Бригатиниб

Бригатиниб — ингибитор тирозинкиназ, мишенями которого являются киназа анапластической лимфомы (ALK), онкоген c-ros 1 (ROS1) и рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R). При ALK-положительном немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ) опухолевые клетки несут слитый белок ALK, например EML4-ALK, который стимулирует их рост. Бригатиниб блокирует этот сигнал, в том числе в некоторых мутантных формах, ставших резистентными к другим ингибиторам ALK.

Механизм действия

• Ингибирование ALK: бригатиниб подавлял аутофосфорилирование ALK и опосредованное ALK фосфорилирование нижестоящего сигнального белка STAT3 в исследованиях in vitro и in vivo.
• Противоопухолевая активность: он подавлял пролиферацию in vitro клеточных линий, экспрессирующих слитые белки EML4-ALK и NPM-ALK, и дозозависимо подавлял рост ксенотрансплантатов EML4-ALK-положительного НМРЛ у мышей.
• Мутации резистентности: он подавлял жизнеспособность in vitro и in vivo клеток, экспрессирующих мутантные формы EML4-ALK, связанные с резистентностью к ингибиторам ALK, в том числе G1202R и L1196M.
• Активный метаболит: N-десметильный метаболит AP26123 подавлял ALK примерно в 3 раза слабее, чем бригатиниб, а его плазменная экспозиция в равновесном состоянии составляла менее 10 % от экспозиции бригатиниба.
• Электрофизиология сердца: у 123 пациентов с распространёнными злокачественными опухолями, получавших от 30 до 240 мг один раз в сутки, наибольшее среднее изменение QTcF по сравнению с исходным уровнем было менее 10 мс, а анализ «экспозиция — QT» не выявил зависимого от концентрации удлинения интервала QTc.

Фармакокинетика

• Всасывание: медиана времени до достижения пиковой концентрации составляет 1–4 часа. Экспозиция пропорциональна дозе в диапазоне 60–240 мг один раз в сутки, при умеренной кумуляции при повторном приёме (среднее геометрическое коэффициента кумуляции 1,9–2,4). В равновесном состоянии среднее геометрическое значение Cmax составляло 552 нг/мл при дозе 90 мг и 1 452 нг/мл при дозе 180 мг один раз в сутки, а AUC0-τ — 8 165 и 20 276 ч × нг/мл. Бригатиниб является субстратом транспортёров P-гликопротеина и BCRP. Приём жирной пищи снижал Cmax на 13 % без влияния на AUC, поэтому таблетки можно принимать независимо от приёма пищи.
• Распределение: бригатиниб умеренно (на 91 %) связывается с белками плазмы человека независимо от концентрации. Соотношение концентраций в крови и плазме составляет 0,69. При дозе 180 мг один раз в сутки кажущийся объём распределения в равновесном состоянии составлял 307 л, что указывает на умеренное распределение в тканях.
• Метаболизм: in vitro бригатиниб метаболизируется в основном CYP2C8 и CYP3A4 и в гораздо меньшей степени CYP3A5. N-деметилирование и конъюгация с цистеином — два основных пути. Неизменённый бригатиниб составлял 92 % циркулирующей радиоактивности после приёма дозы, меченной радиоактивным изотопом, AP26123 — 3,5 %.
• Выведение: в равновесном состоянии при дозе 180 мг один раз в сутки кажущийся пероральный клиренс составлял 8,9 л/ч, а медиана периода полувыведения из плазмы — 24 часа. Выведение происходит в основном с калом (около 65 % меченой радиоактивным изотопом дозы против около 25 % с мочой). Из радиоактивности, обнаруженной в моче и кале вместе, 48 % приходилось на неизменённый бригатиниб, 27 % — на AP26123 и 9,1 % — на цистеиновый конъюгат.
• Особые группы пациентов: при тяжёлом нарушении функции печени (класс C по Чайлд-Пью) и при тяжёлом нарушении функции почек (СКФ менее 30 мл/мин) рекомендуется более низкая начальная доза (см. «Применение и дозировка» и раздел 5.2 SmPC).

Бригатиниб применяется самостоятельно (в виде монотерапии) у взрослых с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ), который является ALK-положительным:

• Без предшествующего ингибитора ALK: ALK-положительный распространённый НМРЛ, ранее не леченный ингибитором ALK.
• После кризотиниба: ALK-положительный распространённый НМРЛ, ранее леченный кризотинибом.

ALK-положительный статус должен быть известен до начала лечения; для этого используется валидированный тест на ALK.

• Гиперчувствительность к бригатинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Данные получены у 274 пациентов, получавших рекомендуемую схему дозирования в трёх исследованиях (медиана экспозиции 21,8 месяца). Наиболее частыми реакциями (≥25 %) были повышение АСТ, повышение КФК, гипергликемия, повышение липазы, гиперинсулинемия, диарея, повышение АЛТ, повышение амилазы, анемия, тошнота, утомляемость, гипофосфатемия, снижение числа лимфоцитов, кашель, повышение щелочной фосфатазы, сыпь, повышение АЧТВ, миалгия, головная боль, артериальная гипертензия, снижение числа лейкоцитов, одышка и рвота. Наиболее частыми серьёзными реакциями (≥2 %), не считая событий, связанных с прогрессированием опухоли, были пневмония, пневмонит, одышка и лихорадка.

Очень частые (≥1/10): пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, анемия, снижение числа лимфоцитов, лейкоцитов и нейтрофилов, повышение АЧТВ, гипергликемия, гиперинсулинемия, гипофосфатемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия, снижение аппетита, головная боль, периферическая нейропатия, головокружение, нарушение зрения, артериальная гипертензия, кашель, одышка, повышение липазы и амилазы, диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, стоматит, повышение АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы, сыпь, зуд, повышение КФК в крови, миалгия, артралгия, повышение креатинина в крови, утомляемость, отёк, лихорадка.

Частые (≥1/100 до <1/10): снижение числа тромбоцитов, бессонница, нарушение памяти, дисгевзия, брадикардия, удлинение интервала QT, тахикардия, сердцебиение, пневмонит, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, повышение лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия, сухость кожи, фоточувствительность, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, боль в конечности, скелетно-мышечная скованность, боль в груди некардиального происхождения, дискомфорт в груди, боль, повышение холестерина в крови, снижение массы тела.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): панкреатит.

Особого внимания требуют тяжёлые, угрожающие жизни или смертельные лёгочные реакции (интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит, чаще всего в первые 7 дней), артериальная гипертензия, брадикардия, нарушение зрения, повышение КФК, липазы и амилазы, гепатотоксичность, гипергликемия и фоточувствительность (см. «Особые указания»).

Бригатиниб метаболизируется в основном CYP2C8 и CYP3A4, поэтому сильные модуляторы CYP3A изменяют его экспозицию.

• Сильные ингибиторы CYP3A (например, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, тролеандомицин, кетоконазол, вориконазол, нефазодон): итраконазол повышал AUC бригатиниба примерно в 2 раза (на 101 %), а Cmax — на 21 %. Следует избегать этой комбинации; если её нельзя избежать, дозу бригатиниба снижают примерно на 50 % (со 180 мг до 90 мг или с 90 мг до 60 мг). После отмены ингибитора возвращаются к дозе, переносившейся до его назначения.
• Умеренные ингибиторы CYP3A (например, дилтиазем, верапамил): модельное исследование предполагало повышение AUC примерно на 40 %. Изменения дозы не требуется, но необходимо тщательное наблюдение.
• Индукторы CYP3A: следует избегать сильных и умеренных индукторов. Если умеренного индуктора избежать нельзя, дозу бригатиниба можно повышать ступенями по 30 мг через 7 дней приёма текущей переносимой дозы, но не более чем вдвое по сравнению с дозой, переносившейся до назначения индуктора; после отмены индуктора возобновляют прежнюю дозу. Зверобой индуцирует CYP3A, и его следует избегать.
• Грейпфрут: грейпфрут и грейпфрутовый сок ингибируют CYP3A и могут повышать концентрации бригатиниба; их следует избегать.
• Препараты, замедляющие частоту сердечных сокращений: следует соблюдать осторожность при применении других средств, о которых известно, что они вызывают брадикардию, и чаще контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление, если комбинации избежать нельзя.
• Другие пути: бригатиниб также является субстратом CYP2C8, а также P-гликопротеина и BCRP; остальные рекомендации по взаимодействиям приведены в разделе 4.5 SmPC.

Лечение должно быть начато и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Статус ALK-положительного НМРЛ должен быть известен заранее; он определяется с помощью валидированного теста на ALK в лаборатории с подтверждённой компетентностью. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой, независимо от приёма пищи. Грейпфрута и грейпфрутового сока следует избегать.

Рекомендуемая доза

• 90 мг один раз в сутки в течение первых 7 дней, затем 180 мг один раз в сутки.
• Лечение продолжают, пока наблюдается клиническая польза.
• Если лечение прерывалось на 14 дней и более по причинам, не связанным с нежелательными реакциями, его возобновляют с 90 мг один раз в сутки в течение 7 дней, прежде чем вернуться к ранее переносимой дозе.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Уровни снижения дозы: со 180 мг один раз в сутки дозу снижают до 120 мг, затем до 90 мг, затем до 60 мг один раз в сутки. В первые 7 дней приёма 90 мг снижение проводят до 60 мг один раз в сутки, а затем лечение окончательно прекращают. Лечение окончательно прекращают, если 60 мг один раз в сутки не переносятся.
• Интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит: при степени 1 приостановить приём до возвращения к исходному уровню, затем возобновить с того же уровня дозы; при степени 2 возобновить с ближайшего более низкого уровня дозы. Если событие возникло в первые 7 дней, не повышать дозу до 180 мг. Рецидив или любое событие степени 3 или 4 требует окончательного прекращения лечения.
• Артериальная гипертензия: при степени 3 приостановить приём до степени 1 или ниже (систолическое давление менее 140 мм рт. ст. и диастолическое менее 90 мм рт. ст.), затем возобновить в той же дозе; при рецидиве возобновить с ближайшего более низкого уровня дозы или прекратить лечение. При степени 4 приостановить приём до степени 1 или ниже, затем возобновить с ближайшего более низкого уровня дозы или прекратить лечение; при рецидиве степени 4 окончательно прекратить лечение.
• Брадикардия (частота сердечных сокращений менее 60 уд/мин): при наличии симптомов приостановить приём до исчезновения симптомов или до достижения частоты в покое 60 уд/мин или более. Возобновить в той же дозе, если выявлен и отменён или скорректирован препарат, способствующий брадикардии, в противном случае — с ближайшего более низкого уровня дозы. При угрожающей жизни брадикардии возобновить с ближайшего более низкого уровня дозы только в том случае, если выявлен и отменён или скорректирован способствующий препарат; в противном случае или при рецидиве окончательно прекратить лечение.
• Повышение КФК: при степени 3 или 4 (более чем в 5,0 раза выше верхней границы нормы, ВГН) в сочетании с мышечной болью или слабостью степени 2 или выше приостановить приём до возвращения к степени 1 (2,5 × ВГН или менее) или к исходному уровню, затем возобновить в той же дозе; при рецидиве возобновить с ближайшего более низкого уровня дозы.
• Повышение липазы или амилазы: при степени 3 (более 2,0 × ВГН) приостановить приём до степени 1 (1,5 × ВГН или менее) или до исходного уровня, затем возобновить в той же дозе; при рецидиве возобновить с ближайшего более низкого уровня дозы. При степени 4 (более 5,0 × ВГН) приостановить приём до степени 1, затем возобновить с ближайшего более низкого уровня дозы.
• Гепатотоксичность: при повышении АЛТ или АСТ степени 3 или выше (более 5,0 × ВГН) при уровне билирубина 2 × ВГН или менее приостановить приём до возвращения к исходному уровню или до 3 × ВГН или менее, затем возобновить с ближайшей более низкой дозы. Повышение АЛТ или АСТ более 3 × ВГН при уровне общего билирубина более 2 × ВГН без холестаза и гемолиза требует окончательного прекращения лечения.
• Гипергликемия (степень 3 или выше, более 250 мг/дл или 13,9 ммоль/л): если оптимальная медикаментозная терапия не позволяет добиться контроля, приостановить приём до достижения контроля, затем возобновить с ближайшей более низкой дозы или прекратить лечение.
• Нарушение зрения: при степени 2 или 3 приостановить приём до степени 1 или исходного уровня, затем возобновить с ближайшего более низкого уровня дозы. Степень 4 требует окончательного прекращения лечения.
• Другие реакции: при степени 3 приостановить приём до исходного уровня и возобновить в той же дозе; при рецидиве возобновить с ближайшего более низкого уровня дозы или прекратить лечение. При степени 4 приостановить приём до исходного уровня и возобновить с ближайшего более низкого уровня дозы; при рецидиве возобновить с ближайшего более низкого уровня дозы или прекратить лечение.

При применении с сильными ингибиторами CYP3A или умеренными индукторами CYP3A

Если сильного ингибитора CYP3A избежать нельзя, дозу снижают примерно на 50 % (со 180 мг до 90 мг или с 90 мг до 60 мг) и после отмены ингибитора возвращаются к прежней дозе. Об умеренном индукторе CYP3A, которого избежать нельзя, см. «Лекарственные взаимодействия».

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется на основании ограниченных данных у пациентов в возрасте 65 лет и старше; данных у пациентов старше 85 лет нет.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком (класс A по Чайлд-Пью) или умеренном (класс B по Чайлд-Пью) нарушении. При тяжёлом нарушении (класс C по Чайлд-Пью) начинают с 60 мг один раз в сутки в течение 7 дней, затем 120 мг один раз в сутки.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении (СКФ 30 мл/мин или более). При тяжёлом нарушении (СКФ менее 30 мл/мин) начинают с 60 мг один раз в сутки в течение 7 дней, затем 90 мг один раз в сутки, с тщательным наблюдением за появлением новых или ухудшением имеющихся респираторных симптомов, особенно в первую неделю.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Не принимайте дополнительную дозу. Следующую дозу принимайте в запланированное время.

Лёгочные нежелательные реакции

Могут возникать тяжёлые, угрожающие жизни и смертельные лёгочные реакции, включая интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ) или пневмонит. Большинство из них появлялись в первые 7 дней; события степени 1–2 разрешались после прерывания приёма или изменения дозы, а у некоторых пациентов пневмонит развивался позднее. Более старший возраст и интервал менее 7 дней между последней дозой кризотиниба и первой дозой бригатиниба были независимо связаны с более высокой частотой. Пациенты с ИЗЛ или лекарственным пневмонитом в анамнезе были исключены из ключевых исследований. За пациентами необходимо наблюдать для выявления новых или усиливающихся респираторных симптомов (одышка, кашель), особенно в первую неделю. При подозрении на пневмонит приём приостанавливают и исключают другие причины (тромбоэмболия лёгочной артерии, прогрессирование опухоли, инфекционная пневмония).

Артериальная гипертензия и брадикардия

Артериальное давление и частоту сердечных сокращений следует регулярно контролировать, а артериальную гипертензию лечить в соответствии со стандартными рекомендациями. Частоту сердечных сокращений следует контролировать чаще, если нельзя избежать применения препарата, о котором известно, что он вызывает брадикардию. При симптомной брадикардии бригатиниб приостанавливают и пересматривают сопутствующие препараты.

Нарушение зрения и повышение КФК

Пациентам следует сообщать о любых зрительных симптомах; при появлении новых или усилении тяжёлых симптомов следует рассмотреть необходимость осмотра офтальмологом и снижения дозы. Пациентам также следует сообщать о необъяснимой мышечной боли, болезненности или слабости; КФК контролируют регулярно.

Ферменты поджелудочной железы, печень и сахар крови

Липазу и амилазу контролируют регулярно. Функцию печени (АСТ, АЛТ и общий билирубин) оценивают до начала лечения, затем каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев и далее периодически. Уровень глюкозы в сыворотке натощак проверяют до начала лечения и далее периодически контролируют; при необходимости начинают или оптимизируют сахароснижающую терапию.

Фоточувствительность

Пациентам следует избегать длительного пребывания на солнце во время лечения и не менее 5 дней после его прекращения. На открытом воздухе им следует носить шляпу и защитную одежду и использовать солнцезащитное средство широкого спектра действия UVA/UVB и гигиеническую помаду (SPF 30 или выше). При тяжёлых реакциях (степень 3 или выше) бригатиниб приостанавливают до возвращения к исходному уровню.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранённым детородным потенциалом следует использовать эффективную негормональную контрацепцию во время лечения и не менее 4 месяцев после приёма последней дозы. Мужчинам, партнёрши которых способны к деторождению, следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 3 месяцев после приёма последней дозы.
• Беременность: бригатиниб может причинить вред плоду, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Клинических данных у беременных женщин нет. Его не следует применять при беременности, если только состояние матери не требует этого, а пациентку следует предупредить о возможной опасности для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли бригатиниб в грудное молоко человека, и этого нельзя исключить. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения.
• Фертильность: данных у людей нет. Исследования с повторным введением доз у животных позволяют предположить, что бригатиниб может снижать мужскую фертильность; клиническое значение неизвестно.

Лактоза и натрий

Таблетки содержат лактозы моногидрат (56 мг, 168 мг и 336 мг в таблетках по 30 мг, 90 мг и 180 мг). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать их не следует. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортом

Бригатиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Необходима осторожность, так как могут возникать нарушения зрения, головокружение или утомляемость.

Таблетки Alunbrig не требуют особых условий хранения, и холодовая цепь не нужна. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением (Приложение II B), назначается специалистом, имеющим опыт противоопухолевой терапии. Бригатиниб принимают дома в виде таблеток, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.