Buserelin

Buserelin ist ein synthetisches Analogon des natürlichen Gonadotropin-Releasing-Hormons (Gonadorelin; GnRH, LHRH) mit deutlich stärkerer biologischer Aktivität. Der Austausch von Glycin an Position 6 gegen D-Serin und der Abschluss der Kette mit einem Ethylamid ergeben ein Nonapeptid, dessen Wirkung auf die Freisetzung von LH und FSH Berichten zufolge etwa 20- bis 170-mal so stark ist wie die des natürlichen LHRH, bei längerer Wirkdauer (DrugBank).

Wirkmechanismus

• Anfängliche Stimulation: Die erste pharmakologische Wirkung ist eine Stimulation der Gonadotropinfreisetzung und der Testosteronsekretion, gefolgt von einem fortschreitenden Abfall des Testosterons auf Kastrationsniveau.
• Desensibilisierung der Hypophyse: Bei fortgesetzter Gabe werden die GnRH-Rezeptoren der Hypophyse desensibilisiert, und die Gonadotropinfreisetzung wird unterdrückt. Bei Männern senkt dies die Synthese und Sekretion von Testosteron, bei Frauen hemmt es die Östrogensekretion.
• Dosisabhängigkeit: Die suppressive Wirkung hängt von der Tagesdosis, der Häufigkeit der Anwendung und der Behandlungsdauer ab. Auch wenn das Serum-Buserelin unter die Nachweisgrenze sinkt, bleibt die Gonadotropinfreisetzung wegen der anhaltenden Bindung an Rezeptoren im Hypophysenvorderlappen etwa 3 Stunden lang eingeschränkt.
• Selektivität: Andere Hypophysenhormone (Wachstumshormon, Prolaktin, ACTH, TSH) werden nicht direkt beeinflusst, und die Sekretion der Nebennierensteroide bleibt unverändert.
• Prostatakarzinom: Indem die Stimulation des Tumors durch Testosteron entfällt, ist Buserelin ebenso wirksam wie eine Orchiektomie, mit dem Vorteil, dass der Vorgang reversibel ist.

Pharmakokinetik

• Resorption: wasserlöslich und nach subkutaner Injektion gut resorbiert (DrugBank gibt eine Bioverfügbarkeit von etwa 70 % an).
• Verteilung: zirkuliert überwiegend unverändert im Serum, zu etwa 15 % an Proteine gebunden. Es reichert sich bevorzugt in Leber, Nieren und Hypophysenvorderlappen, seinem Zielorgan, an.
• Metabolismus: wird in Leber, Nieren und Magen-Darm-Trakt durch Peptidasen (Pyroglutamylpeptidase und Chymotrypsin-ähnliche Endopeptidasen) inaktiviert; rezeptorgebundenes Buserelin in der Hypophyse wird durch membranständige Enzyme inaktiviert.
• Elimination: Buserelin und seine inaktiven Metaboliten werden über die Nieren und mit der Galle ausgeschieden; bei Männern werden etwa 50 % unverändert im Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 50–80 Minuten nach intravenöser und etwa 80 Minuten nach subkutaner Gabe. Ein kleiner Teil der Dosis geht in die Muttermilch über, und aktuelle klinische Daten weisen auf keine hormonelle Wirkung auf den Säugling hin.

• Fortgeschrittenes hormonabhängiges Prostatakarzinom: Behandlung des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms. Dies gilt nicht nach beidseitiger Orchiektomie, da keine weitere Senkung des Testosterons erzielt würde.
• Vorbereitung der Ovulationsinduktion: bei Frauen Desensibilisierung der Hypophyse zur Vorbereitung der Ovulationsinduktion, gegeben zusammen mit Gonadotropinen.

• Überempfindlichkeit gegen Buserelin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwangerschaft, wenn Buserelin zur Vorbereitung der Ovulationsinduktion angewendet wird: Es darf Schwangeren nicht gegeben werden.
• Stillzeit, bei Anwendung zur Vorbereitung der Ovulationsinduktion: Die Fachinformation verweist auf ihren Abschnitt zu Schwangerschaft und Stillzeit, in dem empfohlen wird, das Stillen während der Behandlung zu vermeiden.
• Tumorerkrankung mit nachgewiesener Hormonunempfindlichkeit.
• Buserelin wird außerdem nach beidseitiger Orchiektomie nicht empfohlen, da kein weiterer Abfall des Testosterons zu erwarten ist.

Die meisten Wirkungen werden direkt oder indirekt durch die Unterdrückung von Testosteron (Androgenmangel) bei Männern oder von Östrogen bei Frauen verursacht. Wo die Fachinformation keine Häufigkeit angibt, ist die Häufigkeit nicht bekannt.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Stimmungsschwankungen und Depression (Langzeitbehandlung); Kopfschmerzen (bei Frauen selten migräneartig); Schmerzen oder lokale Reaktionen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautrötung, Juckreiz, Ausschlag einschließlich Urtikaria); Stimmungsschwankungen und Depression (Kurzzeitbehandlung); Somnolenz, Schwindel; Verstopfung; Müdigkeit; erhöhte Leberenzyme (zum Beispiel Transaminasen); Gewichtszunahme oder -abnahme.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): allergisches Asthma mit Dyspnoe, in Einzelfällen bis hin zum anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Schock; Nervosität, emotionale Instabilität, Angst; Schlafstörungen, Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen; Palpitationen; Verschlechterung des Blutdrucks bei Patienten mit Hypertonie; Übelkeit, Erbrechen, Durchfall; Zu- oder Abnahme der Kopf- und Körperbehaarung.

Sehr selten (<1/10.000): Hypophysenadenom; Thrombozytopenie und Leukopenie; vermehrter Durst, Veränderungen des Appetits und verminderte Glukosetoleranz (die die Stoffwechselkontrolle bei Diabetikern verschlechtern kann); Sehstörungen (zum Beispiel verschwommenes Sehen) und ein Druckgefühl hinter den Augen; Tinnitus und Hörstörungen; muskuloskelettale Beschwerden und Schmerzen.

Nicht bekannt: QT-Verlängerung (nach der Markteinführung); Degeneration von Uterusmyomen; verminderte Knochendichte, Osteoporose und Knochenbrüche, wobei das Frakturrisiko mit der Therapiedauer steigt; Veränderungen der Serumlipide und erhöhtes Bilirubin; bei Männern ein möglicher Anstieg des Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes mellitus und Anämie durch Androgenentzug.

Beim Prostatakarzinom steigt der Testosteronspiegel zu Beginn der Behandlung vorübergehend an und kann den Tumor zeitweise aktivieren: neue oder verstärkte Knochenschmerzen bei Patienten mit Knochenmetastasen; Zeichen eines neurologischen Defizits durch Tumorkompression (zum Beispiel Beinschwäche); Störungen beim Wasserlassen, Hydronephrose und Lymphstauung; Thrombose mit Lungenembolie. Ein begleitendes Antiandrogen verhindert dies weitgehend, auch wenn bei einigen Patienten weiterhin eine leichte, vorübergehende Zunahme der Tumorschmerzen und ein schlechteres Wohlbefinden auftreten können. Hitzewallungen, Hodenatrophie, Impotenz und Libidoverlust (überwiegend durch die Hormonsuppression), gelegentlich schmerzlose Gynäkomastie sowie leichte Ödeme an Knöcheln und Unterschenkeln können ebenfalls auftreten.

Bei der Vorbereitung der Ovulationsinduktion verursacht die Unterdrückung von Östrogen bei den meisten Patientinnen in den ersten Wochen Gebärmutterblutungen (eine Regelblutung), gelegentlich auch später. Es können menopausenähnliche Symptome folgen: Hitzewallungen, vermehrtes Schwitzen, vaginale Trockenheit, schmerzhafter Geschlechtsverkehr, verminderte Libido und nach mehreren Monaten ein Verlust an Knochenmasse. Weitere Reaktionen, die sich nicht eindeutig auf die Hormonsuppression zurückführen lassen, sind Veränderungen der Brustgröße mit Beschwerden, brüchige Nägel, Akne, trockene Haut, vaginaler Ausfluss, Ödeme an Gesicht und Gliedmaßen, Milchsekretion, Magen- oder Darmschmerzen, Parästhesien und trockene Augen. Zu Beginn der Behandlung können sich Ovarialzysten bilden, ohne dass eine Beeinträchtigung der Stimulation berichtet wurde. Programme der assistierten Reproduktion bergen eigene Risiken, etwa Extrauteringravidität, Fehlgeburt und Mehrlingsschwangerschaft, auch wenn Buserelin als adjuvante Therapie angewendet wird, und die Kombination von Buserelin mit Gonadotropinen erhöht das Risiko eines ovariellen Überstimulationssyndroms (siehe Besondere Hinweise).

• Antidiabetika: Ihre Wirkung kann während der Behandlung mit Buserelin abgeschwächt sein.
• Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern oder Torsade de pointes verursachen können: Ein Androgenentzug kann selbst das QT-Intervall verlängern, daher erfordert die Kombination von Buserelin mit solchen Arzneimitteln eine sorgfältige Beurteilung. Die Fachinformation nennt unter anderem Antiarrhythmika der Klasse IA (Chinidin, Disopyramid), Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin und Antipsychotika.
• Sexualhormone: Bei der Vorbereitung der Ovulationsinduktion wird die Dosis so festgelegt, dass die therapeutische Gesamtwirkung nicht beeinträchtigt wird.

Buserelin-Injektionslösung wird subkutan verabreicht, und zwar in das Gewebe unmittelbar unter der äußeren Hautschicht. Für eine höhere Wirksamkeit sollten die Patienten angewiesen werden, die täglichen Injektionen in regelmäßigen Abständen über den Tag zu verteilen.

Prostatakarzinom

• Tagesdosis: 1,5 mg Buserelin unabhängig vom Körpergewicht, verabreicht als 3 subkutane Injektionen zu je 0,5 ml in regelmäßigen Abständen. Die Injektionslösung dient dem Beginn der Hormonsuppression.
• Fortführung: Ab dem achten Behandlungstag wird die Behandlung mit der nasalen Form von Buserelin fortgesetzt.
• Antiandrogen: Ein Antiandrogen wird als adjuvante Therapie empfohlen, beginnend 5 Tage vor der ersten Injektion und in den ersten 3–4 Wochen zusammen mit Buserelin fortgeführt; zu diesem Zeitpunkt hat Buserelin das Testosteron auf den gewünschten Wert gesenkt.
• Nach Orchiektomie: nach beidseitiger Orchiektomie nicht empfohlen.

Vorbereitung der Ovulationsinduktion

• Tagesdosis: 0,6 mg Buserelin unabhängig vom Körpergewicht, verabreicht als 2 subkutane Injektionen zu je 0,3 ml.
• Beginn: in der frühen Follikelphase (Tag 1 oder 2 des Zyklus) oder, sobald eine Schwangerschaft ausgeschlossen ist (bei Zweifeln einen Schwangerschaftstest durchführen), in der Mitte der Lutealphase (etwa Tag 21).
• Ende: am ersten Tag der Gabe von humanem Choriongonadotropin (hCG).
• Gonadotropin-Stimulation: Die ovarielle Stimulation mit Gonadotropinen sollte erst beginnen, wenn die Östradiolfreisetzung ausreichend gesunken ist, was bei den meisten Patientinnen 2–3 Wochen dauert.

Besondere Patientengruppen

• Kinder: darf nicht angewendet werden; Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht erwiesen.
• Weitere Gruppen: Die Fachinformation enthält keine gesonderten Dosierungsangaben für ältere Patienten oder bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und Blutdruck

Veröffentlichte epidemiologische Studien deuten auf einen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit GnRH-Agonisten und einem höheren Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (wie Myokardinfarkt, plötzlicher Herztod und Schlaganfall) sowie für Diabetes mellitus hin. Diese Risiken sollten vor Beginn und während der Behandlung beurteilt und die Patienten entsprechend überwacht und behandelt werden. Bei Patienten mit Hypertonie sollte der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden, bei Diabetikern der Blutzucker, da sich die Glukosetoleranz ändern und die Stoffwechselkontrolle verschlechtern kann.

QT-Verlängerung

Ein Androgenentzug kann das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit einer QT-Verlängerung in der Vorgeschichte oder mit Risikofaktoren dafür sowie bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die es verlängern können, sollten Nutzen und Risiko (einschließlich des potenziellen Risikos für Torsade de pointes) vor Beginn der Behandlung mit Buserelin abgewogen werden.

Depression

GnRH-Agonisten wie Buserelin sind mit einem erhöhten Risiko für Depressionen verbunden, die schwer sein können. Die Patienten sollten informiert und bei Auftreten von Symptomen angemessen behandelt werden. Patienten mit Depression in der Vorgeschichte oder mit aktiver Depression müssen wegen des Risikos eines Rezidivs oder einer Verschlechterung engmaschig überwacht werden.

Anämie und Knochendichte

• Anämie: Da Testosteron unterdrückt wird, können GnRH-Agonisten das Risiko einer Anämie erhöhen; das Risiko ist zu beurteilen und entsprechend zu überwachen.
• Knochendichte: LHRH-Agonisten können die Knochendichte verringern und zu Osteoporose und mehr Frakturen führen. Besondere Vorsicht ist bei zusätzlichen Risikofaktoren geboten (chronischer Alkoholmissbrauch, Rauchen, Langzeitbehandlung mit Antikonvulsiva oder Kortikosteroiden, Osteoporose in der Familienanamnese). Die Knochenmineraldichte sollte regelmäßig kontrolliert werden, und es sollten vorbeugende Maßnahmen ergriffen werden.

Prostatakarzinom: Tumor-Flare und Überwachung

• Ein Antiandrogen wird als zusätzliche Medikation ab 5 Tagen vor der ersten Injektion und in den ersten 3–4 Wochen dringend empfohlen. Buserelin kann zunächst das Serumtestosteron erhöhen, und ein Antiandrogen verhindert die Wirkung dieses anfänglichen Anstiegs.
• Ohne dieses können etwa 10 % der Patienten mit Knochenmetastasen neue oder verstärkte Knochenschmerzen entwickeln. Eine adjuvante Antiandrogentherapie ist auch bei Patienten mit bekannten Metastasen, zum Beispiel in der Wirbelsäule, unverzichtbar, um die anfänglichen Komplikationen der vorübergehenden Tumoraktivierung wie Rückenmarkskompression und Lähmung zu verhindern.
• Das Ansprechen kann anhand des Serumtestosterons und des prostataspezifischen Antigens (PSA) verfolgt werden. Das Testosteron steigt zu Beginn an, fällt dann innerhalb von 2 Wochen fortschreitend ab und erreicht nach 2 bis 4 Wochen Kastrationsniveau.

Ovulationsinduktion: ovarielle Überstimulation

• Die Zugabe von Buserelin zu Gonadotropinen birgt ein höheres Risiko für ein ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS) als Gonadotropine allein. Bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom, die dafür anfälliger sind, ist Vorsicht geboten.
• Mögliche Anzeichen sind Bauchschmerzen, Spannungsgefühl oder zunehmender Bauchumfang, Ovarialzysten, Übelkeit, Erbrechen, vergrößerte Ovarien, Dyspnoe, Durchfall, verminderte Urinausscheidung, Hämokonzentration und erhöhte Gerinnungsneigung. Ein akutes Abdomen kann durch Ovarialtorsion oder -ruptur entstehen, schwerwiegende thromboembolische Ereignisse können auftreten, und ein tödlicher Ausgang ist möglich.
• Jeder ovarielle Stimulationszyklus muss engmaschig überwacht werden, damit betroffene Patientinnen frühzeitig erkannt werden, und humanes Choriongonadotropin (hCG) sollte bei Bedarf verfügbar sein.
• Vor Beginn wird ein Schwangerschaftstest empfohlen. Eine Ovulationsinduktion zur In-vitro-Fertilisation muss unter strenger ärztlicher Überwachung erfolgen.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft: Buserelin-Injektionslösung darf Schwangeren nicht gegeben werden (eine Gegenanzeige bei Anwendung zur Ovulationsinduktion).
• Stillzeit: Buserelin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Beim Säugling wurden keine schädlichen Wirkungen beobachtet, das Stillen sollte aber während der Behandlung vermieden werden.

Sonstige Bestandteile

Jeder ml enthält 10 mg Benzylalkohol, der allergische Reaktionen hervorrufen kann. Große Mengen können sich im Körper anreichern und eine metabolische Azidose verursachen, insbesondere bei schwangeren oder stillenden Frauen und bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung. Das Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, es ist also im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Es wurde keine Studie zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Einige unerwünschte Ereignisse (zum Beispiel Schwindel) können die Reaktionszeit oder die Konzentration beeinträchtigen und stellen daher ein Risiko beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen dar; die Patienten sollten gewarnt werden.

Unter 25 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Die Lösung wird in klaren Durchstechflaschen aus Glas Typ I mit einem dunkelgrauen Gummistopfen, einer Aluminiumkappe und einem Kunststoffknopf geliefert; jede Packung enthält 2 Mehrdosen-Durchstechflaschen zu 5,5 ml (1 mg/ml).

2 Jahre.

Nur auf Verschreibung (Rx). Buserelin wird mehrmals täglich subkutan injiziert und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik abgegeben. Es muss nicht gekühlt werden (unter 25 °C lagern).