Brigatinib

Le brigatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui cible la kinase du lymphome anaplasique (ALK), l’oncogène c-ros 1 (ROS1) et le récepteur du facteur de croissance analogue à l’insuline de type 1 (IGF-1R). Dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) ALK positif, les cellules tumorales portent une protéine de fusion d’ALK, telle que EML4-ALK, qui stimule leur croissance. Le brigatinib bloque ce signal, y compris dans certaines formes mutantes devenues résistantes aux autres inhibiteurs d’ALK.

Mécanisme d’action

• Inhibition d’ALK : le brigatinib a inhibé l’autophosphorylation d’ALK et la phosphorylation, médiée par ALK, de la protéine de signalisation STAT3 en aval, dans des tests in vitro et in vivo.
• Activité antitumorale : il a inhibé la prolifération in vitro de lignées cellulaires exprimant les protéines de fusion EML4-ALK et NPM-ALK, et a inhibé de manière dose-dépendante la croissance de xénogreffes de CBNPC EML4-ALK positif chez la souris.
• Mutations de résistance : il a inhibé la viabilité in vitro et in vivo de cellules exprimant des formes mutantes d’EML4-ALK associées à une résistance aux inhibiteurs d’ALK, dont G1202R et L1196M.
• Métabolite actif : le métabolite N-déméthylé AP26123 a inhibé ALK avec une puissance environ 3 fois plus faible que celle du brigatinib, et son exposition plasmatique à l’état d’équilibre était inférieure à 10 % de celle du brigatinib.
• Électrophysiologie cardiaque : chez 123 patients atteints de tumeurs malignes avancées recevant de 30 à 240 mg une fois par jour, la variation moyenne maximale du QTcF par rapport à la valeur initiale était inférieure à 10 ms, et l’analyse exposition-QT n’a pas suggéré d’allongement du QTc dépendant de la concentration.

Pharmacocinétique

• Absorption : le temps médian jusqu’à la concentration maximale est de 1–4 heures. L’exposition est proportionnelle à la dose entre 60 et 240 mg une fois par jour, avec une accumulation modeste lors d’administrations répétées (rapport d’accumulation moyen géométrique de 1,9–2,4). À l’état d’équilibre, la Cmax moyenne géométrique était de 552 ng/ml à 90 mg et de 1 452 ng/ml à 180 mg une fois par jour, et l’ASC0-τ de 8 165 et 20 276 h × ng/ml. Le brigatinib est un substrat des transporteurs glycoprotéine P et BCRP. Un repas riche en graisses a diminué la Cmax de 13 % sans effet sur l’ASC, de sorte que les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
• Distribution : le brigatinib se lie modérément (91 %) aux protéines plasmatiques humaines, indépendamment de la concentration. Le rapport des concentrations sang/plasma est de 0,69. À 180 mg une fois par jour, le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre était de 307 l, ce qui indique une distribution tissulaire modérée.
• Métabolisme : in vitro, le brigatinib est métabolisé principalement par le CYP2C8 et le CYP3A4, et dans une moindre mesure par le CYP3A5. La N-déméthylation et la conjugaison à la cystéine sont les deux voies principales. Le brigatinib inchangé représentait 92 % de la radioactivité circulante après une dose radiomarquée, AP26123 représentant 3,5 %.
• Élimination : à l’état d’équilibre sous 180 mg une fois par jour, la clairance orale apparente était de 8,9 l/h et la demi-vie plasmatique médiane de 24 heures. L’excrétion se fait principalement dans les fèces (environ 65 % d’une dose radiomarquée, contre environ 25 % dans les urines). Parmi la radioactivité retrouvée ensemble dans les urines et les fèces, 48 % correspondaient au brigatinib inchangé, 27 % à AP26123 et 9,1 % au conjugué à la cystéine.
• Populations particulières : en cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) et d’insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 30 ml/min), une dose initiale plus faible est recommandée (voir Administration et posologie et la section 5.2 du RCP).

Le brigatinib est utilisé seul (en monothérapie) chez les adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé qui est ALK positif :

• Sans inhibiteur d’ALK antérieur : CBNPC avancé ALK positif non traité auparavant par un inhibiteur d’ALK.
• Après le crizotinib : CBNPC avancé ALK positif traité auparavant par le crizotinib.

Le statut ALK positif doit être connu avant le début du traitement, à l’aide d’un test ALK validé.

• Hypersensibilité au brigatinib ou à l’un des excipients.

Les données proviennent de 274 patients traités selon le schéma posologique recommandé dans trois essais (exposition médiane de 21,8 mois). Les réactions les plus fréquentes (≥25 %) étaient : augmentation de l’ASAT, augmentation de la CPK, hyperglycémie, augmentation de la lipase, hyperinsulinémie, diarrhée, augmentation de l’ALAT, augmentation de l’amylase, anémie, nausées, fatigue, hypophosphatémie, diminution du nombre de lymphocytes, toux, augmentation des phosphatases alcalines, éruption cutanée, augmentation du TCA, myalgie, céphalées, hypertension, diminution du nombre de globules blancs, dyspnée et vomissements. Les réactions graves les plus fréquentes (≥2 %), hors événements liés à la progression tumorale, étaient la pneumonie, la pneumonite, la dyspnée et la fièvre.

Très fréquents (≥1/10) : pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, anémie, diminution du nombre de lymphocytes, de globules blancs et de neutrophiles, augmentation du TCA, hyperglycémie, hyperinsulinémie, hypophosphatémie, hypomagnésémie, hypercalcémie, hyponatrémie, hypokaliémie, diminution de l’appétit, céphalées, neuropathie périphérique, sensations vertigineuses, troubles visuels, hypertension, toux, dyspnée, augmentation de la lipase et de l’amylase, diarrhée, nausées, vomissements, douleur abdominale, constipation, stomatite, augmentation de l’ASAT, de l’ALAT et des phosphatases alcalines, éruption cutanée, prurit, augmentation de la CPK sanguine, myalgie, arthralgie, augmentation de la créatinine sanguine, fatigue, œdème, fièvre.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : diminution du nombre de plaquettes, insomnie, altération de la mémoire, dysgueusie, bradycardie, allongement de l’intervalle QT, tachycardie, palpitations, pneumonite, sécheresse buccale, dyspepsie, flatulence, augmentation de la lactate déshydrogénase, hyperbilirubinémie, sécheresse cutanée, photosensibilité, douleur thoracique musculosquelettique, douleur dans un membre, raideur musculosquelettique, douleur thoracique non cardiaque, gêne thoracique, douleur, augmentation du cholestérol sanguin, perte de poids.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : pancréatite.

Les réactions qui nécessitent une attention particulière sont les réactions pulmonaires sévères, engageant le pronostic vital ou d’issue fatale (pneumopathie interstitielle ou pneumonite, surtout au cours des 7 premiers jours), l’hypertension, la bradycardie, les troubles visuels, l’augmentation de la CPK, de la lipase et de l’amylase, l’hépatotoxicité, l’hyperglycémie et la photosensibilité (voir Précautions particulières).

Le brigatinib est métabolisé principalement par le CYP2C8 et le CYP3A4 ; les modulateurs puissants du CYP3A modifient donc son exposition.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la clarithromycine, la télithromycine, la troléandomycine, le kétoconazole, le voriconazole, la néfazodone) : l’itraconazole a augmenté l’ASC du brigatinib d’un facteur 2 environ (101 %) et la Cmax de 21 %. Éviter l’association ; si elle ne peut pas être évitée, réduire la dose de brigatinib d’environ 50 % (de 180 mg à 90 mg, ou de 90 mg à 60 mg). Après l’arrêt de l’inhibiteur, revenir à la dose tolérée avant celui-ci.
• Inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple le diltiazem, le vérapamil) : une étude de modélisation a suggéré une augmentation de l’ASC d’environ 40 %. Aucune modification de dose n’est nécessaire, mais une surveillance étroite s’impose.
• Inducteurs du CYP3A : éviter les inducteurs puissants et modérés. Si un inducteur modéré ne peut pas être évité, la dose de brigatinib peut être augmentée par paliers de 30 mg après 7 jours à la dose tolérée du moment, jusqu’à deux fois la dose tolérée avant l’inducteur ; après l’arrêt de l’inducteur, reprendre la dose antérieure. Le millepertuis induit le CYP3A et doit être évité.
• Pamplemousse : le pamplemousse et le jus de pamplemousse inhibent le CYP3A et peuvent augmenter les concentrations de brigatinib ; les éviter.
• Médicaments ralentissant la fréquence cardiaque : être prudent avec les autres agents connus pour provoquer une bradycardie, et surveiller plus souvent la fréquence cardiaque et la pression artérielle si l’association ne peut pas être évitée.
• Autres voies : le brigatinib est également un substrat du CYP2C8 ainsi que de la glycoprotéine P et de BCRP ; la section 4.5 du RCP donne les autres recommandations relatives aux interactions.

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Le statut ALK positif du CBNPC doit être connu au préalable, à l’aide d’un test ALK validé réalisé dans un laboratoire dont la compétence est avérée. Les comprimés sont avalés entiers avec de l’eau, pendant ou en dehors des repas. Le pamplemousse et le jus de pamplemousse doivent être évités.

Dose recommandée

• 90 mg une fois par jour pendant les 7 premiers jours, puis 180 mg une fois par jour.
• Le traitement est poursuivi tant qu’un bénéfice clinique est observé.
• Si le traitement est interrompu pendant 14 jours ou plus pour des raisons autres que des effets indésirables, il est repris à 90 mg une fois par jour pendant 7 jours avant de revenir à la dose précédemment tolérée.

Ajustements de dose en cas d’effets indésirables

• Paliers de réduction de dose : à partir de 180 mg une fois par jour, réduire à 120 mg, puis à 90 mg, puis à 60 mg une fois par jour. Pendant les 7 premiers jours à 90 mg, la réduction se fait à 60 mg une fois par jour, puis arrêt définitif. Le traitement est arrêté définitivement si 60 mg une fois par jour n’est pas toléré.
• Pneumopathie interstitielle ou pneumonite : pour le grade 1, suspendre jusqu’au retour à la valeur initiale, puis reprendre au même palier de dose ; pour le grade 2, reprendre au palier de dose inférieur. Si l’événement survient dans les 7 premiers jours, ne pas passer à 180 mg. Une récidive, ou tout événement de grade 3 ou 4, impose l’arrêt définitif.
• Hypertension : pour le grade 3, suspendre jusqu’au grade 1 ou inférieur (pression systolique inférieure à 140 mmHg et diastolique inférieure à 90 mmHg), puis reprendre à la même dose ; en cas de récidive, reprendre au palier de dose inférieur ou arrêter. Pour le grade 4, suspendre jusqu’au grade 1 ou inférieur, puis reprendre au palier de dose inférieur ou arrêter ; arrêter définitivement si le grade 4 récidive.
• Bradycardie (fréquence cardiaque inférieure à 60 bpm) : en cas de symptômes, suspendre jusqu’à ce que le patient soit asymptomatique ou que la fréquence au repos soit de 60 bpm ou plus. Reprendre à la même dose si un médicament contributif est identifié et arrêté ou ajusté, sinon au palier de dose inférieur. En cas de bradycardie engageant le pronostic vital, reprendre au palier de dose inférieur uniquement si un médicament contributif est identifié et arrêté ou ajusté ; sinon, ou en cas de récidive, arrêter définitivement.
• Augmentation de la CPK : pour le grade 3 ou 4 (supérieure à 5,0 fois la limite supérieure de la normale, LSN) avec une douleur ou une faiblesse musculaire de grade 2 ou plus, suspendre jusqu’au retour au grade 1 (2,5 × LSN ou moins) ou à la valeur initiale, puis reprendre à la même dose ; en cas de récidive, reprendre au palier de dose inférieur.
• Augmentation de la lipase ou de l’amylase : pour le grade 3 (supérieure à 2,0 × LSN), suspendre jusqu’au grade 1 (1,5 × LSN ou moins) ou à la valeur initiale, puis reprendre à la même dose ; en cas de récidive, reprendre au palier de dose inférieur. Pour le grade 4 (supérieure à 5,0 × LSN), suspendre jusqu’au grade 1, puis reprendre au palier de dose inférieur.
• Hépatotoxicité : pour une ALAT ou une ASAT de grade 3 ou plus (supérieure à 5,0 × LSN) avec une bilirubine à 2 × LSN ou moins, suspendre jusqu’au retour à la valeur initiale ou à 3 × LSN ou moins, puis reprendre à la dose inférieure. Une ALAT ou une ASAT supérieure à 3 × LSN avec une bilirubine totale supérieure à 2 × LSN, sans cholestase ni hémolyse, impose l’arrêt définitif.
• Hyperglycémie (grade 3 ou plus, supérieure à 250 mg/dl ou 13,9 mmol/l) : si une prise en charge médicale optimale ne permet pas d’obtenir le contrôle, suspendre jusqu’à ce qu’elle soit contrôlée, puis reprendre à la dose inférieure ou arrêter.
• Troubles visuels : pour le grade 2 ou 3, suspendre jusqu’au grade 1 ou à la valeur initiale, puis reprendre au palier de dose inférieur. Le grade 4 impose l’arrêt définitif.
• Autres réactions : pour le grade 3, suspendre jusqu’à la valeur initiale et reprendre à la même dose ; en cas de récidive, reprendre au palier de dose inférieur ou arrêter. Pour le grade 4, suspendre jusqu’à la valeur initiale et reprendre au palier de dose inférieur ; en cas de récidive, reprendre au palier de dose inférieur ou arrêter.

Avec des inhibiteurs puissants du CYP3A ou des inducteurs modérés du CYP3A

Si un inhibiteur puissant du CYP3A ne peut pas être évité, réduire la dose d’environ 50 % (de 180 mg à 90 mg, ou de 90 mg à 60 mg) et revenir à la dose précédente après l’arrêt de l’inhibiteur. Pour un inducteur modéré du CYP3A qui ne peut pas être évité, voir Interactions médicamenteuses.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucune adaptation de dose n’est nécessaire d’après les données limitées chez les patients de 65 ans et plus ; il n’existe pas de données au-delà de 85 ans.
• Insuffisance hépatique : pas d’adaptation en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B). En cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C), commencer à 60 mg une fois par jour pendant 7 jours, puis 120 mg une fois par jour.
• Insuffisance rénale : pas d’adaptation en cas d’insuffisance légère ou modérée (DFGe de 30 ml/min ou plus). En cas d’insuffisance sévère (DFGe inférieur à 30 ml/min), commencer à 60 mg une fois par jour pendant 7 jours, puis 90 mg une fois par jour, avec une surveillance étroite des symptômes respiratoires nouveaux ou qui s’aggravent, en particulier au cours de la première semaine.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée ou vomie

Ne pas prendre de dose supplémentaire. Prendre la dose suivante à l’heure prévue.

Effets indésirables pulmonaires

Des réactions pulmonaires sévères, engageant le pronostic vital et d’issue fatale, notamment une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ou une pneumonite, peuvent survenir. La plupart sont apparues dans les 7 premiers jours ; les événements de grade 1–2 se sont résolus avec une interruption ou une modification de la dose, et certains patients ont développé une pneumonite plus tard. Un âge plus avancé et un intervalle de moins de 7 jours entre la dernière dose de crizotinib et la première dose de brigatinib étaient indépendamment liés à une fréquence plus élevée. Les patients ayant des antécédents de PID ou de pneumonite d’origine médicamenteuse étaient exclus des essais pivots. Les patients doivent être surveillés pour détecter des symptômes respiratoires nouveaux ou qui s’aggravent (dyspnée, toux), en particulier au cours de la première semaine. En cas de suspicion de pneumonite, la dose est suspendue et les autres causes (embolie pulmonaire, progression tumorale, pneumonie infectieuse) sont écartées.

Hypertension et bradycardie

La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées régulièrement, et l’hypertension traitée conformément aux recommandations usuelles. La fréquence cardiaque doit être surveillée plus souvent si un médicament connu pour provoquer une bradycardie ne peut pas être évité. En cas de bradycardie symptomatique, le brigatinib est suspendu et les médicaments concomitants sont réévalués.

Troubles visuels et élévation de la CPK

Les patients doivent signaler tout symptôme visuel ; en cas de symptômes sévères nouveaux ou qui s’aggravent, un examen ophtalmologique et une réduction de la dose doivent être envisagés. Les patients doivent également signaler toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité ou faiblesse, et la CPK est surveillée régulièrement.

Enzymes pancréatiques, foie et glycémie

La lipase et l’amylase sont surveillées régulièrement. La fonction hépatique (ASAT, ALAT et bilirubine totale) est évaluée avant le début du traitement, puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, et périodiquement ensuite. La glycémie sérique à jeun est vérifiée avant le début du traitement et surveillée périodiquement ; un traitement antihyperglycémiant est instauré ou optimisé selon les besoins.

Photosensibilité

Les patients doivent éviter toute exposition prolongée au soleil pendant le traitement et pendant au moins 5 jours après son arrêt. À l’extérieur, ils doivent porter un chapeau et des vêtements protecteurs et utiliser un écran solaire à large spectre UVA/UVB et un baume à lèvres (FPS 30 ou plus). En cas de réactions sévères (grade 3 ou plus), le brigatinib est suspendu jusqu’au retour à la valeur initiale.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception non hormonale efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose. Les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.
• Grossesse : le brigatinib peut être nocif pour le fœtus, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Il n’existe pas de données cliniques chez la femme enceinte. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état de la mère le nécessite, et la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : on ignore si le brigatinib passe dans le lait maternel humain, et ce risque ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’être humain. Les études à doses répétées chez l’animal suggèrent que le brigatinib pourrait diminuer la fertilité masculine ; la pertinence clinique est inconnue.

Lactose et sodium

Les comprimés contiennent du lactose monohydraté (56 mg, 168 mg et 336 mg dans les comprimés à 30 mg, 90 mg et 180 mg). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, il est donc essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Le brigatinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La prudence est de mise car des troubles visuels, des sensations vertigineuses ou de la fatigue peuvent survenir.

Les comprimés d’Alunbrig ne nécessitent aucune condition particulière de conservation, et aucune chaîne du froid n’est nécessaire. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur la boîte.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B), prescrit par un spécialiste expérimenté dans le traitement anticancéreux. Le brigatinib se prend à domicile sous forme de comprimés ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.