Brygatynib

Brygatynib jest inhibitorem kinaz tyrozynowych, działającym na kinazę chłoniaka anaplastycznego (ALK), onkogen c-ros 1 (ROS1) oraz receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1R). W ALK-dodatnim niedrobnokomórkowym raku płuca (NDRP) komórki nowotworowe zawierają białko fuzyjne ALK, takie jak EML4-ALK, które napędza ich wzrost. Brygatynib blokuje ten sygnał, także w niektórych zmutowanych formach, które stały się oporne na inne inhibitory ALK.

Mechanizm działania

• Hamowanie ALK: brygatynib hamował autofosforylację ALK oraz zależną od ALK fosforylację białka sygnałowego STAT3 położonego dalej w szlaku, w badaniach in vitro i in vivo.
• Działanie przeciwnowotworowe: hamował proliferację in vitro linii komórkowych wykazujących ekspresję białek fuzyjnych EML4-ALK i NPM-ALK oraz w sposób zależny od dawki hamował wzrost ksenoprzeszczepów NDRP z obecnością EML4-ALK u myszy.
• Mutacje oporności: hamował żywotność in vitro i in vivo komórek wykazujących ekspresję zmutowanych form EML4-ALK związanych z opornością na inhibitory ALK, w tym G1202R i L1196M.
• Aktywny metabolit: N-demetylowany metabolit AP26123 hamował ALK z około 3-krotnie mniejszą siłą działania niż brygatynib, a jego ekspozycja w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiła mniej niż 10% ekspozycji brygatynibu.
• Elektrofizjologia serca: u 123 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi, otrzymujących od 30 do 240 mg raz na dobę, największa średnia zmiana QTcF w porównaniu z wartością wyjściową wynosiła mniej niż 10 ms, a analiza zależności ekspozycji od QT nie wskazywała na wydłużenie QTc zależne od stężenia.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 1–4 godziny. Ekspozycja jest proporcjonalna do dawki w zakresie 60–240 mg raz na dobę, z niewielką kumulacją przy wielokrotnym podawaniu (średnia geometryczna współczynnika kumulacji 1,9–2,4). W stanie stacjonarnym średnia geometryczna Cmax wynosiła 552 ng/ml przy dawce 90 mg i 1452 ng/ml przy dawce 180 mg raz na dobę, a AUC0-τ wynosiło 8165 i 20 276 h × ng/ml. Brygatynib jest substratem transporterów: glikoproteiny P i BCRP. Posiłek bogatotłuszczowy zmniejszył Cmax o 13% bez wpływu na AUC, dlatego tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
• Dystrybucja: brygatynib wiąże się umiarkowanie (91%) z białkami osocza ludzkiego, niezależnie od stężenia. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,69. Przy dawce 180 mg raz na dobę pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 307 l, co wskazuje na umiarkowany rozkład w tkankach.
• Metabolizm: in vitro brygatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8 i CYP3A4, a w znacznie mniejszym stopniu przez CYP3A5. N-demetylacja i sprzęganie z cysteiną są dwiema głównymi drogami. Niezmieniony brygatynib stanowił 92% krążącej radioaktywności po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie, a AP26123 3,5%.
• Eliminacja: w stanie stacjonarnym przy dawce 180 mg raz na dobę pozorny klirens po podaniu doustnym wynosił 8,9 l/h, a mediana okresu półtrwania w osoczu 24 godziny. Wydalanie odbywa się głównie z kałem (około 65% dawki znakowanej radioaktywnie, wobec około 25% z moczem). Z radioaktywności odzyskanej łącznie w moczu i kale 48% stanowił niezmieniony brygatynib, 27% AP26123, a 9,1% koniugat z cysteiną.
• Szczególne grupy pacjentów: w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) oraz w ciężkich zaburzeniach czynności nerek (eGFR poniżej 30 ml/min) zaleca się niższą dawkę początkową (patrz Podawanie i dawkowanie oraz punkt 5.2 SmPC).

Brygatynib jest stosowany samodzielnie (w monoterapii) u dorosłych z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), który jest ALK-dodatni:

• Brak wcześniejszego inhibitora ALK: ALK-dodatni zaawansowany NDRP, wcześniej nieleczony inhibitorem ALK.
• Po kryzotynibie: ALK-dodatni zaawansowany NDRP, wcześniej leczony kryzotynibem.

Status ALK-dodatni musi być znany przed rozpoczęciem leczenia, określony za pomocą zwalidowanego testu na obecność ALK.

• Nadwrażliwość na brygatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dane pochodzą od 274 pacjentów leczonych zalecanym schematem dawkowania w trzech badaniach (mediana ekspozycji 21,8 miesiąca). Najczęstszymi reakcjami (≥25%) były zwiększona aktywność AspAT, zwiększona aktywność CPK, hiperglikemia, zwiększona aktywność lipazy, hiperinsulinemia, biegunka, zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność amylazy, niedokrwistość, nudności, zmęczenie, hipofosfatemia, zmniejszona liczba limfocytów, kaszel, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, wysypka, wydłużony APTT, ból mięśni, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, zmniejszona liczba krwinek białych, duszność i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi reakcjami (≥2%), poza zdarzeniami związanymi z progresją nowotworu, były zapalenie płuc, pneumonitis, duszność i gorączka.

Bardzo częste (≥1/10): zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, niedokrwistość, zmniejszona liczba limfocytów, krwinek białych i neutrofili, wydłużony APTT, hiperglikemia, hiperinsulinemia, hipofosfatemia, hipomagnezemia, hiperkalcemia, hiponatremia, hipokaliemia, zmniejszony apetyt, ból głowy, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, nadciśnienie tętnicze, kaszel, duszność, zwiększona aktywność lipazy i amylazy, biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, zaparcia, zapalenie jamy ustnej, zwiększona aktywność AspAT, AlAT i fosfatazy alkalicznej, wysypka, świąd, zwiększona aktywność CPK we krwi, ból mięśni, ból stawów, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zmęczenie, obrzęk, gorączka.

Częste (≥1/100 do <1/10): zmniejszona liczba płytek krwi, bezsenność, zaburzenia pamięci, zaburzenia smaku, bradykardia, wydłużenie odstępu QT, tachykardia, kołatanie serca, pneumonitis, suchość w ustach, niestrawność, wzdęcia, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej, hiperbilirubinemia, suchość skóry, nadwrażliwość na światło, mięśniowo-szkieletowy ból w klatce piersiowej, ból kończyny, sztywność mięśniowo-szkieletowa, ból w klatce piersiowej niepochodzenia sercowego, dyskomfort w klatce piersiowej, ból, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, zmniejszenie masy ciała.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie trzustki.

Reakcje wymagające szczególnej uwagi to ciężkie, zagrażające życiu lub zakończone zgonem reakcje płucne (śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis, najczęściej w ciągu pierwszych 7 dni), nadciśnienie tętnicze, bradykardia, zaburzenia widzenia, zwiększona aktywność CPK, lipazy i amylazy, hepatotoksyczność, hiperglikemia i nadwrażliwość na światło (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Brygatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8 i CYP3A4, dlatego silne modulatory CYP3A zmieniają jego ekspozycję.

• Silne inhibitory CYP3A (na przykład indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, klarytromycyna, telitromycyna, troleandomycyna, ketokonazol, worykonazol, nefazodon): itrakonazol zwiększał AUC brygatynibu około 2-krotnie (101%), a Cmax o 21%. Należy unikać tego skojarzenia; jeśli nie można go uniknąć, dawkę brygatynibu zmniejsza się o około 50% (ze 180 mg do 90 mg lub z 90 mg do 60 mg). Po odstawieniu inhibitora należy wrócić do dawki tolerowanej przed jego zastosowaniem.
• Umiarkowane inhibitory CYP3A (na przykład diltiazem, werapamil): badanie modelowe sugerowało zwiększenie AUC o około 40%. Zmiana dawki nie jest konieczna, ale należy ściśle monitorować pacjenta.
• Induktory CYP3A: należy unikać silnych i umiarkowanych induktorów. Jeśli nie można uniknąć umiarkowanego induktora, dawkę brygatynibu można zwiększać co 30 mg po 7 dniach przyjmowania aktualnie tolerowanej dawki, do dawki dwukrotnie większej niż tolerowana przed zastosowaniem induktora; po odstawieniu induktora należy wrócić do wcześniejszej dawki. Ziele dziurawca indukuje CYP3A i należy go unikać.
• Grejpfrut: grejpfrut i sok grejpfrutowy hamują CYP3A i mogą zwiększać stężenia brygatynibu; należy ich unikać.
• Leki zwalniające czynność serca: należy zachować ostrożność w przypadku stosowania innych leków, o których wiadomo, że powodują bradykardię, a jeśli nie można uniknąć takiego skojarzenia, częściej kontrolować częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze.
• Inne szlaki: brygatynib jest również substratem CYP2C8 oraz glikoproteiny P i BCRP; pozostałe zalecenia dotyczące interakcji podano w punkcie 4.5 SmPC.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status ALK-dodatni NDRP musi być znany wcześniej, określony za pomocą zwalidowanego testu na obecność ALK w laboratorium o wykazanej biegłości. Tabletki połyka się w całości, popijając wodą, z jedzeniem lub bez jedzenia. Należy unikać grejpfruta i soku grejpfrutowego.

Zalecana dawka

• 90 mg raz na dobę przez pierwsze 7 dni, następnie 180 mg raz na dobę.
• Leczenie kontynuuje się tak długo, jak obserwuje się korzyść kliniczną.
• Jeśli leczenie zostanie przerwane na 14 dni lub dłużej z przyczyn innych niż działania niepożądane, należy je wznowić od dawki 90 mg raz na dobę przez 7 dni, a następnie wrócić do wcześniej tolerowanej dawki.

Modyfikacje dawki z powodu działań niepożądanych

• Poziomy zmniejszenia dawki: od dawki 180 mg raz na dobę należy zmniejszyć dawkę do 120 mg, następnie do 90 mg, a potem do 60 mg raz na dobę. W ciągu pierwszych 7 dni przy dawce 90 mg zmniejszenie następuje do 60 mg raz na dobę, a następnie trwałe przerwanie leczenia. Leczenie przerywa się trwale, jeśli dawka 60 mg raz na dobę nie jest tolerowana.
• Śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis: w stopniu 1 wstrzymać do powrotu do stanu wyjściowego, następnie wznowić na tym samym poziomie dawki; w stopniu 2 wznowić na kolejnym niższym poziomie dawki. Jeśli zdarzenie wystąpi w ciągu pierwszych 7 dni, nie zwiększać dawki do 180 mg. Nawrót lub każde zdarzenie stopnia 3 lub 4 wymaga trwałego przerwania leczenia.
• Nadciśnienie tętnicze: w stopniu 3 wstrzymać do stopnia 1 lub niższego (skurczowe poniżej 140 mmHg i rozkurczowe poniżej 90 mmHg), następnie wznowić w tej samej dawce; w razie nawrotu wznowić na kolejnym niższym poziomie dawki lub przerwać leczenie. W stopniu 4 wstrzymać do stopnia 1 lub niższego, następnie wznowić na kolejnym niższym poziomie dawki lub przerwać leczenie; trwale przerwać leczenie, jeśli stopień 4 nawróci.
• Bradykardia (częstość akcji serca poniżej 60 uderzeń na minutę): jeśli występują objawy, wstrzymać do ustąpienia objawów lub do osiągnięcia spoczynkowej częstości 60 uderzeń na minutę lub więcej. Wznowić w tej samej dawce, jeśli zostanie zidentyfikowany i odstawiony lub zmodyfikowany lek przyczyniający się do bradykardii, w przeciwnym razie na kolejnym niższym poziomie dawki. W przypadku bradykardii zagrażającej życiu wznowić na kolejnym niższym poziomie dawki tylko wtedy, gdy zostanie zidentyfikowany i odstawiony lub zmodyfikowany lek przyczyniający się do bradykardii; w przeciwnym razie, lub w razie nawrotu, trwale przerwać leczenie.
• Zwiększona aktywność CPK: w stopniu 3 lub 4 (powyżej 5,0-krotności górnej granicy normy, GGN) z bólem lub osłabieniem mięśni stopnia 2 lub wyższego wstrzymać do powrotu do stopnia 1 (2,5 × GGN lub mniej) albo do stanu wyjściowego, następnie wznowić w tej samej dawce; w razie nawrotu wznowić na kolejnym niższym poziomie dawki.
• Zwiększona aktywność lipazy lub amylazy: w stopniu 3 (powyżej 2,0 × GGN) wstrzymać do stopnia 1 (1,5 × GGN lub mniej) albo do stanu wyjściowego, następnie wznowić w tej samej dawce; w razie nawrotu wznowić na kolejnym niższym poziomie dawki. W stopniu 4 (powyżej 5,0 × GGN) wstrzymać do stopnia 1, następnie wznowić na kolejnym niższym poziomie dawki.
• Hepatotoksyczność: przy AlAT lub AspAT stopnia 3 lub wyższego (powyżej 5,0 × GGN) i stężeniu bilirubiny 2 × GGN lub niższym wstrzymać do powrotu do stanu wyjściowego lub do 3 × GGN lub mniej, następnie wznowić w kolejnej niższej dawce. AlAT lub AspAT powyżej 3 × GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej powyżej 2 × GGN, bez cholestazy lub hemolizy, wymaga trwałego przerwania leczenia.
• Hiperglikemia (stopień 3 lub wyższy, powyżej 250 mg/dl lub 13,9 mmol/l): jeśli optymalne postępowanie medyczne nie pozwala uzyskać kontroli, wstrzymać do uzyskania kontroli, następnie wznowić w kolejnej niższej dawce lub przerwać leczenie.
• Zaburzenia widzenia: w stopniu 2 lub 3 wstrzymać do stopnia 1 lub stanu wyjściowego, następnie wznowić na kolejnym niższym poziomie dawki. Stopień 4 wymaga trwałego przerwania leczenia.
• Inne reakcje: w stopniu 3 wstrzymać do stanu wyjściowego i wznowić w tej samej dawce; w razie nawrotu wznowić na kolejnym niższym poziomie dawki lub przerwać leczenie. W stopniu 4 wstrzymać do stanu wyjściowego i wznowić na kolejnym niższym poziomie dawki; w razie nawrotu wznowić na kolejnym niższym poziomie dawki lub przerwać leczenie.

Z silnymi inhibitorami CYP3A lub umiarkowanymi induktorami CYP3A

Jeśli nie można uniknąć silnego inhibitora CYP3A, należy zmniejszyć dawkę o około 50% (ze 180 mg do 90 mg lub z 90 mg do 60 mg) i wrócić do poprzedniej dawki po odstawieniu inhibitora. W przypadku umiarkowanego induktora CYP3A, którego nie można uniknąć, patrz Interakcje lekowe.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: nie jest konieczna modyfikacja dawki na podstawie ograniczonych danych dotyczących pacjentów w wieku 65 lat i starszych; nie ma danych dotyczących osób powyżej 85 lat.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji w łagodnych (klasa A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanych (klasa B w skali Child-Pugh) zaburzeniach. W ciężkich zaburzeniach (klasa C w skali Child-Pugh) rozpocząć od 60 mg raz na dobę przez 7 dni, następnie 120 mg raz na dobę.
• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach (eGFR 30 ml/min lub więcej). W ciężkich zaburzeniach (eGFR poniżej 30 ml/min) rozpocząć od 60 mg raz na dobę przez 7 dni, następnie 90 mg raz na dobę, ze ścisłym monitorowaniem pod kątem nowych lub nasilających się objawów ze strony układu oddechowego, szczególnie w pierwszym tygodniu.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat; brak dostępnych danych.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zaplanowanej porze.

Płucne działania niepożądane

Mogą wystąpić ciężkie, zagrażające życiu i zakończone zgonem reakcje płucne, w tym śródmiąższowa choroba płuc (ILD) lub pneumonitis. Większość pojawiła się w ciągu pierwszych 7 dni; zdarzenia stopnia 1–2 ustępowały po przerwaniu leczenia lub zmianie dawki, a u niektórych pacjentów pneumonitis rozwinęło się później. Starszy wiek oraz odstęp krótszy niż 7 dni między ostatnią dawką kryzotynibu a pierwszą dawką brygatynibu były niezależnie związane z większą częstością. Pacjenci z ILD lub pneumonitis wywołanym lekami w wywiadzie zostali wykluczeni z badań kluczowych. Pacjentów należy monitorować pod kątem nowych lub nasilających się objawów ze strony układu oddechowego (duszność, kaszel), szczególnie w pierwszym tygodniu. W razie podejrzenia pneumonitis dawkę wstrzymuje się i wyklucza inne przyczyny (zatorowość płucną, progresję nowotworu, zakaźne zapalenie płuc).

Nadciśnienie tętnicze i bradykardia

Ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca należy regularnie kontrolować, a nadciśnienie tętnicze leczyć zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Częstość akcji serca należy kontrolować częściej, jeśli nie można uniknąć stosowania leku, o którym wiadomo, że powoduje bradykardię. W przypadku objawowej bradykardii brygatynib wstrzymuje się i przegląda się leki przyjmowane jednocześnie.

Zaburzenia widzenia i zwiększenie aktywności CPK

Pacjenci powinni zgłaszać wszelkie objawy ze strony narządu wzroku; w przypadku nowych lub nasilających się ciężkich objawów należy rozważyć badanie okulistyczne i zmniejszenie dawki. Pacjenci powinni także zgłaszać niewyjaśniony ból mięśni, tkliwość lub osłabienie, a aktywność CPK jest regularnie kontrolowana.

Enzymy trzustkowe, wątroba i cukier we krwi

Aktywność lipazy i amylazy jest regularnie kontrolowana. Czynność wątroby (AspAT, AlAT i bilirubina całkowita) ocenia się przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 2 tygodnie w ciągu pierwszych 3 miesięcy oraz okresowo później. Stężenie glukozy w surowicy na czczo sprawdza się przed rozpoczęciem leczenia i okresowo kontroluje; leczenie przeciwhiperglikemiczne rozpoczyna się lub optymalizuje w razie potrzeby.

Nadwrażliwość na światło

Pacjenci powinni unikać długotrwałej ekspozycji na słońce podczas leczenia i przez co najmniej 5 dni po jego zakończeniu. Na zewnątrz powinni nosić kapelusz i odzież ochronną oraz stosować środek przeciwsłoneczny o szerokim spektrum UVA/UVB i pomadkę ochronną do ust (SPF 30 lub wyższy). W przypadku ciężkich reakcji (stopnia 3 lub wyższego) brygatynib wstrzymuje się do powrotu do stanu wyjściowego.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną niehormonalną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: brygatynib może powodować uszkodzenie płodu, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Brak danych klinicznych dotyczących kobiet w ciąży. Nie należy go stosować w ciąży, chyba że stan matki tego wymaga, a pacjentkę należy poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy brygatynib przenika do mleka ludzkiego, a tego nie można wykluczyć. W trakcie leczenia należy przerwać karmienie piersią.
• Płodność: brak danych dotyczących ludzi. Badania na zwierzętach z wielokrotnym podawaniem dawek sugerują, że brygatynib może zmniejszać płodność u mężczyzn; znaczenie kliniczne jest nieznane.

Laktoza i sód

Tabletki zawierają laktozę jednowodną (56 mg, 168 mg i 336 mg w tabletkach po 30 mg, 90 mg i 180 mg). Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni ich przyjmować. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, zatem jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Brygatynib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wymagana jest ostrożność, ponieważ mogą wystąpić zaburzenia widzenia, zawroty głowy lub zmęczenie.

Tabletki Alunbrig nie wymagają specjalnych warunków przechowywania i nie jest potrzebny łańcuch chłodniczy. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczonym przepisywaniem lekarskim (Aneks II B), przepisywany przez specjalistę doświadczonego w leczeniu przeciwnowotworowym. Brygatynib przyjmuje się w domu w postaci tabletek, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.