Бригатиніб

Бригатиніб — інгібітор тирозинкіназ, мішенями якого є кіназа анапластичної лімфоми (ALK), онкоген c-ros 1 (ROS1) та рецептор інсуліноподібного фактора росту 1 (IGF-1R). При ALK-позитивному недрібноклітинному раку легені (НДРЛ) пухлинні клітини несуть злитий білок ALK, наприклад EML4-ALK, який стимулює їх ріст. Бригатиніб блокує цей сигнал, зокрема в деяких мутантних формах, які стали резистентними до інших інгібіторів ALK.

Механізм дії

• Інгібування ALK: бригатиніб пригнічував автофосфорилювання ALK та опосередковане ALK фосфорилювання низхідного сигнального білка STAT3 у дослідженнях in vitro та in vivo.
• Протипухлинна активність: він пригнічував проліферацію in vitro клітинних ліній, що експресують злиті білки EML4-ALK і NPM-ALK, та дозозалежно пригнічував ріст ксенотрансплантатів EML4-ALK-позитивного НДРЛ у мишей.
• Мутації резистентності: він пригнічував життєздатність in vitro та in vivo клітин, що експресують мутантні форми EML4-ALK, пов’язані з резистентністю до інгібіторів ALK, зокрема G1202R і L1196M.
• Активний метаболіт: N-десметильований метаболіт AP26123 пригнічував ALK приблизно в 3 рази слабше, ніж бригатиніб, а його плазмова експозиція в рівноважному стані становила менше 10 % від експозиції бригатинібу.
• Електрофізіологія серця: у 123 пацієнтів із поширеними злоякісними пухлинами, які отримували від 30 до 240 мг один раз на добу, найбільша середня зміна QTcF порівняно з вихідним рівнем становила менше 10 мс, а аналіз «експозиція — QT» не виявив залежного від концентрації подовження інтервалу QTc.

Фармакокінетика

• Всмоктування: медіана часу до досягнення піка концентрації становить 1–4 години. Експозиція пропорційна дозі в діапазоні 60–240 мг один раз на добу, з помірною кумуляцією при повторному прийомі (середнє геометричне коефіцієнта кумуляції 1,9–2,4). У рівноважному стані середнє геометричне значення Cmax становило 552 нг/мл при дозі 90 мг і 1 452 нг/мл при дозі 180 мг один раз на добу, а AUC0-τ — 8 165 і 20 276 год × нг/мл. Бригатиніб є субстратом транспортерів P-глікопротеїну та BCRP. Прийом жирної їжі знижував Cmax на 13 % без впливу на AUC, тому таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Розподіл: бригатиніб помірно (на 91 %) зв’язується з білками плазми людини незалежно від концентрації. Співвідношення концентрацій у крові та плазмі становить 0,69. При дозі 180 мг один раз на добу уявний об’єм розподілу в рівноважному стані становив 307 л, що вказує на помірний розподіл у тканинах.
• Метаболізм: in vitro бригатиніб метаболізується переважно CYP2C8 і CYP3A4 та значно меншою мірою CYP3A5. N-деметилювання та кон’югація з цистеїном — два основні шляхи. Незмінений бригатиніб становив 92 % циркулюючої радіоактивності після прийому дози, міченої радіоактивним ізотопом, AP26123 — 3,5 %.
• Виведення: у рівноважному стані при дозі 180 мг один раз на добу уявний пероральний кліренс становив 8,9 л/год, а медіана періоду напіввиведення з плазми — 24 години. Виведення відбувається переважно з калом (близько 65 % дози, міченої радіоактивним ізотопом, проти близько 25 % із сечею). Із радіоактивності, виявленої разом у сечі та калі, 48 % припадало на незмінений бригатиніб, 27 % — на AP26123 і 9,1 % — на цистеїновий кон’югат.
• Особливі групи пацієнтів: при тяжкому порушенні функції печінки (клас C за Чайлд-П’ю) та при тяжкому порушенні функції нирок (ШКФ менше 30 мл/хв) рекомендована нижча початкова доза (див. «Застосування та дозування» і розділ 5.2 SmPC).

Бригатиніб застосовується самостійно (як монотерапія) у дорослих із поширеним недрібноклітинним раком легені (НДРЛ), який є ALK-позитивним:

• Без попереднього інгібітора ALK: ALK-позитивний поширений НДРЛ, раніше не лікований інгібітором ALK.
• Після кризотинібу: ALK-позитивний поширений НДРЛ, раніше лікований кризотинібом.

ALK-позитивний статус має бути відомий до початку лікування; для цього використовується валідований тест на ALK.

• Гіперчутливість до бригатинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Дані отримано у 274 пацієнтів, які отримували рекомендований режим дозування в трьох дослідженнях (медіана експозиції 21,8 місяця). Найчастішими реакціями (≥25 %) були підвищення АСТ, підвищення КФК, гіперглікемія, підвищення ліпази, гіперінсулінемія, діарея, підвищення АЛТ, підвищення амілази, анемія, нудота, втома, гіпофосфатемія, зниження кількості лімфоцитів, кашель, підвищення лужної фосфатази, висип, підвищення АЧТЧ, міалгія, головний біль, артеріальна гіпертензія, зниження кількості лейкоцитів, задишка та блювання. Найчастішими серйозними реакціями (≥2 %), окрім подій, пов’язаних із прогресуванням пухлини, були пневмонія, пневмоніт, задишка та лихоманка.

Дуже часті (≥1/10): пневмонія, інфекції верхніх дихальних шляхів, анемія, зниження кількості лімфоцитів, лейкоцитів і нейтрофілів, підвищення АЧТЧ, гіперглікемія, гіперінсулінемія, гіпофосфатемія, гіпомагніємія, гіперкальціємія, гіпонатріємія, гіпокаліємія, зниження апетиту, головний біль, периферична нейропатія, запаморочення, порушення зору, артеріальна гіпертензія, кашель, задишка, підвищення ліпази й амілази, діарея, нудота, блювання, біль у животі, запор, стоматит, підвищення АСТ, АЛТ і лужної фосфатази, висип, свербіж, підвищення КФК у крові, міалгія, артралгія, підвищення креатиніну в крові, втома, набряк, лихоманка.

Часті (≥1/100 до <1/10): зниження кількості тромбоцитів, безсоння, порушення пам’яті, дисгевзія, брадикардія, подовження інтервалу QT, тахікардія, серцебиття, пневмоніт, сухість у роті, диспепсія, метеоризм, підвищення лактатдегідрогенази, гіпербілірубінемія, сухість шкіри, фоточутливість, скелетно-м’язовий біль у грудях, біль у кінцівці, скелетно-м’язова скутість, біль у грудях некардіального походження, дискомфорт у грудях, біль, підвищення холестерину в крові, зниження маси тіла.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): панкреатит.

Особливої уваги потребують тяжкі, небезпечні для життя або смертельні легеневі реакції (інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт, переважно в перші 7 днів), артеріальна гіпертензія, брадикардія, порушення зору, підвищення КФК, ліпази й амілази, гепатотоксичність, гіперглікемія та фоточутливість (див. «Особливі застереження»).

Бригатиніб метаболізується переважно CYP2C8 і CYP3A4, тому сильні модулятори CYP3A змінюють його експозицію.

• Сильні інгібітори CYP3A (наприклад, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, кларитроміцин, телітроміцин, тролеандоміцин, кетоконазол, вориконазол, нефазодон): ітраконазол підвищував AUC бригатинібу приблизно в 2 рази (на 101 %), а Cmax — на 21 %. Слід уникати цієї комбінації; якщо її уникнути неможливо, дозу бригатинібу знижують приблизно на 50 % (зі 180 мг до 90 мг або з 90 мг до 60 мг). Після скасування інгібітора повертаються до дози, яка переносилася до його призначення.
• Помірні інгібітори CYP3A (наприклад, дилтіазем, верапаміл): модельне дослідження передбачало підвищення AUC приблизно на 40 %. Зміна дози не потрібна, але необхідний ретельний нагляд.
• Індуктори CYP3A: слід уникати сильних і помірних індукторів. Якщо помірного індуктора уникнути неможливо, дозу бригатинібу можна підвищувати кроками по 30 мг після 7 днів прийому поточної переносимої дози, але не більш ніж удвічі порівняно з дозою, яка переносилася до призначення індуктора; після скасування індуктора відновлюють попередню дозу. Звіробій індукує CYP3A, і його слід уникати.
• Грейпфрут: грейпфрут і грейпфрутовий сік інгібують CYP3A і можуть підвищувати концентрації бригатинібу; їх слід уникати.
• Препарати, що уповільнюють серцевий ритм: слід дотримуватися обережності при застосуванні інших засобів, про які відомо, що вони спричиняють брадикардію, і частіше контролювати частоту серцевих скорочень та артеріальний тиск, якщо комбінації уникнути неможливо.
• Інші шляхи: бригатиніб також є субстратом CYP2C8, а також P-глікопротеїну та BCRP; решту рекомендацій щодо взаємодій наведено в розділі 4.5 SmPC.

Лікування має бути розпочате і проводитися під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Статус ALK-позитивного НДРЛ має бути відомий заздалегідь; він визначається за допомогою валідованого тесту на ALK у лабораторії з підтвердженою компетентністю. Таблетки ковтають цілими, запиваючи водою, незалежно від прийому їжі. Грейпфрута і грейпфрутового соку слід уникати.

Рекомендована доза

• 90 мг один раз на добу протягом перших 7 днів, потім 180 мг один раз на добу.
• Лікування продовжують, доки спостерігається клінічна користь.
• Якщо лікування переривалося на 14 днів і більше з причин, не пов’язаних з небажаними реакціями, його відновлюють з 90 мг один раз на добу протягом 7 днів, перш ніж повернутися до раніше переносимої дози.

Корекція дози при побічних ефектах

• Рівні зниження дози: зі 180 мг один раз на добу дозу знижують до 120 мг, потім до 90 мг, потім до 60 мг один раз на добу. Протягом перших 7 днів прийому 90 мг зниження проводять до 60 мг один раз на добу, а потім лікування остаточно припиняють. Лікування остаточно припиняють, якщо 60 мг один раз на добу не переносяться.
• Інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт: при ступені 1 призупинити прийом до повернення до вихідного рівня, потім відновити з того самого рівня дози; при ступені 2 відновити з наступного нижчого рівня дози. Якщо подія виникла в перші 7 днів, не підвищувати дозу до 180 мг. Рецидив або будь-яка подія ступеня 3 чи 4 потребує остаточного припинення лікування.
• Артеріальна гіпертензія: при ступені 3 призупинити прийом до ступеня 1 або нижче (систолічний тиск менше 140 мм рт. ст. і діастолічний менше 90 мм рт. ст.), потім відновити в тій самій дозі; у разі рецидиву відновити з наступного нижчого рівня дози або припинити лікування. При ступені 4 призупинити прийом до ступеня 1 або нижче, потім відновити з наступного нижчого рівня дози або припинити лікування; у разі рецидиву ступеня 4 остаточно припинити лікування.
• Брадикардія (частота серцевих скорочень менше 60 уд/хв): за наявності симптомів призупинити прийом до зникнення симптомів або до досягнення частоти в спокої 60 уд/хв або більше. Відновити в тій самій дозі, якщо виявлено та скасовано або скориговано препарат, що сприяє брадикардії, інакше — з наступного нижчого рівня дози. При небезпечній для життя брадикардії відновити з наступного нижчого рівня дози лише в тому разі, якщо виявлено та скасовано або скориговано препарат, що сприяє брадикардії; в іншому випадку або у разі рецидиву остаточно припинити лікування.
• Підвищення КФК: при ступені 3 або 4 (більш ніж у 5,0 раза вище за верхню межу норми, ВМН) у поєднанні з м’язовим болем або слабкістю ступеня 2 чи вище призупинити прийом до повернення до ступеня 1 (2,5 × ВМН або менше) або до вихідного рівня, потім відновити в тій самій дозі; у разі рецидиву відновити з наступного нижчого рівня дози.
• Підвищення ліпази або амілази: при ступені 3 (більше 2,0 × ВМН) призупинити прийом до ступеня 1 (1,5 × ВМН або менше) або до вихідного рівня, потім відновити в тій самій дозі; у разі рецидиву відновити з наступного нижчого рівня дози. При ступені 4 (більше 5,0 × ВМН) призупинити прийом до ступеня 1, потім відновити з наступного нижчого рівня дози.
• Гепатотоксичність: при підвищенні АЛТ або АСТ ступеня 3 чи вище (більше 5,0 × ВМН) за рівня білірубіну 2 × ВМН або менше призупинити прийом до повернення до вихідного рівня або до 3 × ВМН чи менше, потім відновити з наступної нижчої дози. Підвищення АЛТ або АСТ більше 3 × ВМН за рівня загального білірубіну більше 2 × ВМН без холестазу та гемолізу потребує остаточного припинення лікування.
• Гіперглікемія (ступінь 3 або вище, понад 250 мг/дл або 13,9 ммоль/л): якщо оптимальна медикаментозна терапія не дозволяє досягти контролю, призупинити прийом до досягнення контролю, потім відновити з наступної нижчої дози або припинити лікування.
• Порушення зору: при ступені 2 або 3 призупинити прийом до ступеня 1 або вихідного рівня, потім відновити з наступного нижчого рівня дози. Ступінь 4 потребує остаточного припинення лікування.
• Інші реакції: при ступені 3 призупинити прийом до вихідного рівня та відновити в тій самій дозі; у разі рецидиву відновити з наступного нижчого рівня дози або припинити лікування. При ступені 4 призупинити прийом до вихідного рівня та відновити з наступного нижчого рівня дози; у разі рецидиву відновити з наступного нижчого рівня дози або припинити лікування.

При застосуванні із сильними інгібіторами CYP3A або помірними індукторами CYP3A

Якщо сильного інгібітора CYP3A уникнути неможливо, дозу знижують приблизно на 50 % (зі 180 мг до 90 мг або з 90 мг до 60 мг) і повертаються до попередньої дози після скасування інгібітора. Щодо помірного індуктора CYP3A, якого уникнути неможливо, див. «Лікарські взаємодії».

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна за обмеженими даними у пацієнтів віком від 65 років; даних щодо пацієнтів старших за 85 років немає.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому (клас A за Чайлд-П’ю) або помірному (клас B за Чайлд-П’ю) порушенні. При тяжкому порушенні (клас C за Чайлд-П’ю) починають із 60 мг один раз на добу протягом 7 днів, потім 120 мг один раз на добу.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні (ШКФ 30 мл/хв або більше). При тяжкому порушенні (ШКФ менше 30 мл/хв) починають із 60 мг один раз на добу протягом 7 днів, потім 90 мг один раз на добу, з ретельним спостереженням щодо нових або посилення наявних респіраторних симптомів, особливо в перший тиждень.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність у осіб віком до 18 років не встановлено; дані відсутні.

Пропущена доза або блювання після прийому

Не приймайте додаткову дозу. Наступну дозу приймайте у запланований час.

Легеневі небажані реакції

Можуть виникати тяжкі, небезпечні для життя та смертельні легеневі реакції, зокрема інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ) або пневмоніт. Більшість із них з’являлися в перші 7 днів; події ступеня 1–2 минали після переривання прийому або зміни дози, а в деяких пацієнтів пневмоніт розвивався пізніше. Старший вік та інтервал менше 7 днів між останньою дозою кризотинібу та першою дозою бригатинібу були незалежно пов’язані з вищою частотою. Пацієнтів з ІЗЛ або лікарським пневмонітом в анамнезі було виключено з основних досліджень. За пацієнтами слід спостерігати для виявлення нових або посилення наявних респіраторних симптомів (задишка, кашель), особливо в перший тиждень. У разі підозри на пневмоніт прийом призупиняють і виключають інші причини (тромбоемболія легеневої артерії, прогресування пухлини, інфекційна пневмонія).

Артеріальна гіпертензія та брадикардія

Артеріальний тиск і частоту серцевих скорочень слід регулярно контролювати, а артеріальну гіпертензію лікувати відповідно до стандартних рекомендацій. Частоту серцевих скорочень слід контролювати частіше, якщо неможливо уникнути застосування препарату, про який відомо, що він спричиняє брадикардію. При симптомній брадикардії бригатиніб призупиняють і переглядають супутні препарати.

Порушення зору та підвищення КФК

Пацієнтам слід повідомляти про будь-які зорові симптоми; у разі нових або посилення тяжких симптомів слід розглянути необхідність огляду офтальмологом і зниження дози. Пацієнтам також слід повідомляти про незрозумілий м’язовий біль, болючість або слабкість; КФК контролюють регулярно.

Ферменти підшлункової залози, печінка та цукор крові

Ліпазу й амілазу контролюють регулярно. Функцію печінки (АСТ, АЛТ і загальний білірубін) оцінюють перед початком лікування, потім кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців і далі періодично. Рівень глюкози в сироватці натще перевіряють перед початком лікування й далі періодично контролюють; за потреби розпочинають або оптимізують цукрознижувальну терапію.

Фоточутливість

Пацієнтам слід уникати тривалого перебування на сонці під час лікування та щонайменше 5 днів після його припинення. На відкритому повітрі їм слід носити капелюх і захисний одяг та користуватися сонцезахисним засобом широкого спектра дії UVA/UVB і гігієнічною помадою (SPF 30 або вище). У разі тяжких реакцій (ступінь 3 або вище) бригатиніб призупиняють до повернення до вихідного рівня.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам із збереженим дітородним потенціалом слід використовувати ефективну негормональну контрацепцію під час лікування та щонайменше 4 місяці після прийому останньої дози. Чоловікам, партнерки яких здатні до дітонародження, слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 3 місяці після прийому останньої дози.
• Вагітність: бригатиніб може завдавати шкоди плоду, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Клінічних даних щодо вагітних жінок немає. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо стан матері цього не вимагає, а пацієнтку слід поінформувати про можливу небезпеку для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає бригатиніб у грудне молоко людини, і цього не можна виключити. Годування груддю слід припинити на час лікування.
• Фертильність: даних щодо людини немає. Дослідження з багаторазовим введенням доз у тварин дають змогу припустити, що бригатиніб може знижувати чоловічу фертильність; клінічне значення невідоме.

Лактоза та натрій

Таблетки містять лактози моногідрат (56 мг, 168 мг і 336 мг у таблетках по 30 мг, 90 мг і 180 мг). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією приймати їх не слід. Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортом

Бригатиніб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Потрібна обережність, оскільки можуть виникати порушення зору, запаморочення або втома.

Таблетки Alunbrig не потребують особливих умов зберігання, і холодовий ланцюг не потрібен. Зберігати в недоступному для дітей місці.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим призначенням лікаря (Додаток II B), призначається спеціалістом, який має досвід протипухлинної терапії. Бригатиніб приймають удома у вигляді таблеток, тому його постачають пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом.