Brigatinib

Brigatinib è un inibitore della tirosin-chinasi che ha come bersaglio la chinasi del linfoma anaplastico (ALK), l’oncogene c-ros 1 (ROS1) e il recettore del fattore di crescita insulino-simile di tipo 1 (IGF-1R). Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK-positivo, le cellule tumorali presentano una proteina di fusione di ALK come EML4-ALK che ne guida la crescita. Brigatinib blocca tale segnale, anche in alcune forme mutanti divenute resistenti ad altri inibitori di ALK.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di ALK: brigatinib ha inibito l’autofosforilazione di ALK e la fosforilazione, mediata da ALK, della proteina di segnalazione a valle STAT3 in saggi in vitro e in vivo.
• Attività antitumorale: ha inibito la proliferazione in vitro di linee cellulari che esprimono le proteine di fusione EML4-ALK e NPM-ALK, e ha inibito in modo dose-dipendente la crescita di xenotrapianti di NSCLC EML4-ALK-positivo nei topi.
• Mutazioni di resistenza: ha inibito la vitalità in vitro e in vivo di cellule che esprimono forme mutanti di EML4-ALK associate a resistenza agli inibitori di ALK, tra cui G1202R e L1196M.
• Metabolita attivo: il metabolita N-desmetilato AP26123 ha inibito ALK con una potenza circa 3 volte inferiore a quella di brigatinib, e la sua esposizione plasmatica allo stato stazionario era inferiore al 10% di quella di brigatinib.
• Elettrofisiologia cardiaca: in 123 pazienti con neoplasie maligne avanzate che hanno ricevuto da 30 a 240 mg una volta al giorno, la variazione media massima del QTcF rispetto al basale è stata inferiore a 10 ms, e l’analisi esposizione-QT non ha suggerito alcun prolungamento del QTc dipendente dalla concentrazione.

Farmacocinetica

• Assorbimento: il tempo mediano al raggiungimento della concentrazione di picco è di 1–4 ore. L’esposizione è proporzionale alla dose nell’intervallo 60–240 mg una volta al giorno, con un accumulo modesto in caso di somministrazioni ripetute (rapporto di accumulo medio geometrico 1,9–2,4). Allo stato stazionario, la Cmax media geometrica è stata di 552 ng/ml a 90 mg e di 1.452 ng/ml a 180 mg una volta al giorno, e l’AUC0-τ è stata di 8.165 e 20.276 h × ng/ml. Brigatinib è un substrato dei trasportatori P-glicoproteina e BCRP. Un pasto ricco di grassi ha ridotto la Cmax del 13% senza effetti sull’AUC, quindi le compresse possono essere assunte con o senza cibo.
• Distribuzione: brigatinib è legato in modo moderato (91%) alle proteine plasmatiche umane, indipendentemente dalla concentrazione. Il rapporto di concentrazione sangue-plasma è 0,69. A 180 mg una volta al giorno, il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario era di 307 l, a indicare una distribuzione tissutale moderata.
• Metabolismo: in vitro, brigatinib è metabolizzato principalmente da CYP2C8 e CYP3A4, e in misura molto minore da CYP3A5. N-demetilazione e coniugazione con cisteina sono le due vie principali. Brigatinib immodificato rappresentava il 92% della radioattività circolante dopo una dose radiomarcata, con AP26123 al 3,5%.
• Eliminazione: allo stato stazionario con 180 mg una volta al giorno, la clearance orale apparente era di 8,9 l/h e l’emivita plasmatica mediana di 24 ore. L’escrezione avviene principalmente nelle feci (circa il 65% di una dose radiomarcata, contro circa il 25% nelle urine). Della radioattività recuperata complessivamente nelle urine e nelle feci, il 48% era brigatinib immodificato, il 27% AP26123 e il 9,1% il coniugato con cisteina.
• Popolazioni speciali: nella compromissione epatica grave (Child-Pugh C) e nella compromissione renale grave (eGFR inferiore a 30 ml/min) si raccomanda una dose iniziale più bassa (vedere Somministrazione e posologia e la sezione 5.2 dell’RCP).

Brigatinib è utilizzato da solo (in monoterapia) negli adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato che è ALK-positivo:

• Nessun inibitore di ALK precedente: NSCLC avanzato ALK-positivo non trattato in precedenza con un inibitore di ALK.
• Dopo crizotinib: NSCLC avanzato ALK-positivo trattato in precedenza con crizotinib.

Lo stato ALK-positivo deve essere noto prima dell’inizio del trattamento, mediante un test ALK validato.

• Ipersensibilità a brigatinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

I dati provengono da 274 pazienti trattati con il regime posologico raccomandato in tre studi (esposizione mediana 21,8 mesi). Le reazioni più comuni (≥25%) sono state aumento di AST, aumento della CPK, iperglicemia, aumento della lipasi, iperinsulinemia, diarrea, aumento di ALT, aumento dell’amilasi, anemia, nausea, affaticamento, ipofosfatemia, conta dei linfociti diminuita, tosse, aumento della fosfatasi alcalina, eruzione cutanea, aumento dell’aPTT, mialgia, cefalea, ipertensione, conta dei leucociti diminuita, dispnea e vomito. Le reazioni gravi più comuni (≥2%), a parte gli eventi correlati alla progressione del tumore, sono state polmonite, pneumonite, dispnea e piressia.

Molto comuni (≥1/10): polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, anemia, conta dei linfociti, dei leucociti e dei neutrofili diminuita, aumento dell’aPTT, iperglicemia, iperinsulinemia, ipofosfatemia, ipomagnesiemia, ipercalcemia, iponatriemia, ipopotassiemia, appetito ridotto, cefalea, neuropatia periferica, capogiro, disturbi visivi, ipertensione, tosse, dispnea, aumento della lipasi e dell’amilasi, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stipsi, stomatite, aumento di AST, ALT e fosfatasi alcalina, eruzione cutanea, prurito, aumento della CPK ematica, mialgia, artralgia, aumento della creatinina ematica, affaticamento, edema, piressia.

Comuni (≥1/100, <1/10): conta delle piastrine diminuita, insonnia, compromissione della memoria, disgeusia, bradicardia, prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia, palpitazioni, pneumonite, bocca secca, dispepsia, flatulenza, aumento della lattato deidrogenasi, iperbilirubinemia, cute secca, fotosensibilità, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore a un arto, rigidità muscoloscheletrica, dolore toracico non cardiaco, fastidio toracico, dolore, aumento del colesterolo ematico, peso diminuito.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): pancreatite.

Le reazioni che richiedono particolare attenzione sono le reazioni polmonari gravi, pericolose per la vita o fatali (malattia polmonare interstiziale o pneumonite, per lo più nei primi 7 giorni), ipertensione, bradicardia, disturbi visivi, aumento di CPK, lipasi e amilasi, epatotossicità, iperglicemia e fotosensibilità (vedere Avvertenze speciali).

Brigatinib è metabolizzato principalmente da CYP2C8 e CYP3A4, pertanto forti modulatori del CYP3A modificano la sua esposizione.

• Forti inibitori del CYP3A (ad esempio indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, troleandomicina, ketoconazolo, voriconazolo, nefazodone): itraconazolo ha aumentato l’AUC di brigatinib di circa 2 volte (101%) e la Cmax del 21%. Evitare l’associazione; se non può essere evitata, ridurre la dose di brigatinib di circa il 50% (da 180 mg a 90 mg, o da 90 mg a 60 mg). Dopo la sospensione dell’inibitore, tornare alla dose tollerata prima di esso.
• Inibitori moderati del CYP3A (ad esempio diltiazem, verapamil): uno studio di modellizzazione ha suggerito un aumento dell’AUC di circa il 40%. Non è necessaria alcuna modifica della dose, ma è opportuno un monitoraggio attento.
• Induttori del CYP3A: evitare gli induttori forti e moderati. Se un induttore moderato non può essere evitato, la dose di brigatinib può essere aumentata con incrementi di 30 mg dopo 7 giorni alla dose attualmente tollerata, fino al doppio della dose tollerata prima dell’induttore; dopo la sospensione dell’induttore, riprendere la dose precedente. L’erba di San Giovanni induce il CYP3A e deve essere evitata.
• Pompelmo: il pompelmo e il succo di pompelmo inibiscono il CYP3A e possono aumentare le concentrazioni di brigatinib; evitarli.
• Medicinali che rallentano la frequenza cardiaca: usare cautela con altri agenti noti per causare bradicardia e monitorare più spesso la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa se l’associazione non può essere evitata.
• Altre vie: brigatinib è inoltre un substrato di CYP2C8 e della P-glicoproteina e di BCRP; la sezione 4.5 dell’RCP fornisce le restanti raccomandazioni sulle interazioni.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Lo stato ALK-positivo dell’NSCLC deve essere noto in anticipo, mediante un test ALK validato in un laboratorio di comprovata competenza. Le compresse vengono deglutite intere con acqua, con o senza cibo. Pompelmo e succo di pompelmo devono essere evitati.

Dose raccomandata

• 90 mg una volta al giorno per i primi 7 giorni, poi 180 mg una volta al giorno.
• Il trattamento prosegue finché si osserva un beneficio clinico.
• Se il trattamento viene interrotto per 14 giorni o più per motivi diversi dalle reazioni avverse, riprendere con 90 mg una volta al giorno per 7 giorni prima di tornare alla dose precedentemente tollerata.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

• Livelli di riduzione della dose: partendo da 180 mg una volta al giorno, ridurre a 120 mg, poi a 90 mg, poi a 60 mg una volta al giorno. Durante i primi 7 giorni a 90 mg, la riduzione è a 60 mg una volta al giorno e poi sospensione definitiva. Il trattamento viene sospeso definitivamente se 60 mg una volta al giorno non è tollerato.
• Malattia polmonare interstiziale o pneumonite: per il grado 1, sospendere fino al recupero ai valori basali, poi riprendere allo stesso livello di dose; per il grado 2, riprendere al livello di dose inferiore successivo. Se l’evento si verifica nei primi 7 giorni, non aumentare a 180 mg. La recidiva, o qualsiasi evento di grado 3 o 4, richiede la sospensione definitiva.
• Ipertensione: per il grado 3, sospendere fino al grado 1 o inferiore (pressione sistolica inferiore a 140 mmHg e diastolica inferiore a 90 mmHg), poi riprendere alla stessa dose; in caso di recidiva, riprendere al livello di dose inferiore successivo o interrompere. Per il grado 4, sospendere fino al grado 1 o inferiore, poi riprendere al livello di dose inferiore successivo o interrompere; sospendere definitivamente se il grado 4 si ripresenta.
• Bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti al minuto): se sintomatica, sospendere fino a quando il paziente è asintomatico o la frequenza a riposo è di 60 battiti al minuto o più. Riprendere alla stessa dose se viene individuato un medicinale che contribuisce e viene sospeso o modificato, altrimenti al livello di dose inferiore successivo. In caso di bradicardia pericolosa per la vita, riprendere al livello di dose inferiore successivo solo se viene individuato un medicinale che contribuisce e viene sospeso o modificato; altrimenti, o in caso di recidiva, sospendere definitivamente.
• CPK aumentata: per il grado 3 o 4 (superiore a 5,0 volte il limite superiore della norma, ULN) con dolore o debolezza muscolare di grado 2 o superiore, sospendere fino al recupero al grado 1 (2,5 × ULN o meno) o ai valori basali, poi riprendere alla stessa dose; in caso di recidiva, riprendere al livello di dose inferiore successivo.
• Lipasi o amilasi aumentate: per il grado 3 (superiore a 2,0 × ULN), sospendere fino al grado 1 (1,5 × ULN o meno) o ai valori basali, poi riprendere alla stessa dose; in caso di recidiva, riprendere al livello di dose inferiore successivo. Per il grado 4 (superiore a 5,0 × ULN), sospendere fino al grado 1, poi riprendere al livello di dose inferiore successivo.
• Epatotossicità: per ALT o AST di grado 3 o superiore (superiori a 5,0 × ULN) con bilirubina pari o inferiore a 2 × ULN, sospendere fino al recupero ai valori basali o a 3 × ULN o meno, poi riprendere alla dose inferiore successiva. ALT o AST superiori a 3 × ULN con bilirubina totale superiore a 2 × ULN, senza colestasi o emolisi, richiedono la sospensione definitiva.
• Iperglicemia (grado 3 o superiore, superiore a 250 mg/dl o 13,9 mmol/l): se una gestione medica ottimale non consente di ottenere il controllo, sospendere fino a quando è controllata, poi riprendere alla dose inferiore successiva o interrompere.
• Disturbi visivi: per il grado 2 o 3, sospendere fino al grado 1 o ai valori basali, poi riprendere al livello di dose inferiore successivo. Il grado 4 richiede la sospensione definitiva.
• Altre reazioni: per il grado 3, sospendere fino ai valori basali e riprendere alla stessa dose; in caso di recidiva, riprendere al livello di dose inferiore successivo o interrompere. Per il grado 4, sospendere fino ai valori basali e riprendere al livello di dose inferiore successivo; in caso di recidiva, riprendere al livello di dose inferiore successivo o interrompere.

Con forti inibitori del CYP3A o induttori moderati del CYP3A

Se un forte inibitore del CYP3A non può essere evitato, ridurre la dose di circa il 50% (da 180 mg a 90 mg, o da 90 mg a 60 mg) e tornare alla dose precedente dopo la sospensione dell’inibitore. Per un induttore moderato del CYP3A che non può essere evitato, vedere Interazioni farmacologiche.

Popolazioni speciali

• Anziani: non è necessario alcun aggiustamento della dose in base ai dati limitati nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni; non vi sono dati oltre gli 85 anni.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B). Nella compromissione grave (Child-Pugh C), iniziare con 60 mg una volta al giorno per 7 giorni, poi 120 mg una volta al giorno.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata (eGFR pari o superiore a 30 ml/min). Nella compromissione grave (eGFR inferiore a 30 ml/min), iniziare con 60 mg una volta al giorno per 7 giorni, poi 90 mg una volta al giorno, con un monitoraggio attento di sintomi respiratori nuovi o in peggioramento, in particolare nella prima settimana.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata o vomitata

Non assumere una dose aggiuntiva. Assumere la dose successiva all’orario previsto.

Reazioni avverse polmonari

Possono verificarsi reazioni polmonari gravi, pericolose per la vita e fatali, tra cui malattia polmonare interstiziale (ILD) o pneumonite. La maggior parte è comparsa nei primi 7 giorni; gli eventi di grado 1–2 si sono risolti con l’interruzione o la modifica della dose, e alcuni pazienti hanno sviluppato pneumonite più tardi. L’età più avanzata e un intervallo inferiore a 7 giorni tra l’ultima dose di crizotinib e la prima dose di brigatinib sono risultati indipendentemente associati a una frequenza più elevata. I pazienti con anamnesi di ILD o di pneumonite indotta da farmaci sono stati esclusi dagli studi registrativi. I pazienti devono essere monitorati per sintomi respiratori nuovi o in peggioramento (dispnea, tosse), in particolare nella prima settimana. Se si sospetta una pneumonite, la dose viene sospesa e si escludono altre cause (embolia polmonare, progressione del tumore, polmonite infettiva).

Ipertensione e bradicardia

La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca devono essere monitorate regolarmente e l’ipertensione trattata secondo le linee guida standard. La frequenza cardiaca deve essere monitorata più spesso se non è possibile evitare un medicinale noto per causare bradicardia. In caso di bradicardia sintomatica, brigatinib viene sospeso e i medicinali concomitanti vengono rivisti.

Disturbi visivi e aumento della CPK

I pazienti devono segnalare qualsiasi sintomo visivo; in caso di sintomi gravi nuovi o in peggioramento, devono essere considerati un esame oculistico e una riduzione della dose. I pazienti devono inoltre segnalare dolore, dolorabilità o debolezza muscolare inspiegati, e la CPK viene monitorata regolarmente.

Enzimi pancreatici, fegato e glicemia

Lipasi e amilasi vengono monitorate regolarmente. La funzionalità epatica (AST, ALT e bilirubina totale) viene valutata prima dell’inizio e poi ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi, e periodicamente in seguito. La glicemia sierica a digiuno viene controllata prima dell’inizio e monitorata periodicamente; il trattamento antiperglicemico viene iniziato o ottimizzato secondo necessità.

Fotosensibilità

I pazienti devono evitare l’esposizione prolungata al sole durante il trattamento e per almeno 5 giorni dopo la sua sospensione. All’aperto devono indossare un cappello e indumenti protettivi e usare una crema solare ad ampio spettro UVA/UVB e un burrocacao (SPF 30 o superiore). Per le reazioni gravi (grado 3 o superiore), brigatinib viene sospeso fino al recupero ai valori basali.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione non ormonale efficace durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose. Gli uomini con partner in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: brigatinib può causare danni al feto e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Non vi sono dati clinici nelle donne in gravidanza. Non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni della madre non lo richiedano, e la paziente deve essere informata del possibile rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se brigatinib passi nel latte materno umano e ciò non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
• Fertilità: non vi sono dati nell’uomo. Studi a dosi ripetute sugli animali suggeriscono che brigatinib possa ridurre la fertilità maschile; la rilevanza clinica è sconosciuta.

Lattosio e sodio

Le compresse contengono lattosio monoidrato (56 mg, 168 mg e 336 mg nelle compresse da 30 mg, 90 mg e 180 mg). I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi è essenzialmente priva di sodio.

Effetti sulla guida

Brigatinib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È necessaria cautela perché possono verificarsi disturbi visivi, capogiro o affaticamento.

Le compresse di Alunbrig non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione e non è necessaria la catena del freddo. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), con prescrizione medica limitativa (Allegato II B), prescritto da uno specialista esperto nella terapia antitumorale. Brigatinib viene assunto a domicilio sotto forma di compresse, perciò viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.