Buserelina

La buserelina è un analogo sintetico dell’ormone naturale di rilascio delle gonadotropine (gonadorelina; GnRH, LHRH) con un’attività biologica nettamente più forte. La sostituzione della glicina in posizione 6 con D-serina e la terminazione della catena con un’etilammide danno un nonapeptide il cui effetto sul rilascio di LH e FSH è descritto come circa 20-170 volte quello dell’LHRH naturale, con una durata d’azione più lunga (DrugBank).

Meccanismo d’azione

• Stimolazione iniziale: il primo effetto farmacologico è la stimolazione del rilascio di gonadotropine e della secrezione di testosterone, seguita da una progressiva riduzione del testosterone fino a livelli di castrazione.
• Desensibilizzazione dell’ipofisi: con la somministrazione continuata i recettori del GnRH dell’ipofisi si desensibilizzano e il rilascio di gonadotropine viene soppresso. Negli uomini ciò riduce la sintesi e la secrezione di testosterone; nelle donne inibisce la secrezione di estrogeni.
• Dipendenza dalla dose: l’effetto soppressivo dipende dalla dose giornaliera, dalla frequenza di somministrazione e dalla durata del trattamento. Anche quando la buserelina sierica scende al di sotto del limite di rilevabilità, il rilascio di gonadotropine rimane limitato per circa 3 ore a causa del legame prolungato ai recettori dell’ipofisi anteriore.
• Selettività: gli altri ormoni ipofisari (ormone della crescita, prolattina, ACTH, TSH) non sono influenzati direttamente e la secrezione degli steroidi surrenalici rimane invariata.
• Carcinoma prostatico: eliminando la stimolazione del tumore da parte del testosterone, la buserelina è efficace quanto l’orchiectomia, con il vantaggio che il processo è reversibile.

Farmacocinetica

• Assorbimento: idrosolubile e ben assorbita dopo iniezione sottocutanea (DrugBank riporta una biodisponibilità di circa il 70%).
• Distribuzione: circola principalmente immodificata nel siero, legata alle proteine per circa il 15%. Si accumula preferenzialmente nel fegato, nei reni e nell’ipofisi anteriore, il suo organo bersaglio.
• Metabolismo: viene inattivata da peptidasi (piroglutamil-peptidasi ed endopeptidasi simili alla chimotripsina) nel fegato, nei reni e nel tratto gastrointestinale; la buserelina legata ai recettori nell’ipofisi viene inattivata da enzimi di membrana.
• Eliminazione: la buserelina e i suoi metaboliti inattivi vengono eliminati attraverso i reni e nella bile; negli uomini circa il 50% viene escreto immodificato nelle urine. L’emivita di eliminazione è di 50–80 minuti dopo somministrazione endovenosa e di circa 80 minuti dopo somministrazione sottocutanea. Una piccola parte della dose passa nel latte materno e i dati clinici attuali non indicano alcun effetto ormonale sul lattante.

• Carcinoma prostatico avanzato ormono-dipendente: trattamento del carcinoma prostatico avanzato ormono-dipendente. Non si applica dopo orchiectomia bilaterale, perché non si otterrebbe un’ulteriore riduzione del testosterone.
• Preparazione all’induzione dell’ovulazione: nelle donne, desensibilizzazione dell’ipofisi per preparare l’induzione dell’ovulazione, somministrata insieme alle gonadotropine.

• Ipersensibilità alla buserelina o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza, quando la buserelina viene usata per preparare l’induzione dell’ovulazione: non deve essere somministrata a donne in gravidanza.
• Allattamento, quando viene usata per preparare l’induzione dell’ovulazione: l’RCP rimanda alla propria sezione su gravidanza e allattamento, che raccomanda di evitare l’allattamento durante il trattamento.
• Malattia tumorale con insensibilità ormonale dimostrata.
• La buserelina non è inoltre raccomandata dopo orchiectomia bilaterale, poiché non è prevista un’ulteriore riduzione del testosterone.

La maggior parte degli effetti è causata, direttamente o indirettamente, dalla soppressione del testosterone (carenza di androgeni) negli uomini o degli estrogeni nelle donne. Quando l’RCP non indica la frequenza, la frequenza non è nota.

Comuni (≥1/100, <1/10): alterazioni dell’umore e depressione (trattamento a lungo termine); cefalea (nelle donne raramente di tipo emicranico); dolore o reazioni locali nel sito di iniezione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): reazioni di ipersensibilità (arrossamento cutaneo, prurito, eruzione cutanea inclusa orticaria); alterazioni dell’umore e depressione (trattamento a breve termine); sonnolenza, vertigini; stipsi; stanchezza; aumento degli enzimi epatici (per esempio le transaminasi); aumento o perdita di peso.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): asma allergica con dispnea, in casi isolati con evoluzione in shock anafilattico o anafilattoide; nervosismo, instabilità emotiva, ansia; disturbi del sonno, della memoria e della concentrazione; palpitazioni; peggioramento della pressione arteriosa nei pazienti ipertesi; nausea, vomito, diarrea; aumento o diminuzione dei peli del cuoio capelluto e del corpo.

Molto rari (<1/10.000): adenoma ipofisario; trombocitopenia e leucopenia; aumento della sete, variazioni dell’appetito e ridotta tolleranza al glucosio (che può peggiorare il controllo metabolico nei pazienti diabetici); disturbi visivi (per esempio visione offuscata) e sensazione di pressione dietro gli occhi; acufeni e disturbi dell’udito; fastidio e dolore muscoloscheletrici.

Non nota: prolungamento dell’intervallo QT (post-marketing); degenerazione dei fibromi uterini; riduzione della densità ossea, osteoporosi e fratture ossee, con un rischio di frattura che aumenta con la durata della terapia; alterazioni dei lipidi sierici e aumento della bilirubina; negli uomini, un possibile aumento del rischio di malattia cardiovascolare, diabete mellito e anemia dovuto alla deprivazione androgenica.

Nel carcinoma prostatico, il livello di testosterone aumenta transitoriamente all’inizio del trattamento e può attivare temporaneamente il tumore: dolore osseo nuovo o peggiorato nei pazienti con metastasi ossee; segni di deficit neurologico da compressione tumorale (per esempio debolezza alle gambe); disturbi urinari, idronefrosi e linfostasi; trombosi con embolia polmonare. Un antiandrogeno concomitante li previene in gran parte, anche se alcuni pazienti possono comunque avere un lieve aumento transitorio del dolore tumorale e un peggior senso di benessere. Possono verificarsi anche vampate di calore, atrofia testicolare, impotenza e perdita della libido (per lo più dovute alla soppressione ormonale), occasionale ginecomastia indolore e lieve edema delle caviglie e della parte inferiore delle gambe.

Nella preparazione all’induzione dell’ovulazione, la soppressione degli estrogeni causa sanguinamento uterino (una mestruazione) nelle prime settimane nella maggior parte delle pazienti, e occasionalmente più tardi. Possono seguire sintomi simili a quelli della menopausa: vampate di calore, aumento della sudorazione, secchezza vaginale, rapporti sessuali dolorosi, riduzione della libido e, dopo diversi mesi, perdita di massa ossea. Altre reazioni che non possono essere attribuite con chiarezza alla soppressione ormonale comprendono variazioni delle dimensioni del seno con fastidio, unghie fragili, acne, pelle secca, perdite vaginali, edema del viso e degli arti, secrezione di latte, dolore allo stomaco o all’intestino, parestesia e secchezza oculare. Possono comparire cisti ovariche all’inizio del trattamento, senza danni segnalati alla stimolazione. I programmi di procreazione assistita comportano rischi propri, come gravidanza ectopica, aborto spontaneo e gravidanza multipla, anche quando la buserelina è usata come terapia adiuvante, e l’associazione della buserelina con le gonadotropine aumenta il rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica (vedere Avvertenze speciali).

• Medicinali antidiabetici: il loro effetto può risultare attenuato durante il trattamento con buserelina.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT o possono causare torsione di punta: la deprivazione androgenica può di per sé prolungare l’intervallo QT, quindi l’associazione della buserelina con tali medicinali richiede un’attenta valutazione. L’RCP cita, tra gli altri, gli antiaritmici di classe IA (chinidina, disopiramide), gli antiaritmici di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), il metadone, la moxifloxacina e gli antipsicotici.
• Ormoni sessuali: nella preparazione all’induzione dell’ovulazione la dose viene stabilita in modo che l’effetto terapeutico complessivo non sia compromesso.

La soluzione iniettabile di buserelina viene somministrata per via sottocutanea, nel tessuto subito al di sotto dello strato esterno della pelle. Per una maggiore efficacia, si deve consigliare ai pazienti di distanziare le iniezioni giornaliere a intervalli regolari nel corso della giornata.

Carcinoma prostatico

• Dose giornaliera: 1,5 mg di buserelina indipendentemente dal peso corporeo, somministrati come 3 iniezioni sottocutanee da 0,5 ml a intervalli regolari. La soluzione iniettabile viene usata per iniziare la soppressione ormonale.
• Prosecuzione: dall’ottavo giorno di trattamento, il trattamento prosegue con la forma nasale di buserelina.
• Antiandrogeno: si raccomanda un antiandrogeno come terapia adiuvante, a partire da 5 giorni prima della prima iniezione e proseguito insieme alla buserelina per le prime 3–4 settimane, periodo in cui la buserelina ha ridotto il testosterone al livello desiderato.
• Dopo orchiectomia: non raccomandata dopo orchiectomia bilaterale.

Preparazione all’induzione dell’ovulazione

• Dose giornaliera: 0,6 mg di buserelina indipendentemente dal peso corporeo, somministrati come 2 iniezioni sottocutanee da 0,3 ml.
• Inizio: nella fase follicolare precoce (giorno 1 o 2 del ciclo) oppure, una volta esclusa la gravidanza (eseguire un test di gravidanza in caso di dubbio), a metà della fase luteale (circa il giorno 21).
• Interruzione: il primo giorno di somministrazione della gonadotropina corionica umana (hCG).
• Stimolazione con gonadotropine: la stimolazione ovarica con gonadotropine deve iniziare solo quando il rilascio di estradiolo è diminuito a sufficienza, il che richiede 2–3 settimane nella maggior parte delle pazienti.

Popolazioni speciali

• Bambini: non deve essere usata; la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite.
• Altri gruppi: l’RCP non fornisce una posologia separata per i pazienti anziani o per l’insufficienza renale o epatica.

Malattia cardiovascolare, diabete e pressione arteriosa

Studi epidemiologici pubblicati suggeriscono un legame tra il trattamento con agonisti del GnRH e un rischio più elevato di malattia cardiovascolare (come infarto del miocardio, morte cardiaca improvvisa e ictus) e di diabete mellito. Questi rischi devono essere valutati prima dell’inizio del trattamento e durante lo stesso, e i pazienti devono essere monitorati e trattati di conseguenza. La pressione arteriosa deve essere controllata regolarmente nei pazienti con ipertensione e la glicemia nei pazienti diabetici, perché la tolleranza al glucosio può cambiare e il controllo metabolico può peggiorare.

Prolungamento dell’intervallo QT

La deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT. Nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT o con fattori di rischio per esso, e nei pazienti che assumono medicinali che possono prolungarlo, il beneficio e il rischio (incluso il potenziale rischio di torsione di punta) devono essere valutati prima di iniziare la buserelina.

Depressione

Gli agonisti del GnRH come la buserelina comportano un aumentato rischio di depressione, che può essere grave. I pazienti devono essere informati e trattati in modo appropriato se compaiono sintomi. Quelli con anamnesi di depressione o con depressione in atto richiedono uno stretto monitoraggio a causa del rischio di recidiva o di peggioramento.

Anemia e densità ossea

• Anemia: poiché il testosterone viene soppresso, gli agonisti del GnRH possono aumentare il rischio di anemia; valutare il rischio e monitorare di conseguenza.
• Densità ossea: gli agonisti dell’LHRH possono ridurre la densità ossea e portare a osteoporosi e a più fratture. Occorre particolare cautela in presenza di fattori di rischio aggiuntivi (abuso cronico di alcol, fumo, uso prolungato di anticonvulsivanti o corticosteroidi, anamnesi familiare di osteoporosi). La densità minerale ossea deve essere controllata periodicamente e devono essere adottate misure preventive.

Carcinoma prostatico: riacutizzazione tumorale e monitoraggio

• Si raccomanda vivamente un antiandrogeno come terapia aggiuntiva a partire da 5 giorni prima della prima iniezione e per le prime 3–4 settimane. La buserelina può inizialmente aumentare il testosterone sierico, e un antiandrogeno previene l’effetto di tale aumento iniziale.
• Senza di esso, circa il 10% dei pazienti con metastasi ossee può sviluppare dolore osseo nuovo o peggiorato. La terapia antiandrogenica adiuvante è inoltre indispensabile nei pazienti con metastasi note, per esempio a livello della colonna vertebrale, per prevenire le complicanze iniziali dell’attivazione tumorale temporanea, come la compressione del midollo spinale e la paralisi.
• La risposta può essere seguita mediante il testosterone sierico e l’antigene prostatico specifico (PSA). Il testosterone aumenta all’inizio, poi diminuisce progressivamente nell’arco di 2 settimane e raggiunge livelli di castrazione dopo 2–4 settimane.

Induzione dell’ovulazione: iperstimolazione ovarica

• L’aggiunta di buserelina alle gonadotropine comporta un rischio più elevato di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) rispetto alle sole gonadotropine. È necessaria cautela nelle donne con sindrome dell’ovaio policistico, che ne sono più soggette.
• I possibili segni comprendono dolore addominale, tensione o aumento della circonferenza addominale, cisti ovariche, nausea, vomito, ingrossamento delle ovaie, dispnea, diarrea, riduzione della diuresi, emoconcentrazione e aumentata tendenza alla coagulazione. Può verificarsi un addome acuto da torsione o rottura ovarica, possono verificarsi gravi eventi tromboembolici ed è possibile un esito fatale.
• Ogni ciclo di stimolazione ovarica deve essere monitorato attentamente in modo da individuare precocemente le pazienti interessate, e la gonadotropina corionica umana (hCG) deve essere disponibile se necessario.
• Si raccomanda un test di gravidanza prima di iniziare. L’induzione dell’ovulazione per la fecondazione in vitro deve essere eseguita sotto stretta sorveglianza medica.

Gravidanza e allattamento

• Gravidanza: la soluzione iniettabile di buserelina non deve essere somministrata a donne in gravidanza (una controindicazione quando viene usata per l’induzione dell’ovulazione).
• Allattamento: la buserelina passa nel latte materno in piccole quantità. Non sono stati osservati effetti dannosi nel lattante, ma l’allattamento deve essere evitato durante il trattamento.

Eccipienti

Ogni ml contiene 10 mg di alcol benzilico, che può causare reazioni allergiche. Grandi quantità possono accumularsi nell’organismo e causare acidosi metabolica, soprattutto nelle donne in gravidanza o in allattamento e nei pazienti con compromissione epatica o renale. Il prodotto contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, quindi è essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla capacità di guidare

Non è stato effettuato alcuno studio sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Alcuni eventi avversi (per esempio le vertigini) possono compromettere il tempo di reazione o la concentrazione e rappresentano quindi un rischio durante la guida o l’uso di macchinari; i pazienti devono essere avvertiti.

Conservare al di sotto di 25 °C. Non congelare. Tenere il flaconcino nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce. La soluzione è fornita in flaconcini di vetro trasparente di tipo I con un tappo di gomma grigio scuro, una ghiera di alluminio e un pulsante di plastica; ogni scatola contiene 2 flaconcini multidose da 5,5 ml (1 mg/ml).

2 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx). La buserelina viene iniettata per via sottocutanea più volte al giorno, perciò viene fornita al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione. Non richiede refrigerazione (conservare al di sotto di 25 °C).