Brigatinib

Brigatinib is een tyrosinekinaseremmer die gericht is op anaplastisch-lymfoomkinase (ALK), c-ros-oncogen 1 (ROS1) en de receptor van insulineachtige groeifactor 1 (IGF-1R). Bij ALK-positieve niet-kleincellige longkanker (NSCLC) dragen de tumorcellen een ALK-fusie-eiwit zoals EML4-ALK dat hun groei aandrijft. Brigatinib blokkeert dat signaal, ook in sommige gemuteerde vormen die resistent zijn geworden tegen andere ALK-remmers.

Werkingsmechanisme

• ALK-remming: brigatinib remde de autofosforylering van ALK en de door ALK gemedieerde fosforylering van het stroomafwaartse signaaleiwit STAT3 in in-vitro- en in-vivotesten.
• Antitumorwerking: het remde de in-vitroproliferatie van cellijnen die de fusie-eiwitten EML4-ALK en NPM-ALK tot expressie brengen en remde dosisafhankelijk de groei van EML4-ALK-positieve NSCLC-xenografts in muizen.
• Resistentiemutaties: het remde de in-vitro- en in-vivoviabiliteit van cellen die gemuteerde vormen van EML4-ALK tot expressie brengen die samenhangen met resistentie tegen ALK-remmers, waaronder G1202R en L1196M.
• Actieve metaboliet: de N-desmethylmetaboliet AP26123 remde ALK met een ongeveer 3 keer lagere potentie dan brigatinib, en de plasmablootstelling ervan bij steady state was lager dan 10% van die van brigatinib.
• Cardiale elektrofysiologie: bij 123 patiënten met gevorderde maligniteiten die 30 tot 240 mg eenmaal daags kregen, was de grootste gemiddelde verandering in QTcF ten opzichte van baseline kleiner dan 10 ms, en de blootstelling-QT-analyse wees niet op een concentratieafhankelijke QTc-verlenging.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de mediane tijd tot de piekconcentratie is 1–4 uur. De blootstelling is dosisproportioneel over 60–240 mg eenmaal daags, met bescheiden accumulatie bij herhaalde dosering (geometrisch gemiddelde accumulatieratio 1,9–2,4). Bij steady state was de geometrisch gemiddelde Cmax 552 ng/ml bij 90 mg en 1.452 ng/ml bij 180 mg eenmaal daags, en de AUC0-τ 8.165 en 20.276 u × ng/ml. Brigatinib is een substraat van de transporters P-glycoproteïne en BCRP. Een vetrijke maaltijd verlaagde de Cmax met 13% zonder effect op de AUC, zodat de tabletten met of zonder voedsel kunnen worden ingenomen.
• Distributie: brigatinib is matig (91%) gebonden aan humane plasma-eiwitten, onafhankelijk van de concentratie. De concentratieratio bloed-plasma is 0,69. Bij 180 mg eenmaal daags was het schijnbare distributievolume bij steady state 307 l, wat wijst op een matige weefseldistributie.
• Metabolisme: in vitro wordt brigatinib voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C8 en CYP3A4, en in veel mindere mate door CYP3A5. N-demethylering en cysteïneconjugatie zijn de twee belangrijkste routes. Onveranderd brigatinib vormde 92% van de circulerende radioactiviteit na een radioactief gemerkte dosis, met AP26123 op 3,5%.
• Eliminatie: bij steady state op 180 mg eenmaal daags was de schijnbare orale klaring 8,9 l/u en de mediane plasmahalfwaardetijd 24 uur. De uitscheiding vindt voornamelijk plaats via de feces (ongeveer 65% van een radioactief gemerkte dosis, tegenover ongeveer 25% in de urine). Van de radioactiviteit die samen in urine en feces werd teruggevonden, was 48% onveranderd brigatinib, 27% AP26123 en 9,1% het cysteïneconjugaat.
• Speciale populaties: bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) en bij ernstige nierfunctiestoornis (eGFR lager dan 30 ml/min) wordt een lagere startdosis aanbevolen (zie Toediening en dosering en SmPC-rubriek 5.2).

Brigatinib wordt alleen (als monotherapie) gebruikt bij volwassenen met gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die ALK-positief is:

• Geen eerdere ALK-remmer: ALK-positieve gevorderde NSCLC die niet eerder met een ALK-remmer is behandeld.
• Na crizotinib: ALK-positieve gevorderde NSCLC die eerder met crizotinib is behandeld.

De ALK-positieve status moet vóór de start van de behandeling bekend zijn, vastgesteld met een gevalideerde ALK-test.

• Overgevoeligheid voor brigatinib of voor een van de hulpstoffen.

De gegevens zijn afkomstig van 274 patiënten die in drie onderzoeken met het aanbevolen doseringsschema werden behandeld (mediane blootstelling 21,8 maanden). De meest voorkomende reacties (≥25%) waren verhoogd ASAT, verhoogd CPK, hyperglykemie, verhoogd lipase, hyperinsulinemie, diarree, verhoogd ALAT, verhoogd amylase, anemie, misselijkheid, vermoeidheid, hypofosfatemie, verlaagd aantal lymfocyten, hoesten, verhoogd alkalische fosfatase, huiduitslag, verlengde APTT, myalgie, hoofdpijn, hypertensie, verlaagd aantal witte bloedcellen, dyspneu en braken. De meest voorkomende ernstige reacties (≥2%), afgezien van voorvallen die verband houden met tumorprogressie, waren pneumonie, pneumonitis, dyspneu en koorts.

Zeer vaak (≥1/10): pneumonie, infectie van de bovenste luchtwegen, anemie, verlaagd aantal lymfocyten, witte bloedcellen en neutrofielen, verlengde APTT, hyperglykemie, hyperinsulinemie, hypofosfatemie, hypomagnesiëmie, hypercalciëmie, hyponatriëmie, hypokaliëmie, verminderde eetlust, hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid, visusstoornis, hypertensie, hoesten, dyspneu, verhoogd lipase en amylase, diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie, stomatitis, verhoogd ASAT, ALAT en alkalische fosfatase, huiduitslag, pruritus, verhoogd CPK in het bloed, myalgie, artralgie, verhoogd creatinine in het bloed, vermoeidheid, oedeem, koorts.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): verlaagd aantal bloedplaatjes, slapeloosheid, geheugenstoornis, dysgeusie, bradycardie, verlenging van het QT-interval, tachycardie, hartkloppingen, pneumonitis, droge mond, dyspepsie, flatulentie, verhoogd lactaatdehydrogenase, hyperbilirubinemie, droge huid, fotosensitiviteit, musculoskeletale pijn op de borst, pijn in een extremiteit, musculoskeletale stijfheid, niet-cardiale pijn op de borst, onaangenaam gevoel op de borst, pijn, verhoogd cholesterol in het bloed, gewichtsafname.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): pancreatitis.

Reacties die bijzondere aandacht vragen, zijn ernstige, levensbedreigende of fatale pulmonale reacties (interstitiële longziekte of pneumonitis, meestal in de eerste 7 dagen), hypertensie, bradycardie, visusstoornis, verhoogd CPK, lipase en amylase, hepatotoxiciteit, hyperglykemie en fotosensitiviteit (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Brigatinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C8 en CYP3A4, dus sterke modulatoren van CYP3A veranderen de blootstelling eraan.

• Sterke CYP3A-remmers (bijvoorbeeld indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromycine, telitromycine, troleandomycine, ketoconazol, voriconazol, nefazodon): itraconazol verhoogde de AUC van brigatinib ongeveer 2 keer (101%) en de Cmax met 21%. Vermijd de combinatie; als die niet te vermijden is, verlaag dan de dosis brigatinib met ongeveer 50% (180 mg naar 90 mg, of 90 mg naar 60 mg). Ga na het stoppen van de remmer terug naar de dosis die vóór de remmer werd verdragen.
• Matige CYP3A-remmers (bijvoorbeeld diltiazem, verapamil): een modelleringsstudie suggereerde een stijging van de AUC van ongeveer 40%. Een dosiswijziging is niet nodig, maar controleer nauwlettend.
• CYP3A-inductoren: vermijd sterke en matige inductoren. Als een matige inductor niet te vermijden is, kan de dosis brigatinib in stappen van 30 mg worden verhoogd na 7 dagen op de huidige verdragen dosis, tot maximaal tweemaal de dosis die vóór de inductor werd verdragen; hervat na het stoppen van de inductor de eerdere dosis. Sint-janskruid induceert CYP3A en moet worden vermeden.
• Grapefruit: grapefruit en grapefruitsap remmen CYP3A en kunnen de brigatinibconcentraties verhogen; vermijd ze.
• Geneesmiddelen die de hartslag vertragen: wees voorzichtig met andere middelen waarvan bekend is dat ze bradycardie veroorzaken, en controleer de hartslag en de bloeddruk vaker als de combinatie niet te vermijden is.
• Andere routes: brigatinib is ook een substraat van CYP2C8 en van P-glycoproteïne en BCRP; SmPC-rubriek 4.5 geeft de overige aanbevelingen voor interacties.

De behandeling moet worden gestart en begeleid door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. De ALK-positieve NSCLC-status moet eerst bekend zijn, vastgesteld met een gevalideerde ALK-test in een laboratorium met aangetoonde bekwaamheid. De tabletten worden heel doorgeslikt met water, met of zonder voedsel. Grapefruit en grapefruitsap moeten worden vermeden.

Aanbevolen dosis

• Eenmaal daags 90 mg gedurende de eerste 7 dagen, daarna eenmaal daags 180 mg.
• De behandeling wordt voortgezet zolang klinisch voordeel wordt waargenomen.
• Als de behandeling 14 dagen of langer wordt onderbroken om andere redenen dan bijwerkingen, wordt opnieuw gestart met eenmaal daags 90 mg gedurende 7 dagen voordat wordt teruggekeerd naar de eerder verdragen dosis.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Dosisverlagingsniveaus: verlaag vanaf 180 mg eenmaal daags naar 120 mg, dan naar 90 mg, dan naar 60 mg eenmaal daags. Tijdens de eerste 7 dagen op 90 mg is de verlaging naar 60 mg eenmaal daags en daarna definitief stoppen. De behandeling wordt definitief gestopt als 60 mg eenmaal daags niet wordt verdragen.
• Interstitiële longziekte of pneumonitis: onderbreek bij graad 1 tot herstel naar baseline en hervat dan op hetzelfde dosisniveau; hervat bij graad 2 op het volgende lagere dosisniveau. Als het voorval in de eerste 7 dagen optreedt, verhoog dan niet naar 180 mg. Terugkeer, of elk voorval van graad 3 of 4, vereist definitief stoppen.
• Hypertensie: onderbreek bij graad 3 tot graad 1 of lager (systolisch lager dan 140 mmHg en diastolisch lager dan 90 mmHg) en hervat dan op dezelfde dosis; hervat bij terugkeer op het volgende lagere dosisniveau of stop. Onderbreek bij graad 4 tot graad 1 of lager en hervat dan op het volgende lagere dosisniveau of stop; stop definitief als graad 4 terugkeert.
• Bradycardie (hartslag lager dan 60 slagen per minuut): onderbreek bij klachten tot de patiënt klachtenvrij is of de hartslag in rust 60 slagen per minuut of hoger is. Hervat op dezelfde dosis als een bijdragend geneesmiddel wordt gevonden en gestopt of aangepast, anders op het volgende lagere dosisniveau. Hervat bij levensbedreigende bradycardie alleen op het volgende lagere dosisniveau als een bijdragend geneesmiddel wordt gevonden en gestopt of aangepast; stop anders, of bij terugkeer, definitief.
• Verhoogd CPK: onderbreek bij graad 3 of 4 (hoger dan 5,0 keer de bovengrens van normaal, ULN) met spierpijn of spierzwakte van graad 2 of hoger tot herstel naar graad 1 (2,5 × ULN of lager) of baseline en hervat dan op dezelfde dosis; hervat bij terugkeer op het volgende lagere dosisniveau.
• Verhoogd lipase of amylase: onderbreek bij graad 3 (hoger dan 2,0 × ULN) tot graad 1 (1,5 × ULN of lager) of baseline en hervat dan op dezelfde dosis; hervat bij terugkeer op het volgende lagere dosisniveau. Onderbreek bij graad 4 (hoger dan 5,0 × ULN) tot graad 1 en hervat dan op het volgende lagere dosisniveau.
• Hepatotoxiciteit: onderbreek bij ALAT of ASAT van graad 3 of hoger (hoger dan 5,0 × ULN) met bilirubine van 2 × ULN of lager tot herstel naar baseline of 3 × ULN of lager en hervat dan op de volgende lagere dosis. ALAT of ASAT hoger dan 3 × ULN met totaal bilirubine hoger dan 2 × ULN, zonder cholestase of hemolyse, vereist definitief stoppen.
• Hyperglykemie (graad 3 of hoger, hoger dan 250 mg/dl of 13,9 mmol/l): als optimale medische behandeling geen controle bereikt, onderbreek tot de hyperglykemie onder controle is en hervat dan op de volgende lagere dosis of stop.
• Visusstoornis: onderbreek bij graad 2 of 3 tot graad 1 of baseline en hervat dan op het volgende lagere dosisniveau. Graad 4 vereist definitief stoppen.
• Andere reacties: onderbreek bij graad 3 tot baseline en hervat op dezelfde dosis; hervat bij terugkeer op het volgende lagere dosisniveau of stop. Onderbreek bij graad 4 tot baseline en hervat op het volgende lagere dosisniveau; hervat bij terugkeer op het volgende lagere dosisniveau of stop.

Met sterke CYP3A-remmers of matige CYP3A-inductoren

Als een sterke CYP3A-remmer niet te vermijden is, verlaag dan de dosis met ongeveer 50% (180 mg naar 90 mg, of 90 mg naar 60 mg) en ga terug naar de vorige dosis nadat de remmer is gestopt. Zie Geneesmiddelinteracties voor een matige CYP3A-inductor die niet te vermijden is.

Speciale populaties

• Ouderen: op basis van beperkte gegevens bij patiënten van 65 jaar en ouder is geen dosisaanpassing nodig; er zijn geen gegevens boven de 85 jaar.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte (Child-Pugh A) of matige (Child-Pugh B) stoornis. Begin bij ernstige stoornis (Child-Pugh C) met eenmaal daags 60 mg gedurende 7 dagen, daarna eenmaal daags 120 mg.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis (eGFR 30 ml/min of hoger). Begin bij ernstige stoornis (eGFR lager dan 30 ml/min) met eenmaal daags 60 mg gedurende 7 dagen, daarna eenmaal daags 90 mg, met nauwlettende controle op nieuwe of verergerende ademhalingsklachten, vooral in de eerste week.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Neem geen extra dosis in. Neem de volgende dosis op het geplande tijdstip in.

Pulmonale bijwerkingen

Ernstige, levensbedreigende en fatale pulmonale reacties, waaronder interstitiële longziekte (ILD) of pneumonitis, kunnen optreden. De meeste traden op in de eerste 7 dagen; voorvallen van graad 1–2 verdwenen na onderbreking of dosiswijziging, en bij sommige patiënten ontwikkelde zich later pneumonitis. Hogere leeftijd en een interval van minder dan 7 dagen tussen de laatste dosis crizotinib en de eerste dosis brigatinib werden onafhankelijk in verband gebracht met een hogere frequentie. Patiënten met ILD of door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis in de voorgeschiedenis werden uitgesloten van de pivotale onderzoeken. Patiënten moeten worden gecontroleerd op nieuwe of verergerende ademhalingsklachten (dyspneu, hoesten), vooral in de eerste week. Bij vermoeden van pneumonitis wordt de dosis onderbroken en worden andere oorzaken (longembolie, tumorprogressie, infectieuze pneumonie) uitgesloten.

Hypertensie en bradycardie

De bloeddruk en de hartslag moeten regelmatig worden gecontroleerd en hypertensie moet worden behandeld volgens de gangbare richtlijnen. De hartslag moet vaker worden gecontroleerd als een geneesmiddel waarvan bekend is dat het bradycardie veroorzaakt niet te vermijden is. Bij symptomatische bradycardie wordt brigatinib onderbroken en worden de gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen beoordeeld.

Visusstoornis en CPK-verhoging

Patiënten moeten alle visuele klachten melden; bij nieuwe of verergerende ernstige klachten moeten een oogonderzoek en dosisverlaging worden overwogen. Patiënten moeten ook onverklaarde spierpijn, gevoeligheid of zwakte melden, en het CPK wordt regelmatig gecontroleerd.

Pancreasenzymen, lever en bloedsuiker

Lipase en amylase worden regelmatig gecontroleerd. De leverfunctie (ASAT, ALAT en totaal bilirubine) wordt vóór de start beoordeeld en daarna om de 2 weken gedurende de eerste 3 maanden, en daarna periodiek. De nuchtere serumglucose wordt vóór de start gecontroleerd en periodiek gevolgd; antihyperglykemische behandeling wordt zo nodig gestart of geoptimaliseerd.

Fotosensitiviteit

Patiënten moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 5 dagen na het stoppen langdurige blootstelling aan de zon vermijden. Buiten moeten ze een hoed en beschermende kleding dragen en een breedspectrum-UVA/UVB-zonnebrandmiddel en lippenbalsem (SPF 30 of hoger) gebruiken. Bij ernstige reacties (graad 3 of hoger) wordt brigatinib onderbroken tot herstel naar baseline.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis effectieve niet-hormonale anticonceptie gebruiken. Mannen met partners die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: brigatinib kan schade aan de foetus veroorzaken, en dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan. Er zijn geen klinische gegevens bij zwangere vrouwen. Het mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de toestand van de moeder dit vereist, en de patiënte moet worden geïnformeerd over het mogelijke gevaar voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of brigatinib in de moedermelk terechtkomt, en dit kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet tijdens de behandeling worden gestopt.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen. Dierstudies met herhaalde dosering suggereren dat brigatinib de mannelijke vruchtbaarheid kan verminderen; de klinische relevantie is onbekend.

Lactose en natrium

De tabletten bevatten lactosemonohydraat (56 mg, 168 mg en 336 mg in respectievelijk de tabletten van 30 mg, 90 mg en 180 mg). Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen ze niet innemen. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dus is in wezen natriumvrij.

Effect op rijvaardigheid

Brigatinib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Voorzichtigheid is geboden, omdat visusstoornis, duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden.

Alunbrig-tabletten vereisen geen speciale bewaarcondities en er is geen koudeketen nodig. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar. Niet gebruiken na de vervaldatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B), voorgeschreven door een specialist met ervaring in kankertherapie. Brigatinib wordt thuis als tabletten ingenomen, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.