Brigatinib

Brigatinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der gegen die anaplastische Lymphomkinase (ALK), das c-ros-Onkogen 1 (ROS1) und den Insulin-like-Growth-Factor-1-Rezeptor (IGF-1R) gerichtet ist. Beim ALK-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) tragen die Tumorzellen ein ALK-Fusionsprotein wie EML4-ALK, das ihr Wachstum antreibt. Brigatinib blockiert dieses Signal, auch in einigen mutierten Formen, die gegenüber anderen ALK-Inhibitoren resistent geworden sind.

Wirkmechanismus

• ALK-Hemmung: Brigatinib hemmte in In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen die Autophosphorylierung von ALK und die ALK-vermittelte Phosphorylierung des nachgeschalteten Signalproteins STAT3.
• Antitumorale Wirkung: Es hemmte die In-vitro-Proliferation von Zelllinien, die die Fusionsproteine EML4-ALK und NPM-ALK exprimieren, und hemmte das Wachstum von EML4-ALK-positiven NSCLC-Xenografts in Mäusen dosisabhängig.
• Resistenzmutationen: Es hemmte die In-vitro- und In-vivo-Viabilität von Zellen, die mutierte Formen von EML4-ALK exprimieren, welche mit einer Resistenz gegen ALK-Inhibitoren verbunden sind, darunter G1202R und L1196M.
• Aktiver Metabolit: Der N-Desmethyl-Metabolit AP26123 hemmte ALK mit einer etwa 3-fach geringeren Potenz als Brigatinib, und seine Plasmaexposition im Steady State lag unter 10 % der Exposition von Brigatinib.
• Kardiale Elektrophysiologie: Bei 123 Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen, die 30 bis 240 mg einmal täglich erhielten, lag die größte mittlere Änderung der QTcF gegenüber dem Ausgangswert unter 10 ms, und die Analyse von Exposition und QT deutete nicht auf eine konzentrationsabhängige QTc-Verlängerung hin.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration beträgt 1–4 Stunden. Die Exposition ist über den Bereich von 60–240 mg einmal täglich dosisproportional, mit geringer Akkumulation bei wiederholter Gabe (geometrisches Mittel des Akkumulationsverhältnisses 1,9–2,4). Im Steady State betrug die geometrische mittlere Cmax 552 ng/ml bei 90 mg und 1.452 ng/ml bei 180 mg einmal täglich, und die AUC0-τ betrug 8.165 und 20.276 h × ng/ml. Brigatinib ist ein Substrat der Transporter P-Glykoprotein und BCRP. Eine fettreiche Mahlzeit senkte die Cmax um 13 %, ohne die AUC zu beeinflussen, sodass die Tabletten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden können.
• Verteilung: Brigatinib wird mäßig (zu 91 %) an humane Plasmaproteine gebunden, unabhängig von der Konzentration. Das Konzentrationsverhältnis zwischen Blut und Plasma beträgt 0,69. Bei 180 mg einmal täglich betrug das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State 307 l, was auf eine mäßige Gewebeverteilung hinweist.
• Metabolismus: In vitro wird Brigatinib hauptsächlich durch CYP2C8 und CYP3A4 und in sehr viel geringerem Ausmaß durch CYP3A5 metabolisiert. N-Demethylierung und Cystein-Konjugation sind die beiden Hauptwege. Unverändertes Brigatinib machte nach einer radioaktiv markierten Dosis 92 % der zirkulierenden Radioaktivität aus, AP26123 3,5 %.
• Elimination: Im Steady State unter 180 mg einmal täglich betrug die scheinbare orale Clearance 8,9 l/h und die mediane Plasmahalbwertszeit 24 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich mit den Fäzes (etwa 65 % einer radioaktiv markierten Dosis, gegenüber etwa 25 % im Urin). Von der Radioaktivität, die in Urin und Fäzes zusammen wiedergefunden wurde, entfielen 48 % auf unverändertes Brigatinib, 27 % auf AP26123 und 9,1 % auf das Cystein-Konjugat.
• Besondere Patientengruppen: Bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) und bei schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR unter 30 ml/min) wird eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen (siehe Verabreichung und Dosierung sowie Abschnitt 5.2 der Fachinformation).

Brigatinib wird allein (als Monotherapie) bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) angewendet, das ALK-positiv ist:

• Kein vorheriger ALK-Inhibitor: ALK-positives fortgeschrittenes NSCLC, das zuvor nicht mit einem ALK-Inhibitor behandelt wurde.
• Nach Crizotinib: ALK-positives fortgeschrittenes NSCLC, das zuvor mit Crizotinib behandelt wurde.

Der ALK-positive Status muss vor Behandlungsbeginn mit einem validierten ALK-Test bekannt sein.

• Überempfindlichkeit gegen Brigatinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Daten stammen von 274 Patienten, die in drei Studien mit dem empfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden (mediane Exposition 21,8 Monate). Die häufigsten Reaktionen (≥25 %) waren erhöhte AST, erhöhte CPK, Hyperglykämie, erhöhte Lipase, Hyperinsulinämie, Durchfall, erhöhte ALT, erhöhte Amylase, Anämie, Übelkeit, Fatigue, Hypophosphatämie, verminderte Lymphozytenzahl, Husten, erhöhte alkalische Phosphatase, Hautausschlag, erhöhte aPTT, Myalgie, Kopfschmerzen, Hypertonie, verminderte Leukozytenzahl, Dyspnoe und Erbrechen. Die häufigsten schwerwiegenden Reaktionen (≥2 %), abgesehen von Ereignissen im Zusammenhang mit der Tumorprogression, waren Pneumonie, Pneumonitis, Dyspnoe und Fieber.

Sehr häufig (≥1/10): Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege, Anämie, verminderte Lymphozyten-, Leukozyten- und Neutrophilenzahl, erhöhte aPTT, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel, Sehstörungen, Hypertonie, Husten, Dyspnoe, erhöhte Lipase und Amylase, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Obstipation, Stomatitis, erhöhte AST, ALT und alkalische Phosphatase, Hautausschlag, Pruritus, erhöhte CPK im Blut, Myalgie, Arthralgie, erhöhtes Kreatinin im Blut, Fatigue, Ödem, Fieber.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): verminderte Thrombozytenzahl, Schlaflosigkeit, Gedächtnisstörung, Dysgeusie, Bradykardie, verlängertes QT-Intervall, Tachykardie, Palpitationen, Pneumonitis, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Flatulenz, erhöhte Laktatdehydrogenase, Hyperbilirubinämie, trockene Haut, Photosensibilität, muskuloskelettaler Brustschmerz, Schmerz in einer Extremität, muskuloskelettale Steifigkeit, nicht kardial bedingter Brustschmerz, Beschwerden im Brustkorb, Schmerzen, erhöhtes Cholesterin im Blut, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Pankreatitis.

Besondere Aufmerksamkeit erfordern schwere, lebensbedrohliche oder tödliche pulmonale Reaktionen (interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis, meist in den ersten 7 Tagen), Hypertonie, Bradykardie, Sehstörungen, erhöhte CPK, Lipase und Amylase, Hepatotoxizität, Hyperglykämie und Photosensibilität (siehe Besondere Hinweise).

Brigatinib wird hauptsächlich durch CYP2C8 und CYP3A4 metabolisiert, daher verändern starke Modulatoren von CYP3A seine Exposition.

• Starke CYP3A-Inhibitoren (zum Beispiel Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin, Ketoconazol, Voriconazol, Nefazodon): Itraconazol erhöhte die AUC von Brigatinib auf etwa das 2-Fache (101 %) und die Cmax um 21 %. Die Kombination ist zu vermeiden; lässt sie sich nicht vermeiden, ist die Brigatinib-Dosis um etwa 50 % zu reduzieren (180 mg auf 90 mg oder 90 mg auf 60 mg). Nach dem Absetzen des Inhibitors ist zu der Dosis zurückzukehren, die vor dessen Einnahme vertragen wurde.
• Mäßige CYP3A-Inhibitoren (zum Beispiel Diltiazem, Verapamil): Eine Modellierungsstudie deutete auf einen Anstieg der AUC um etwa 40 % hin. Eine Dosisänderung ist nicht erforderlich, die Patienten sind aber engmaschig zu überwachen.
• CYP3A-Induktoren: Starke und mäßige Induktoren sind zu vermeiden. Lässt sich ein mäßiger Induktor nicht vermeiden, kann die Brigatinib-Dosis nach 7 Tagen mit der aktuell vertragenen Dosis in Schritten von 30 mg erhöht werden, bis zum Doppelten der vor dem Induktor vertragenen Dosis; nach dem Absetzen des Induktors ist die frühere Dosis wieder aufzunehmen. Johanniskraut induziert CYP3A und ist zu vermeiden.
• Grapefruit: Grapefruit und Grapefruitsaft hemmen CYP3A und können die Brigatinib-Konzentrationen erhöhen; sie sind zu vermeiden.
• Arzneimittel, die die Herzfrequenz verlangsamen: Vorsicht ist geboten bei anderen Wirkstoffen, die bekanntermaßen eine Bradykardie verursachen; lässt sich die Kombination nicht vermeiden, sind Herzfrequenz und Blutdruck häufiger zu kontrollieren.
• Weitere Wege: Brigatinib ist außerdem ein Substrat von CYP2C8 sowie von P-Glykoprotein und BCRP; Abschnitt 4.5 der Fachinformation enthält die übrigen Empfehlungen zu Wechselwirkungen.

Die Behandlung soll von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von Krebsarzneimitteln eingeleitet und überwacht werden. Der ALK-positive NSCLC-Status muss zuvor bekannt sein, bestimmt mit einem validierten ALK-Test in einem Labor mit nachgewiesener Kompetenz. Die Tabletten werden unzerkaut mit Wasser geschluckt, mit oder ohne Nahrung. Grapefruit und Grapefruitsaft sind zu vermeiden.

Empfohlene Dosis

• 90 mg einmal täglich in den ersten 7 Tagen, danach 180 mg einmal täglich.
• Die Behandlung wird fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wird.
• Wird die Behandlung aus anderen Gründen als Nebenwirkungen für 14 Tage oder länger unterbrochen, wird mit 90 mg einmal täglich für 7 Tage wieder begonnen, bevor zur zuvor vertragenen Dosis zurückgekehrt wird.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Dosisreduktionsstufen: Ausgehend von 180 mg einmal täglich wird auf 120 mg, dann auf 90 mg und dann auf 60 mg einmal täglich reduziert. In den ersten 7 Tagen unter 90 mg erfolgt die Reduktion auf 60 mg einmal täglich und danach das dauerhafte Absetzen. Die Behandlung wird dauerhaft beendet, wenn 60 mg einmal täglich nicht vertragen werden.
• Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis: Bei Grad 1 aussetzen, bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist, dann mit derselben Dosisstufe fortfahren; bei Grad 2 mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortfahren. Tritt das Ereignis in den ersten 7 Tagen auf, nicht auf 180 mg steigern. Bei einem Rezidiv oder jedem Ereignis von Grad 3 oder 4 ist ein dauerhaftes Absetzen erforderlich.
• Hypertonie: Bei Grad 3 aussetzen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist (systolisch unter 140 mmHg und diastolisch unter 90 mmHg), dann mit derselben Dosis fortfahren; bei einem Rezidiv mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortfahren oder absetzen. Bei Grad 4 aussetzen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist, dann mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortfahren oder absetzen; bei einem Rezidiv von Grad 4 dauerhaft absetzen.
• Bradykardie (Herzfrequenz unter 60 Schlägen/min): Bei Symptomen aussetzen, bis der Patient asymptomatisch ist oder die Ruhefrequenz 60 Schläge/min oder mehr beträgt. Mit derselben Dosis fortfahren, wenn ein beitragendes Arzneimittel gefunden und abgesetzt oder angepasst wird, andernfalls mit der nächstniedrigeren Dosisstufe. Bei lebensbedrohlicher Bradykardie nur dann mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortfahren, wenn ein beitragendes Arzneimittel gefunden und abgesetzt oder angepasst wird; andernfalls oder bei einem Rezidiv dauerhaft absetzen.
• Erhöhte CPK: Bei Grad 3 oder 4 (über dem 5,0-Fachen der oberen Normgrenze, ULN) mit Muskelschmerzen oder Muskelschwäche von Grad 2 oder höher aussetzen, bis Grad 1 (2,5 × ULN oder weniger) oder der Ausgangszustand erreicht ist, dann mit derselben Dosis fortfahren; bei einem Rezidiv mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortfahren.
• Erhöhte Lipase oder Amylase: Bei Grad 3 (über 2,0 × ULN) aussetzen, bis Grad 1 (1,5 × ULN oder weniger) oder der Ausgangszustand erreicht ist, dann mit derselben Dosis fortfahren; bei einem Rezidiv mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortfahren. Bei Grad 4 (über 5,0 × ULN) aussetzen, bis Grad 1 erreicht ist, dann mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortfahren.
• Hepatotoxizität: Bei ALT oder AST von Grad 3 oder höher (über 5,0 × ULN) mit Bilirubin von 2 × ULN oder weniger aussetzen, bis der Ausgangszustand oder 3 × ULN oder weniger erreicht ist, dann mit der nächstniedrigeren Dosis fortfahren. ALT oder AST über 3 × ULN mit Gesamtbilirubin über 2 × ULN, ohne Cholestase oder Hämolyse, erfordert ein dauerhaftes Absetzen.
• Hyperglykämie (Grad 3 oder höher, über 250 mg/dl oder 13,9 mmol/l): Wenn unter optimaler medizinischer Behandlung keine Kontrolle erreicht wird, aussetzen, bis sie kontrolliert ist, dann mit der nächstniedrigeren Dosis fortfahren oder absetzen.
• Sehstörungen: Bei Grad 2 oder 3 aussetzen, bis Grad 1 oder der Ausgangszustand erreicht ist, dann mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortfahren. Grad 4 erfordert ein dauerhaftes Absetzen.
• Andere Reaktionen: Bei Grad 3 aussetzen, bis der Ausgangszustand erreicht ist, und mit derselben Dosis fortfahren; bei einem Rezidiv mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortfahren oder absetzen. Bei Grad 4 aussetzen, bis der Ausgangszustand erreicht ist, und mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortfahren; bei einem Rezidiv mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortfahren oder absetzen.

Mit starken CYP3A-Inhibitoren oder mäßigen CYP3A-Induktoren

Lässt sich ein starker CYP3A-Inhibitor nicht vermeiden, ist die Dosis um etwa 50 % zu reduzieren (180 mg auf 90 mg oder 90 mg auf 60 mg), und nach dem Absetzen des Inhibitors ist zur vorherigen Dosis zurückzukehren. Bei einem mäßigen CYP3A-Induktor, der sich nicht vermeiden lässt, siehe Wechselwirkungen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Aufgrund begrenzter Daten ist bei Patienten ab 65 Jahren keine Dosisanpassung erforderlich; über 85 Jahre liegen keine Daten vor.
• Leberfunktionsstörung: Keine Anpassung bei leichter (Child-Pugh A) oder mäßiger (Child-Pugh B) Einschränkung. Bei schwerer Einschränkung (Child-Pugh C) wird mit 60 mg einmal täglich für 7 Tage begonnen, danach 120 mg einmal täglich.
• Nierenfunktionsstörung: Keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Einschränkung (eGFR 30 ml/min oder mehr). Bei schwerer Einschränkung (eGFR unter 30 ml/min) wird mit 60 mg einmal täglich für 7 Tage begonnen, danach 90 mg einmal täglich, mit engmaschiger Überwachung auf neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome, insbesondere in der ersten Woche.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit im Alter unter 18 Jahren sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Keine zusätzliche Dosis einnehmen. Die nächste Dosis zum vorgesehenen Zeitpunkt einnehmen.

Pulmonale Nebenwirkungen

Schwere, lebensbedrohliche und tödliche pulmonale Reaktionen, einschließlich interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis, können auftreten. Die meisten traten in den ersten 7 Tagen auf; Ereignisse vom Grad 1–2 klangen nach Unterbrechung oder Dosisänderung ab, und bei einigen Patienten entwickelte sich die Pneumonitis später. Höheres Alter und ein Abstand von weniger als 7 Tagen zwischen der letzten Crizotinib-Dosis und der ersten Brigatinib-Dosis waren unabhängig voneinander mit einer höheren Rate verbunden. Patienten mit einer ILD oder arzneimittelinduzierten Pneumonitis in der Vorgeschichte waren von den Pivotalstudien ausgeschlossen. Die Patienten sind auf neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome (Dyspnoe, Husten) zu überwachen, insbesondere in der ersten Woche. Bei Verdacht auf eine Pneumonitis wird die Dosis ausgesetzt, und andere Ursachen (Lungenembolie, Tumorprogression, infektiöse Pneumonie) werden ausgeschlossen.

Hypertonie und Bradykardie

Blutdruck und Herzfrequenz sollen regelmäßig kontrolliert und eine Hypertonie nach den üblichen Leitlinien behandelt werden. Die Herzfrequenz soll häufiger kontrolliert werden, wenn ein Arzneimittel, das bekanntermaßen eine Bradykardie verursacht, nicht vermieden werden kann. Bei symptomatischer Bradykardie wird Brigatinib ausgesetzt und die Begleitmedikation überprüft.

Sehstörungen und CPK-Erhöhung

Patienten sollen alle Sehsymptome melden; bei neuen oder sich verschlechternden schweren Symptomen sollen eine augenärztliche Untersuchung und eine Dosisreduktion erwogen werden. Patienten sollen außerdem unerklärliche Muskelschmerzen, Druckempfindlichkeit oder Schwäche melden, und die CPK wird regelmäßig kontrolliert.

Pankreasenzyme, Leber und Blutzucker

Lipase und Amylase werden regelmäßig kontrolliert. Die Leberfunktion (AST, ALT und Gesamtbilirubin) wird vor Behandlungsbeginn und dann alle 2 Wochen in den ersten 3 Monaten sowie danach in regelmäßigen Abständen beurteilt. Die Nüchternglukose im Serum wird vor Behandlungsbeginn kontrolliert und regelmäßig überwacht; eine antihyperglykämische Behandlung wird bei Bedarf begonnen oder optimiert.

Photosensibilität

Patienten sollen während der Behandlung und für mindestens 5 Tage nach deren Beendigung längere Sonnenexposition vermeiden. Im Freien sollen sie einen Hut und Schutzkleidung tragen und ein Breitspektrum-UVA/UVB-Sonnenschutzmittel sowie einen Lippenbalsam (LSF 30 oder höher) verwenden. Bei schweren Reaktionen (Grad 3 oder höher) wird Brigatinib ausgesetzt, bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung und noch mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame nicht hormonelle Kontrazeption anwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung und noch mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Kontrazeption anwenden.
• Schwangerschaft: Brigatinib kann den Fötus schädigen, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Es liegen keine klinischen Daten bei Schwangeren vor. Es soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Zustand der Mutter erfordert es, und die Patientin ist über die mögliche Gefahr für den Fötus aufzuklären.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Brigatinib in die Muttermilch übergeht, und dies kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Behandlung zu beenden.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor. Tierstudien mit wiederholter Gabe deuten darauf hin, dass Brigatinib die männliche Fertilität verringern könnte; die klinische Relevanz ist unbekannt.

Lactose und Natrium

Die Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat (56 mg, 168 mg und 336 mg in den 30-mg-, 90-mg- und 180-mg-Tabletten). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, totalem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, ist also im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Brigatinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Vorsicht ist geboten, da Sehstörungen, Schwindel oder Fatigue auftreten können.

Alunbrig-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen, und es ist keine Kühlkette erforderlich. Außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren.

3 Jahre. Nicht nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (Anhang II B), verschrieben von einem in der Krebstherapie erfahrenen Facharzt. Brigatinib wird als Tabletten zu Hause eingenommen, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.