Brigatinib

Brigatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa dirigido contra la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), el oncogén c-ros 1 (ROS1) y el receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1R). En el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ALK positivo, las células tumorales portan una proteína de fusión de ALK, como EML4-ALK, que impulsa su crecimiento. Brigatinib bloquea esa señal, incluso en algunas formas mutantes que se han vuelto resistentes a otros inhibidores de ALK.

Mecanismo de acción

• Inhibición de ALK: brigatinib inhibió la autofosforilación de ALK y la fosforilación mediada por ALK de la proteína de señalización STAT3, situada más abajo en la vía, en ensayos in vitro e in vivo.
• Actividad antitumoral: inhibió in vitro la proliferación de líneas celulares que expresan las proteínas de fusión EML4-ALK y NPM-ALK, e inhibió de forma dependiente de la dosis el crecimiento de xenoinjertos de CPNM positivos para EML4-ALK en ratones.
• Mutaciones de resistencia: inhibió in vitro e in vivo la viabilidad de células que expresan formas mutantes de EML4-ALK asociadas a resistencia a los inhibidores de ALK, incluidas G1202R y L1196M.
• Metabolito activo: el metabolito N-desmetilado AP26123 inhibió ALK con una potencia unas 3 veces menor que la de brigatinib, y su exposición plasmática en estado estacionario fue inferior al 10 % de la de brigatinib.
• Electrofisiología cardíaca: en 123 pacientes con neoplasias malignas avanzadas que recibieron de 30 a 240 mg una vez al día, el mayor cambio medio del QTcF respecto al valor basal fue inferior a 10 ms, y el análisis exposición-QT no sugirió ninguna prolongación del QTc dependiente de la concentración.

Farmacocinética

• Absorción: la mediana del tiempo hasta la concentración máxima es de 1–4 horas. La exposición es proporcional a la dosis entre 60 y 240 mg una vez al día, con una acumulación modesta tras dosis repetidas (razón de acumulación media geométrica de 1,9–2,4). En estado estacionario, la Cmax media geométrica fue de 552 ng/ml con 90 mg y de 1.452 ng/ml con 180 mg una vez al día, y el AUC0-τ fue de 8.165 y 20.276 h × ng/ml. Brigatinib es sustrato de los transportadores glucoproteína P y BCRP. Una comida rica en grasas redujo la Cmax en un 13 % sin efecto sobre el AUC, por lo que los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.
• Distribución: brigatinib se une de forma moderada (91 %) a las proteínas plasmáticas humanas, con independencia de la concentración. La razón de concentraciones sangre-plasma es de 0,69. Con 180 mg una vez al día, el volumen de distribución aparente en estado estacionario fue de 307 l, lo que indica una distribución tisular moderada.
• Metabolismo: in vitro, brigatinib se metaboliza principalmente por CYP2C8 y CYP3A4, y en mucha menor medida por CYP3A5. La N-desmetilación y la conjugación con cisteína son las dos vías principales. Brigatinib sin modificar representó el 92 % de la radiactividad circulante tras una dosis radiomarcada, y AP26123 el 3,5 %.
• Eliminación: en estado estacionario con 180 mg una vez al día, el aclaramiento oral aparente fue de 8,9 l/h y la semivida plasmática mediana de 24 horas. La excreción se produce principalmente en las heces (alrededor del 65 % de una dosis radiomarcada, frente a alrededor del 25 % en la orina). De la radiactividad recuperada en orina y heces conjuntamente, el 48 % correspondió a brigatinib sin modificar, el 27 % a AP26123 y el 9,1 % al conjugado con cisteína.
• Poblaciones especiales: en la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) y en la insuficiencia renal grave (FGe inferior a 30 ml/min), se recomienda una dosis inicial más baja (véanse Administración y posología y la sección 5.2 de la ficha técnica).

Brigatinib se utiliza solo (en monoterapia) en adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado que es ALK positivo:

• Sin inhibidor de ALK previo: CPNM avanzado ALK positivo no tratado previamente con un inhibidor de ALK.
• Tras crizotinib: CPNM avanzado ALK positivo tratado previamente con crizotinib.

El estado ALK positivo debe conocerse antes de iniciar el tratamiento, mediante una prueba de ALK validada.

• Hipersensibilidad a brigatinib o a alguno de los excipientes.

Los datos proceden de 274 pacientes tratados con la pauta posológica recomendada en tres ensayos (exposición mediana de 21,8 meses). Las reacciones más frecuentes (≥25 %) fueron aumento de la AST, aumento de la CPK, hiperglucemia, aumento de la lipasa, hiperinsulinemia, diarrea, aumento de la ALT, aumento de la amilasa, anemia, náuseas, fatiga, hipofosfatemia, disminución del recuento de linfocitos, tos, aumento de la fosfatasa alcalina, erupción cutánea, aumento del TTPa, mialgia, cefalea, hipertensión, disminución del recuento de leucocitos, disnea y vómitos. Las reacciones graves más frecuentes (≥2 %), aparte de los acontecimientos relacionados con la progresión del tumor, fueron neumonía, neumonitis, disnea y pirexia.

Muy frecuentes (≥1/10): neumonía, infección de las vías respiratorias altas, anemia, disminución del recuento de linfocitos, leucocitos y neutrófilos, aumento del TTPa, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia, hipercalcemia, hiponatremia, hipopotasemia, disminución del apetito, cefalea, neuropatía periférica, mareo, alteración visual, hipertensión, tos, disnea, aumento de la lipasa y la amilasa, diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento, estomatitis, aumento de la AST, la ALT y la fosfatasa alcalina, erupción cutánea, prurito, aumento de la CPK en sangre, mialgia, artralgia, aumento de la creatinina en sangre, fatiga, edema, pirexia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): disminución del recuento de plaquetas, insomnio, deterioro de la memoria, disgeusia, bradicardia, prolongación del intervalo QT, taquicardia, palpitaciones, neumonitis, sequedad de boca, dispepsia, flatulencia, aumento de la lactato deshidrogenasa, hiperbilirrubinemia, sequedad de la piel, fotosensibilidad, dolor torácico musculoesquelético, dolor en una extremidad, rigidez musculoesquelética, dolor torácico no cardíaco, molestias torácicas, dolor, aumento del colesterol en sangre, disminución de peso.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): pancreatitis.

Las reacciones que requieren especial atención son las reacciones pulmonares graves, potencialmente mortales o mortales (enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, sobre todo en los primeros 7 días), la hipertensión, la bradicardia, las alteraciones visuales, el aumento de la CPK, la lipasa y la amilasa, la hepatotoxicidad, la hiperglucemia y la fotosensibilidad (véase Precauciones especiales).

Brigatinib se metaboliza principalmente por CYP2C8 y CYP3A4, por lo que los moduladores potentes de CYP3A modifican su exposición.

• Inhibidores potentes de CYP3A (por ejemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, troleandomicina, ketoconazol, voriconazol, nefazodona): itraconazol aumentó el AUC de brigatinib alrededor de 2 veces (101 %) y la Cmax en un 21 %. Debe evitarse la combinación; si no puede evitarse, se reduce la dosis de brigatinib en aproximadamente un 50 % (de 180 mg a 90 mg, o de 90 mg a 60 mg). Tras suspender el inhibidor, se vuelve a la dosis tolerada antes de este.
• Inhibidores moderados de CYP3A (por ejemplo, diltiazem, verapamilo): un estudio de modelización sugirió un aumento del AUC de aproximadamente el 40 %. No es necesario cambiar la dosis, pero se debe vigilar estrechamente.
• Inductores de CYP3A: se deben evitar los inductores potentes y moderados. Si no puede evitarse un inductor moderado, la dosis de brigatinib puede aumentarse en escalones de 30 mg tras 7 días con la dosis tolerada en ese momento, hasta el doble de la dosis tolerada antes del inductor; tras suspender el inductor, se reanuda la dosis anterior. La hierba de San Juan induce CYP3A y debe evitarse.
• Pomelo: el pomelo y el zumo de pomelo inhiben CYP3A y pueden aumentar las concentraciones de brigatinib; deben evitarse.
• Medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca: se debe tener precaución con otros fármacos conocidos por causar bradicardia, y vigilar con más frecuencia la frecuencia cardíaca y la presión arterial si no se puede evitar la combinación.
• Otras vías: brigatinib también es sustrato de CYP2C8 y de la glucoproteína P y BCRP; la sección 4.5 de la ficha técnica recoge el resto de las recomendaciones sobre interacciones.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en medicamentos antineoplásicos. Es preciso conocer antes el estado ALK positivo del CPNM, mediante una prueba de ALK validada en un laboratorio con competencia demostrada. Los comprimidos se tragan enteros con agua, con o sin alimentos. Deben evitarse el pomelo y el zumo de pomelo.

Dosis recomendada

• 90 mg una vez al día durante los primeros 7 días y después 180 mg una vez al día.
• El tratamiento continúa mientras se observe beneficio clínico.
• Si el tratamiento se interrumpe durante 14 días o más por motivos distintos de las reacciones adversas, se reinicia con 90 mg una vez al día durante 7 días antes de volver a la dosis tolerada anteriormente.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Niveles de reducción de dosis: a partir de 180 mg una vez al día, se reduce a 120 mg, después a 90 mg y después a 60 mg una vez al día. Durante los primeros 7 días con 90 mg, la reducción es a 60 mg una vez al día y después la suspensión definitiva. El tratamiento se suspende definitivamente si no se tolera 60 mg una vez al día.
• Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis: en el grado 1, interrumpir hasta la recuperación al valor basal y reanudar con el mismo nivel de dosis; en el grado 2, reanudar con el siguiente nivel de dosis inferior. Si el acontecimiento ocurre en los primeros 7 días, no se debe escalar a 180 mg. La recurrencia, o cualquier acontecimiento de grado 3 o 4, requiere la suspensión definitiva.
• Hipertensión: en el grado 3, interrumpir hasta el grado 1 o inferior (presión sistólica inferior a 140 mmHg y diastólica inferior a 90 mmHg) y reanudar con la misma dosis; si reaparece, reanudar con el siguiente nivel de dosis inferior o suspender. En el grado 4, interrumpir hasta el grado 1 o inferior y reanudar con el siguiente nivel de dosis inferior o suspender; suspender definitivamente si el grado 4 reaparece.
• Bradicardia (frecuencia cardíaca inferior a 60 latidos por minuto): si es sintomática, interrumpir hasta que el paciente esté asintomático o la frecuencia en reposo sea de 60 latidos por minuto o más. Reanudar con la misma dosis si se identifica un medicamento contribuyente y se suspende o se ajusta; de lo contrario, con el siguiente nivel de dosis inferior. En la bradicardia potencialmente mortal, reanudar con el siguiente nivel de dosis inferior solo si se identifica un medicamento contribuyente y se suspende o se ajusta; en caso contrario, o si reaparece, suspender definitivamente.
• Aumento de la CPK: en el grado 3 o 4 (más de 5,0 veces el límite superior de la normalidad, LSN) con dolor o debilidad muscular de grado 2 o superior, interrumpir hasta la recuperación al grado 1 (2,5 × LSN o menos) o al valor basal y reanudar con la misma dosis; si reaparece, reanudar con el siguiente nivel de dosis inferior.
• Aumento de la lipasa o la amilasa: en el grado 3 (más de 2,0 × LSN), interrumpir hasta el grado 1 (1,5 × LSN o menos) o el valor basal y reanudar con la misma dosis; si reaparece, reanudar con el siguiente nivel de dosis inferior. En el grado 4 (más de 5,0 × LSN), interrumpir hasta el grado 1 y reanudar con el siguiente nivel de dosis inferior.
• Hepatotoxicidad: con ALT o AST de grado 3 o superior (más de 5,0 × LSN) y bilirrubina de 2 × LSN o menos, interrumpir hasta la recuperación al valor basal o a 3 × LSN o menos y reanudar con la siguiente dosis inferior. La ALT o la AST por encima de 3 × LSN con bilirrubina total por encima de 2 × LSN, sin colestasis ni hemólisis, requiere la suspensión definitiva.
• Hiperglucemia (grado 3 o superior, más de 250 mg/dl o 13,9 mmol/l): si con un tratamiento médico óptimo no se consigue el control, interrumpir hasta que esté controlada y reanudar con la siguiente dosis inferior o suspender.
• Alteraciones visuales: en el grado 2 o 3, interrumpir hasta el grado 1 o el valor basal y reanudar con el siguiente nivel de dosis inferior. El grado 4 requiere la suspensión definitiva.
• Otras reacciones: en el grado 3, interrumpir hasta el valor basal y reanudar con la misma dosis; si reaparece, reanudar con el siguiente nivel de dosis inferior o suspender. En el grado 4, interrumpir hasta el valor basal y reanudar con el siguiente nivel de dosis inferior; si reaparece, reanudar con el siguiente nivel de dosis inferior o suspender.

Con inhibidores potentes de CYP3A o inductores moderados de CYP3A

Si no puede evitarse un inhibidor potente de CYP3A, se reduce la dosis en aproximadamente un 50 % (de 180 mg a 90 mg, o de 90 mg a 60 mg) y se vuelve a la dosis anterior después de suspender el inhibidor. Para un inductor moderado de CYP3A que no pueda evitarse, véase Interacciones farmacológicas.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no es necesario ajustar la dosis según los datos limitados en pacientes de 65 años o más; no hay datos en mayores de 85 años.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B). En la insuficiencia grave (Child-Pugh C), iniciar con 60 mg una vez al día durante 7 días y después 120 mg una vez al día.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada (FGe de 30 ml/min o más). En la insuficiencia grave (FGe inferior a 30 ml/min), iniciar con 60 mg una vez al día durante 7 días y después 90 mg una vez al día, con una vigilancia estrecha de síntomas respiratorios nuevos o que empeoren, en particular en la primera semana.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y la eficacia por debajo de los 18 años; no hay datos disponibles.

Dosis omitida o vomitada

No tome una dosis adicional. Tome la siguiente dosis a la hora programada.

Reacciones adversas pulmonares

Pueden producirse reacciones pulmonares graves, potencialmente mortales y mortales, incluida la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o la neumonitis. La mayoría aparecieron en los primeros 7 días; los acontecimientos de grado 1–2 se resolvieron con la interrupción o el cambio de dosis, y algunos pacientes desarrollaron neumonitis más tarde. La edad avanzada y un intervalo de menos de 7 días entre la última dosis de crizotinib y la primera dosis de brigatinib se asociaron de forma independiente con una mayor frecuencia. Los pacientes con antecedentes de EPI o de neumonitis inducida por fármacos fueron excluidos de los ensayos pivotales. Debe vigilarse en los pacientes la aparición o el empeoramiento de síntomas respiratorios (disnea, tos), en particular en la primera semana. Si se sospecha neumonitis, se interrumpe la dosis y se descartan otras causas (embolia pulmonar, progresión tumoral, neumonía infecciosa).

Hipertensión y bradicardia

La presión arterial y la frecuencia cardíaca deben vigilarse con regularidad, y la hipertensión debe tratarse según las guías habituales. La frecuencia cardíaca debe vigilarse con más frecuencia si no puede evitarse un medicamento conocido por causar bradicardia. En caso de bradicardia sintomática, se interrumpe brigatinib y se revisan los medicamentos concomitantes.

Alteraciones visuales y elevación de la CPK

Los pacientes deben comunicar cualquier síntoma visual; ante síntomas graves nuevos o que empeoren, debe considerarse una exploración oftalmológica y una reducción de la dosis. Los pacientes también deben comunicar dolor muscular, sensibilidad a la palpación o debilidad sin causa aparente, y la CPK se vigila con regularidad.

Enzimas pancreáticas, hígado y azúcar en sangre

La lipasa y la amilasa se vigilan con regularidad. La función hepática (AST, ALT y bilirrubina total) se evalúa antes de empezar y después cada 2 semanas durante los primeros 3 meses, y periódicamente a partir de entonces. La glucosa sérica en ayunas se comprueba antes de empezar y se vigila periódicamente; el tratamiento antihiperglucemiante se inicia u optimiza según sea necesario.

Fotosensibilidad

Los pacientes deben evitar la exposición solar prolongada durante el tratamiento y durante al menos 5 días después de suspenderlo. Al aire libre deben llevar sombrero y ropa protectora y usar un protector solar de amplio espectro UVA/UVB y un bálsamo labial (FPS 30 o superior). En las reacciones graves (grado 3 o superior), se interrumpe brigatinib hasta la recuperación al valor basal.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo no hormonal eficaz durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis. Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis.
• Embarazo: brigatinib puede causar daño fetal, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. No hay datos clínicos en mujeres embarazadas. No debe utilizarse durante el embarazo a menos que el estado de la madre lo requiera, y debe informarse a la paciente del posible peligro para el feto.
• Lactancia: se desconoce si brigatinib pasa a la leche materna humana, y no puede excluirse. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: no hay datos en humanos. Los estudios de dosis repetidas en animales sugieren que brigatinib podría reducir la fertilidad masculina; se desconoce la relevancia clínica.

Lactosa y sodio

Los comprimidos contienen lactosa monohidrato (56 mg, 168 mg y 336 mg en los comprimidos de 30 mg, 90 mg y 180 mg). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlos. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que esencialmente está exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Brigatinib tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se requiere precaución porque pueden producirse alteraciones visuales, mareo o fatiga.

Los comprimidos de Alunbrig no requieren ninguna condición especial de conservación, y no se necesita cadena de frío. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), con prescripción médica restringida (Anexo II B), prescrito por un especialista con experiencia en tratamiento antineoplásico. Brigatinib se toma en casa en forma de comprimidos, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.