Buserelin

Buserelin is een synthetisch analoog van het natuurlijke gonadotropinevrijmakend hormoon (gonadoreline; GnRH, LHRH) met een duidelijk sterkere biologische activiteit. Het vervangen van glycine op positie 6 door D-serine en het afsluiten van de keten met een ethylamide levert een nonapeptide op waarvan het effect op de afgifte van LH en FSH naar verluidt ongeveer 20 tot 170 keer zo groot is als dat van natuurlijk LHRH, met een langere werkingsduur (DrugBank).

Werkingsmechanisme

• Initiële stimulatie: het eerste farmacologische effect is stimulatie van de afgifte van gonadotropines en de secretie van testosteron, gevolgd door een geleidelijke daling van het testosteron tot castratieniveau.
• Desensibilisatie van de hypofyse: bij voortgezette toediening worden de GnRH-receptoren van de hypofyse gedesensibiliseerd en wordt de afgifte van gonadotropines onderdrukt. Bij mannen verlaagt dit de synthese en secretie van testosteron; bij vrouwen remt het de oestrogeensecretie.
• Dosisafhankelijkheid: het onderdrukkende effect hangt af van de dagelijkse dosis, de toedieningsfrequentie en de behandelduur. Zelfs wanneer het buserelin in het serum onder de detectiegrens daalt, blijft de afgifte van gonadotropines ongeveer 3 uur beperkt vanwege aanhoudende binding aan receptoren in de hypofysevoorkwab.
• Selectiviteit: andere hypofysehormonen (groeihormoon, prolactine, ACTH, TSH) worden niet rechtstreeks beïnvloed en de secretie van bijniersteroïden blijft onveranderd.
• Prostaatkanker: doordat de stimulatie van de tumor door testosteron wegvalt, is buserelin even effectief als orchidectomie, met als voordeel dat het proces omkeerbaar is.

Farmacokinetiek

• Absorptie: wateroplosbaar en goed geabsorbeerd na subcutane injectie (DrugBank geeft een biologische beschikbaarheid van ongeveer 70% aan).
• Distributie: circuleert voornamelijk onveranderd in het serum, ongeveer 15% gebonden aan eiwitten. Het hoopt zich bij voorkeur op in de lever, de nieren en de hypofysevoorkwab, het doelorgaan.
• Metabolisme: wordt geïnactiveerd door peptidasen (pyroglutamylpeptidase en chymotrypsineachtige endopeptidasen) in de lever, de nieren en het maag-darmkanaal; aan receptoren gebonden buserelin in de hypofyse wordt geïnactiveerd door membraanenzymen.
• Eliminatie: buserelin en zijn inactieve metabolieten worden uitgescheiden via de nieren en in de gal; bij mannen wordt ongeveer 50% onveranderd in de urine uitgescheiden. De eliminatiehalfwaardetijd is 50–80 minuten na intraveneuze en ongeveer 80 minuten na subcutane toediening. Een klein deel van de dosis gaat over in de moedermelk, en de huidige klinische gegevens wijzen op geen hormonaal effect op de zuigeling.

• Gevorderde hormoonafhankelijke prostaatkanker: behandeling van gevorderd hormoonafhankelijk prostaatcarcinoom. Dit geldt niet na bilaterale orchidectomie, omdat er geen verdere daling van het testosteron zou worden bereikt.
• Voorbereiding op ovulatie-inductie: bij vrouwen desensibilisatie van de hypofyse ter voorbereiding op ovulatie-inductie, samen met gonadotropines toegediend.

• Overgevoeligheid voor buserelin of voor een van de hulpstoffen.
• Zwangerschap, wanneer buserelin wordt gebruikt ter voorbereiding op ovulatie-inductie: het mag niet aan zwangere vrouwen worden gegeven.
• Borstvoeding, wanneer het wordt gebruikt ter voorbereiding op ovulatie-inductie: de SmPC verwijst naar de rubriek over zwangerschap en borstvoeding, die adviseert borstvoeding tijdens de behandeling te vermijden.
• Tumorziekte met aangetoonde ongevoeligheid voor hormonen.
• Buserelin wordt bovendien niet aanbevolen na bilaterale orchidectomie, aangezien geen verdere daling van het testosteron wordt verwacht.

De meeste effecten worden direct of indirect veroorzaakt door de onderdrukking van testosteron (androgeendeficiëntie) bij mannen of van oestrogeen bij vrouwen. Wanneer de SmPC geen frequentie vermeldt, is de frequentie niet bekend.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): stemmingswisselingen en depressie (langdurige behandeling); hoofdpijn (bij vrouwen zelden migraineachtig); pijn of lokale reacties op de injectieplaats.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): overgevoeligheidsreacties (roodheid van de huid, jeuk, uitslag waaronder urticaria); stemmingswisselingen en depressie (kortdurende behandeling); slaperigheid, vertigo; obstipatie; vermoeidheid; verhoogde leverenzymen (bijvoorbeeld transaminasen); gewichtstoename of gewichtsverlies.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): allergische astma met dyspneu, in geïsoleerde gevallen leidend tot anafylactische of anafylactoïde shock; zenuwachtigheid, emotionele instabiliteit, angst; slaapstoornissen, geheugen- en concentratiestoornissen; hartkloppingen; verslechtering van de bloeddruk bij patiënten met hypertensie; misselijkheid, braken, diarree; toename of afname van de hoofd- en lichaamsbeharing.

Zeer zelden (<1/10.000): hypofyse-adenoom; trombocytopenie en leukopenie; toegenomen dorst, veranderingen in eetlust en verminderde glucosetolerantie (die de metabole controle bij diabetespatiënten kan verslechteren); visuele stoornissen (bijvoorbeeld wazig zien) en een gevoel van druk achter de ogen; tinnitus en gehoorstoornissen; musculoskeletale klachten en pijn.

Niet bekend: QT-verlenging (na het in de handel brengen); degeneratie van vleesbomen in de baarmoeder; verminderde botdichtheid, osteoporose en botbreuken, waarbij het risico op fracturen toeneemt met de duur van de therapie; veranderingen in serumlipiden en verhoogd bilirubine; bij mannen een mogelijke toename van het risico op hart- en vaatziekten, diabetes mellitus en anemie door androgeendeprivatie.

Bij prostaatkanker stijgt het testosteronniveau aan het begin van de behandeling tijdelijk en kan dit de tumor tijdelijk activeren: nieuwe of verergerde botpijn bij patiënten met botmetastasen; tekenen van neurologische uitval door tumorcompressie (bijvoorbeeld zwakte in de benen); urinewegstoornissen, hydronefrose en lymfostase; trombose met longembolie. Een gelijktijdig toegediend anti-androgeen voorkomt dit grotendeels, hoewel sommige patiënten nog een lichte, tijdelijke toename van tumorpijn en een slechter gevoel van welzijn kunnen hebben. Opvliegers, testisatrofie, impotentie en verlies van libido (meestal door de hormoononderdrukking), incidenteel pijnloze gynaecomastie en lichte oedemen van de enkels en onderbenen kunnen ook voorkomen.

Bij de voorbereiding op ovulatie-inductie veroorzaakt de onderdrukking van oestrogeen bij de meeste patiënten in de eerste weken baarmoederbloedingen (een menstruatie), en soms later. Daarna kunnen menopauzeachtige symptomen volgen: opvliegers, verhoogde transpiratie, vaginale droogheid, pijnlijke gemeenschap, verminderd libido en, na enkele maanden, verlies van botmassa. Andere reacties die niet duidelijk aan de hormoononderdrukking kunnen worden toegeschreven, zijn onder meer veranderingen in de grootte van de borsten met ongemak, broze nagels, acne, droge huid, vaginale afscheiding, oedeem van gezicht en ledematen, melkafscheiding, maag- of darmpijn, paresthesie en droge ogen. Vroeg in de behandeling kunnen ovariumcysten ontstaan, zonder dat schade aan de stimulatie is gemeld. Programma’s voor geassisteerde voortplanting brengen hun eigen risico’s met zich mee, zoals buitenbaarmoederlijke zwangerschap, miskraam en meerlingzwangerschap, ook wanneer buserelin als adjuvante therapie wordt gebruikt, en het combineren van buserelin met gonadotropines verhoogt het risico op ovarieel hyperstimulatiesyndroom (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

• Antidiabetica: hun werking kan tijdens de behandeling met buserelin worden verzwakt.
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen of torsade de pointes kunnen veroorzaken: androgeendeprivatie kan zelf het QT-interval verlengen, dus het combineren van buserelin met dergelijke geneesmiddelen vereist een zorgvuldige beoordeling. De SmPC noemt onder meer klasse IA-antiaritmica (kinidine, disopyramide), klasse III-antiaritmica (amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide), methadon, moxifloxacine en antipsychotica.
• Geslachtshormonen: bij de voorbereiding op ovulatie-inductie wordt de dosis zo vastgesteld dat het totale therapeutische effect niet wordt beïnvloed.

Buserelin oplossing voor injectie wordt subcutaan toegediend, in het weefsel direct onder de buitenste huidlaag. Voor een betere werkzaamheid moeten patiënten worden geadviseerd de dagelijkse injecties met regelmatige tussenpozen over de dag te spreiden.

Prostaatkanker

• Dagelijkse dosis: 1,5 mg buserelin ongeacht het lichaamsgewicht, toegediend als 3 subcutane injecties van 0,5 ml met regelmatige tussenpozen. De oplossing voor injectie wordt gebruikt om de hormoononderdrukking te starten.
• Voortzetting: vanaf de achtste behandeldag wordt de behandeling voortgezet met de nasale vorm van buserelin.
• Anti-androgeen: een anti-androgeen wordt aanbevolen als adjuvante therapie, te starten 5 dagen vóór de eerste injectie en gedurende de eerste 3–4 weken samen met buserelin voort te zetten; op dat moment heeft buserelin het testosteron tot het gewenste niveau verlaagd.
• Na orchidectomie: niet aanbevolen na bilaterale orchidectomie.

Voorbereiding op ovulatie-inductie

• Dagelijkse dosis: 0,6 mg buserelin ongeacht het lichaamsgewicht, toegediend als 2 subcutane injecties van 0,3 ml.
• Start: in de vroege folliculaire fase (dag 1 of 2 van de cyclus) of, nadat zwangerschap is uitgesloten (doe een zwangerschapstest bij twijfel), halverwege de luteale fase (ongeveer dag 21).
• Stop: op de eerste dag van de toediening van humaan choriongonadotropine (hCG).
• Stimulatie met gonadotropines: ovariële stimulatie met gonadotropines mag pas beginnen wanneer de afgifte van oestradiol voldoende is gedaald, wat bij de meeste patiënten 2–3 weken duurt.

Speciale populaties

• Kinderen: mag niet worden gebruikt; de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld.
• Andere groepen: de SmPC geeft geen aparte dosering voor ouderen of bij nier- of leverfunctiestoornis.

Hart- en vaatziekten, diabetes en bloeddruk

Gepubliceerde epidemiologische studies wijzen op een verband tussen behandeling met GnRH-agonisten en een hoger risico op hart- en vaatziekten (zoals myocardinfarct, plotselinge hartdood en beroerte) en op diabetes mellitus. Deze risico’s moeten voor en tijdens de behandeling worden beoordeeld en patiënten moeten dienovereenkomstig worden gecontroleerd en behandeld. De bloeddruk moet regelmatig worden gecontroleerd bij patiënten met hypertensie, en de bloedglucose bij diabetespatiënten, omdat de glucosetolerantie kan veranderen en de metabole controle kan verslechteren.

QT-verlenging

Androgeendeprivatie kan het QT-interval verlengen. Bij patiënten met QT-verlenging in de voorgeschiedenis of risicofactoren daarvoor, en bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die het kunnen verlengen, moeten de voordelen en risico’s (inclusief het potentiële risico op torsade de pointes) worden afgewogen voordat met buserelin wordt begonnen.

Depressie

GnRH-agonisten zoals buserelin geven een verhoogd risico op depressie, die ernstig kan zijn. Patiënten moeten worden geïnformeerd en passend worden behandeld als er symptomen optreden. Patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of een actieve depressie moeten nauwlettend worden gevolgd vanwege het risico op terugkeer of verergering.

Anemie en botdichtheid

• Anemie: doordat testosteron wordt onderdrukt, kunnen GnRH-agonisten het risico op anemie verhogen; beoordeel het risico en controleer dienovereenkomstig.
• Botdichtheid: LHRH-agonisten kunnen de botdichtheid verminderen en leiden tot osteoporose en meer fracturen. Wees extra voorzichtig wanneer er aanvullende risicofactoren zijn (chronisch alcoholmisbruik, roken, langdurig gebruik van anticonvulsiva of corticosteroïden, osteoporose in de familie). De botmineraaldichtheid moet periodiek worden gecontroleerd en er moeten preventieve maatregelen worden genomen.

Prostaatkanker: tumor-flare en controle

• Een anti-androgeen wordt sterk aanbevolen als aanvullende medicatie vanaf 5 dagen vóór de eerste injectie en gedurende de eerste 3–4 weken. Buserelin kan het serumtestosteron eerst verhogen, en een anti-androgeen voorkomt het effect van die initiële stijging.
• Zonder anti-androgeen kunnen ongeveer 10% van de patiënten met botmetastasen nieuwe of verergerde botpijn krijgen. Adjuvante anti-androgeentherapie is ook onmisbaar bij patiënten met bekende metastasen, bijvoorbeeld in de wervelkolom, om de initiële complicaties van tijdelijke tumoractivatie, zoals ruggenmergcompressie en verlamming, te voorkomen.
• De respons kan worden gevolgd met serumtestosteron en prostaatspecifiek antigeen (PSA). Het testosteron stijgt in het begin, daalt daarna geleidelijk gedurende 2 weken en bereikt na 2 tot 4 weken castratieniveau.

Ovulatie-inductie: ovariële hyperstimulatie

• Het toevoegen van buserelin aan gonadotropines geeft een hoger risico op ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS) dan gonadotropines alleen. Voorzichtigheid is geboden bij vrouwen met het polycysteus-ovariumsyndroom, die er gevoeliger voor zijn.
• Mogelijke tekenen zijn buikpijn, spanning of toegenomen buikomvang, ovariumcysten, misselijkheid, braken, vergrote ovaria, dyspneu, diarree, verminderde urineproductie, hemoconcentratie en verhoogde stollingsneiging. Een acute buik kan ontstaan door torsie of ruptuur van het ovarium, ernstige trombo-embolische voorvallen kunnen optreden en een fatale afloop is mogelijk.
• Elke cyclus van ovariële stimulatie moet nauwgezet worden gecontroleerd, zodat getroffen patiënten vroeg worden herkend, en humaan choriongonadotropine (hCG) moet zo nodig beschikbaar zijn.
• Voor aanvang wordt een zwangerschapstest aanbevolen. Ovulatie-inductie voor in-vitrofertilisatie moet onder strikt medisch toezicht plaatsvinden.

Zwangerschap en borstvoeding

• Zwangerschap: buserelin oplossing voor injectie mag niet aan zwangere vrouwen worden gegeven (een contra-indicatie wanneer het wordt gebruikt voor ovulatie-inductie).
• Borstvoeding: buserelin gaat in kleine hoeveelheden over in de moedermelk. Er zijn geen schadelijke effecten bij de zuigeling waargenomen, maar borstvoeding moet tijdens de behandeling worden vermeden.

Hulpstoffen

Elke ml bevat 10 mg benzylalcohol, wat allergische reacties kan veroorzaken. Grote hoeveelheden kunnen zich in het lichaam ophopen en metabole acidose veroorzaken, vooral bij zwangere of borstvoeding gevende vrouwen en bij patiënten met lever- of nierfunctiestoornis. Het product bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per ml en is dus in wezen natriumvrij.

Invloed op de rijvaardigheid

Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Sommige bijwerkingen (bijvoorbeeld vertigo) kunnen de reactietijd of concentratie verminderen en vormen daarom een risico bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines; patiënten moeten worden gewaarschuwd.

Bewaren beneden 25 °C. Niet invriezen. De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De oplossing wordt geleverd in heldere glazen flacons van type I met een donkergrijze rubberen stop, een aluminium dop en een plastic knop; elke doos bevat 2 multidosisflacons van 5,5 ml (1 mg/ml).

2 jaar.

Uitsluitend op voorschrift (Rx). Buserelin wordt meerdere keren per dag subcutaan geïnjecteerd en wordt daarom op voorschrift aan de patiënt of aan de behandelende kliniek geleverd. Het hoeft niet gekoeld te worden bewaard (bewaren beneden 25 °C).