinformować i odpowiednio leczyć w przypadku wystąpienia objawów. Pacjenci z depresją w wywiadzie lub z aktywną depresją wymagają ścisłej obserwacji z powodu ryzyka nawrotu lub pogorszenia.

Niedokrwistość i gęstość kości

• Niedokrwistość: ponieważ testosteron jest hamowany, agoniści GnRH mogą zwiększać ryzyko niedokrwistości; należy ocenić ryzyko i odpowiednio monitorować.
• Gęstość kości: agoniści LHRH mogą zmniejszać gęstość kości i prowadzić do osteoporozy oraz większej liczby złamań. Szczególną ostrożność należy zachować, gdy występują dodatkowe czynniki ryzyka (przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, długotrwałe stosowanie leków przeciwdrgawkowych lub kortykosteroidów, osteoporoza w wywiadzie rodzinnym). Mineralną gęstość kości należy okresowo kontrolować i stosować środki zapobiegawcze.

Rak gruczołu krokowego: zaostrzenie nowotworu i kontrola

• Antyandrogen jest zdecydowanie zalecany jako dodatkowy lek od 5 dni przed pierwszym wstrzyknięciem i przez pierwsze 3–4 tygodnie. Buserelina może początkowo zwiększać stężenie testosteronu w surowicy, a antyandrogen zapobiega skutkom tego początkowego wzrostu.
• Bez niego około 10% pacjentów z przerzutami do kości może mieć nowy lub nasilony ból kości. Uzupełniające leczenie antyandrogenem jest też niezbędne u pacjentów ze znanymi przerzutami, na przykład w kręgosłupie, aby zapobiec początkowym powikłaniom przejściowej aktywacji guza, takim jak ucisk rdzenia kręgowego i porażenie.
• Odpowiedź można śledzić na podstawie stężenia testosteronu w surowicy i swoistego antygenu sterczowego (PSA). Stężenie testosteronu na początku rośnie, następnie stopniowo spada w ciągu 2 tygodni i osiąga poziom kastracyjny po 2 do 4 tygodniach.

Indukcja owulacji: hiperstymulacja jajników

• Dodanie busereliny do gonadotropin wiąże się z większym ryzykiem zespołu hiperstymulacji jajników (OHSS) niż stosowanie samych gonadotropin. Ostrożność jest konieczna u kobiet z zespołem policystycznych jajników, które są bardziej na niego podatne.
• Możliwe objawy to ból brzucha, napięcie lub zwiększony obwód brzucha, torbiele jajników, nudności, wymioty, powiększone jajniki, duszność, biegunka, zmniejszona objętość moczu, zagęszczenie krwi i zwiększona skłonność do krzepnięcia. Ostry brzuch może wynikać ze skrętu lub pęknięcia jajnika, mogą wystąpić poważne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe i możliwy jest zgon.
• Każdy cykl stymulacji jajników musi być ściśle monitorowany, aby wcześnie rozpoznać pacjentki, u których wystąpiły powikłania, a w razie potrzeby powinna być dostępna ludzka gonadotropina kosmówkowa (hCG).
• Przed rozpoczęciem zaleca się wykonanie testu ciążowego. Indukcję owulacji w celu zapłodnienia in vitro należy prowadzić pod ścisłym nadzorem lekarza.

Ciąża i karmienie piersią

• Ciąża: roztworu busereliny do wstrzykiwań nie wolno podawać kobietom w ciąży (przeciwwskazanie, gdy jest stosowany do indukcji owulacji).
• Karmienie piersią: buserelina przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach. Nie obserwowano szkodliwego wpływu na niemowlę, ale należy unikać karmienia piersią w trakcie leczenia.

Substancje pomocnicze

Każdy ml zawiera 10 mg alkoholu benzylowego, który może powodować reakcje alergiczne. Duże ilości mogą kumulować się w organizmie i powodować kwasicę metaboliczną, zwłaszcza u kobiet w ciąży lub karmiących piersią oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ml, czyli jest zasadniczo wolny od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre zdarzenia niepożądane (na przykład zawroty głowy) mogą pogarszać czas reakcji lub koncentrację, a tym samym stanowić zagrożenie podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn; pacjentów należy ostrzec.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Roztwór jest dostarczany w przezroczystych fiolkach ze szkła typu I z ciemnoszarym gumowym korkiem, aluminiowym kapslem i plastikowym przyciskiem; każde pudełko zawiera 2 fiolki wielodawkowe po 5,5 ml (1 mg/ml).

2 lata.

Wyłącznie na receptę (Rx). Buserelina jest wstrzykiwana podskórnie kilka razy dziennie, dlatego jest wydawana pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę. Nie wymaga przechowywania w lodówce (przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C).