Бозутиніб

Бозутиніб є інгібітором кіназ. Хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) розвивається під дією аномальної кінази BCR-ABL, що утворюється внаслідок наявності філадельфійської хромосоми, і бозутиніб блокує цю кіназу. Він також інгібує кінази родини Src.

Механізм дії

• Інгібування BCR-ABL: дані моделювання вказують на те, що бозутиніб зв’язується з кіназним доменом BCR-ABL — аномального ферменту, що сприяє розвитку ХМЛ.
• Кінази родини Src: він також інгібує Src, Lyn і Hck, тоді як рецептор тромбоцитарного фактора росту (PDGF) і c-Kit інгібуються лише мінімально.
• Активність у лабораторних умовах: бозутиніб пригнічував проліферацію та виживання сталих клітинних ліній ХМЛ, клітинних ліній гострого лімфобластного лейкозу Ph+ і примітивних клітин ХМЛ, отриманих від пацієнтів. Він пригнічував 16 з 18 форм BCR-ABL, стійких до іматинібу, експресованих у мієлоїдних клітинних лініях миші, але не пригнічував мутанти T315I і V299L.
• Інші кінази: in vitro він також інгібує c-Fms, рецептори EphA і EphB, Trk, Axl і кінази родини Tec, деяких представників родини ErbB, нерецепторну кіназу Csk, серин/треонінові кінази родини Ste20 і дві кальмодулін-залежні протеїнкінази.
• Експозиція та відповідь: як імовірність відповіді, так і імовірність подій, пов’язаних із безпекою, були вищими за більшої експозиції.
• Електрофізіологія серця: у дослідженні за участю здорових добровольців 500 мг під час їжі не подовжували інтервал QTc, зокрема й за супратерапевтичних концентрацій. Проте в пацієнтів спостерігалося подовження інтервалу QTc без аритмії (див. Особливі застереження).

Фармакокінетика

• Всмоктування: абсолютна біодоступність 34% у здорових добровольців (одноразова доза 500 мг під час їжі). Всмоктування відносно повільне, медіана часу до досягнення піку близько 6 годин, а експозиція зростає пропорційно дозі від 100 до 600 мг. У рівноважному стані при прийомі 400 мг пікова концентрація становила 127 нг/мл, залишкова концентрація — 68 нг/мл, а AUC — 2 370 нг·год/мл; при прийомі 500 мг ці показники становили 171 нг/мл, 91 нг/мл і 3 150 нг·год/мл. Таблетки та непошкоджені капсули не дають клінічно значущої різниці після прийому їжі, а вміст капсул, змішаний із яблучним пюре або йогуртом, забезпечує зіставну експозицію. Розчинність залежить від pH, а всмоктування знижується при підвищенні pH у шлунку.
• Вплив їжі: жирна їжа підвищувала пікову концентрацію в 1,8 раза, а AUC — в 1,7 раза для таблеток порівняно з прийомом натще; для капсул експозиція при прийомі з їжею була приблизно в 1,5–1,6 раза вищою. Саме тому бозутиніб приймають під час їжі.
• Розподіл: об’єм розподілу 2 331 л після внутрішньовенної дози, що вказує на широкий розподіл у тканини поза кров’ю. Зв’язування з білками становить 94% in vitro та 96% ex vivo, незалежно від концентрації.
• Метаболізм: переважно печінковий, за участі CYP3A4. Основні циркулюючі метаболіти — оксидехлорований (M2) та N-дезметильований (M5) бозутиніб — досягають приблизно 19% і 25% експозиції вихідної речовини; усі метаболіти неактивні.
• Виведення: термінальний період напіввиведення близько 22,5 години. Після прийому внутрішньо дози з радіоактивною міткою близько 91% виявлено в калі та близько 3% — у сечі.
• Особливі групи пацієнтів: експозиція зростала при помірному та тяжкому порушенні функції нирок (див. Застосування та дозування). Порушення функції печінки є протипоказанням. Популяційний аналіз показав нижчий кліренс, а отже, вищу експозицію в пацієнтів азіатського походження.

Бозутиніб показаний при хронічному мієлогенному (мієлоїдному) лейкозі з філадельфійською хромосомою (Ph+ ХМЛ):

• Вперше діагностований Ph+ ХМЛ у хронічній фазі (ХФ): дорослі та пацієнти дитячого віку від 6 років і старші.
• Ph+ ХМЛ у хронічній фазі, який раніше лікували одним або кількома інгібіторами тирозинкіназ: дорослі та пацієнти дитячого віку від 6 років і старші, для яких іматиніб, нілотиніб і дазатиніб не вважаються прийнятними варіантами лікування.
• Ph+ ХМЛ у фазі акселерації (ФА) та фазі бластного кризу (БК), який раніше лікували одним або кількома інгібіторами тирозинкіназ: дорослі, для яких іматиніб, нілотиніб і дазатиніб не вважаються прийнятними варіантами лікування.

• Гіперчутливість до бозутинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Порушення функції печінки.

У 1 372 дорослих пацієнтів із лейкозом, які отримали принаймні одну дозу бозутинібу як монотерапію (медіана тривалості лікування 26,3 місяця), 98,3% мали принаймні одну небажану реакцію будь-якого ступеня і 68,7% — принаймні одну реакцію 3-го або 4-го ступеня. Реакціями, які спостерігалися щонайменше у 20% пацієнтів, були діарея (80,4%), нудота (41,5%), біль у животі (35,6%), тромбоцитопенія (34,4%), блювання (33,7%), висипання (32,8%), втома (32,0%), підвищення АЛТ (28,0%), анемія (27,2%), гарячка (23,4%), підвищення АСТ (22,5%) та головний біль (20,3%). Реакціями 3-го або 4-го ступеня щонайменше у 5% були тромбоцитопенія (19,7%), підвищення АЛТ (14,6%), нейтропенія (10,6%), діарея (10,6%), анемія (10,3%), підвищення ліпази (10,1%), підвищення АСТ (6,7%) та висипання (5,0%).

Дуже часті (≥1/10): назофарингіт, інфекція дихальних шляхів, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, зниження апетиту, головний біль, запаморочення, кашель, задишка, плевральний випіт, діарея, нудота, біль у животі, блювання, висипання, артралгія, біль у спині, втома, гарячка, набряки, підвищення АЛТ, АСТ, ліпази та креатиніну в крові.

Часті (≥1/100 до <1/10): грип, пневмонія, бронхіт, лейкопенія, лікарська гіперчутливість, низький рівень фосфатів у крові, зневоднення, підвищений рівень калію, зміна смаку, шум у вухах, перикардіальний випіт, серцева недостатність, ішемія серця, артеріальна гіпертензія, легенева гіпертензія, гастрит, шлунково-кишкова кровотеча, гострий панкреатит, відхилення показників функції печінки, гепатотоксичність, свербіж, акне, кропив’янка, реакція фотосенсибілізації, міалгія, гостре ураження нирок, ниркова недостатність, порушення функції нирок, біль у грудях, біль, підвищення амілази, креатинфосфокінази, білірубіну та гамма-глутамілтрансферази, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): синдром лізису пухлини, фебрильна нейтропенія, гранулоцитопенія, анафілактичний шок, перикардит, дихальна недостатність, гострий набряк легень, ураження печінки, медикаментозний висип, ексфоліативний висип, мультиформна еритема, шкірний васкуліт.

Частота невідома: інтерстиціальне захворювання легень, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

До важливих серйозних реакцій належать токсичність для печінки, тяжка діарея, мієлосупресія, затримка рідини, серцево-судинна токсичність, зниження функції нирок і тяжкі шкірні реакції. Їх описано в розділі Особливі застереження.

• Сильні інгібітори CYP3A (ітраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон, мібефрадил, індинавір, лопінавір/ритонавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, боцепревір, телапревір, а також продукти з грейпфрута, включно з грейпфрутовим соком): уникати. Кетоконазол підвищував пікову концентрацію одноразової дози бозутинібу 100 мг у 5,2 раза, а AUC — у 8,6 раза.
• Помірні інгібітори CYP3A (флуконазол, ципрофлоксацин, еритроміцин, дилтіазем, верапаміл, ампренавір, атазанавір, дарунавір/ритонавір, фосампренавір, апрепітант, кризотиніб, іматиніб): уникати. Апрепітант підвищував пікову концентрацію в 1,5 раза, а AUC — у 2,0 раза. Якщо необхідно призначити сильний або помірний інгібітор, слід розглянути переривання прийому бозутинібу або зниження його дози.
• Слабкі інгібітори CYP3A: застосовувати з обережністю та, якщо можливо, обирати альтернативу без інгібування CYP3A або з мінімальним інгібуванням.
• Індуктори CYP3A: сильних індукторів (наприклад, карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин, звіробій) і помірних індукторів слід уникати, оскільки вони знижують концентрації бозутинібу.
• Домперидон та інші препарати, що подовжують інтервал QT: домперидон може подовжувати інтервал QT і спричиняти шлуночкову тахікардію типу «пірует» (torsade de pointes), тому його слід уникати разом із бозутинібом і застосовувати лише тоді, коли інші препарати неефективні, за умови індивідуальної оцінки співвідношення користі та ризику й контролю QTc. Обережність потрібна також при застосуванні антиаритмічних препаратів та інших речовин, які можуть подовжувати QTc.
• Препарати, що підвищують pH у шлунку (такі як інгібітори протонної помпи): оскільки розчинність бозутинібу залежить від pH, а всмоктування знижується при підвищенні pH у шлунку, вони можуть знижувати експозицію. У SmPC (розділ 4.5) наведено рекомендації щодо таких комбінацій.
• Препарати, здатні пошкоджувати нирки (діуретики, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину, НПЗП): підвищують ризик порушення функції нирок, тому функцію нирок потрібно ретельно контролювати.
• Пероральні контрацептиви: блювання або діарея можуть завадити їх повному всмоктуванню та знизити їхню дію.
• Їжа та рослинні продукти: уникати грейпфрута та інших продуктів, що інгібують CYP3A, а також уникати звіробою. Приймати бозутиніб під час їжі.

Бозутиніб приймають внутрішньо один раз на добу під час їжі у зазначених нижче дозах. У клінічних дослідженнях лікування тривало до прогресування захворювання або непереносимості.

Рекомендована доза

• Дорослі, вперше діагностований Ph+ ХМЛ у хронічній фазі: 400 мг один раз на добу.
• Дорослі, Ph+ ХМЛ у хронічній фазі, фазі акселерації або фазі бластного кризу з резистентністю або непереносимістю попередньої терапії: 500 мг один раз на добу.
• Пацієнти дитячого віку (6 років і старші): 300 мг/м² площі поверхні тіла один раз на добу при вперше діагностованому захворюванні та 400 мг/м² один раз на добу при резистентності або непереносимості попередньої терапії, залежно від площі поверхні тіла, як зазначено нижче. Дозу можна скласти, комбінуючи дозування таблеток і капсул.
• Вперше діагностоване захворювання: від 0,55 до менш ніж 0,63 м², 200 мг; від 0,63 до менш ніж 0,75 м², 200 мг; від 0,75 до менш ніж 0,9 м², 250 мг; від 0,9 до менш ніж 1,1 м², 300 мг; 1,1 м² або більше, 400 мг (максимальна початкова доза).
• Резистентність або непереносимість: від 0,55 до менш ніж 0,63 м², 250 мг; від 0,63 до менш ніж 0,75 м², 300 мг; від 0,75 до менш ніж 0,9 м², 350 мг; від 0,9 до менш ніж 1,1 м², 400 мг; 1,1 м² або більше, 500 мг (максимальна початкова доза).

Підвищення дози

• Дорослі з резистентністю або непереносимістю попередньої терапії: дозу можна підвищити до 600 мг один раз на добу, якщо відповідь незадовільна або є ознаки прогресування, і при цьому не було небажаних явищ 3-го чи 4-го ступеня або персистувальних небажаних явищ 2-го ступеня.
• Дорослі з вперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі: дозу можна підвищувати кроками по 100 мг до максимуму 600 мг один раз на добу, якщо на 3-му місяці рівень транскриптів BCR-ABL не становить 10% або нижче, на цей момент немає небажаної реакції 3-го чи 4-го ступеня, а всі негематологічні токсичні прояви 2-го ступеня минули щонайменше до 1-го ступеня.
• Пацієнти дитячого віку: при площі поверхні тіла менш ніж 1,1 м² та недостатній відповіді через 3 місяці слід розглянути підвищення дози кроками по 50 мг до значення, що перевищує рекомендовану дозу на 100 мг; при 1,1 м² або більше — кроками по 100 мг, як у дорослих. Якщо відповідь недостатня і дозу не можна підвищити далі, лікування припиняють. Максимум становить 600 мг один раз на добу при раніше лікованому ХМЛ та 500 мг один раз на добу при вперше діагностованому ХМЛ.
• Дози понад 600 мг/добу не вивчалися, і їх не слід призначати.

Корекція дози при побічних ефектах

• Помірна або тяжка негематологічна токсичність: перервати прийом бозутинібу та після її усунення відновити його в дозі, зниженій на 100 мг, один раз на добу. Можна розглянути повторне підвищення до попередньої дози. Застосовували дози нижче 300 мг/добу, проте ефективність не встановлена.
• Підвищення печінкових трансаміназ: при перевищенні 5-кратної верхньої межі норми (ВМН) перервати прийом до зниження до 2,5-кратної ВМН або нижче, потім відновити в дозі 400 мг один раз на добу. Якщо відновлення триває понад 4 тижні, слід розглянути припинення. Якщо трансамінази, що перевищують ВМН у 3 рази або більше, виникають одночасно з білірубіном понад 2-кратну ВМН і лужною фосфатазою нижче 2-кратної ВМН, бозутиніб скасовують.
• Діарея 3-го або 4-го ступеня: перервати прийом і відновити в дозі 400 мг один раз на добу після зниження до 1-го ступеня або нижче.
• Нейтропенія та тромбоцитопенія: якщо абсолютна кількість нейтрофілів знижується нижче 1,0 × 10⁹/л та/або кількість тромбоцитів нижче 50 × 10⁹/л, прийом бозутинібу призупиняють доти, доки кількість нейтрофілів не стане щонайменше 1,0 × 10⁹/л, а тромбоцитів — щонайменше 50 × 10⁹/л. Якщо відновлення триває до 2 тижнів, прийом відновлюють у тій самій дозі. Якщо показники залишаються зниженими понад 2 тижні, після відновлення дозу зменшують на 100 мг (на 50 мг у дітей із площею менш ніж 1,1 м²), а при повторному виникненні цитопенії зменшують ще на 100 мг (або 50 мг).
• Діти: негематологічна токсичність коригується так само, як у дорослих, але зі зниженням дози на 50 мг для дітей із площею менш ніж 1,1 м².

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку (65 років і старші): спеціальних рекомендацій щодо дози немає; потрібна обережність, оскільки інформація обмежена.
• Порушення функції нирок: пацієнтів із рівнем креатиніну в сироватці крові понад 1,5-кратну ВМН було виключено з досліджень при ХМЛ, а експозиція зростала при помірному та тяжкому порушенні. При вперше діагностованому ХМЛ у хронічній фазі в дорослих доза під час їжі становить 300 мг на добу при помірному порушенні (кліренс креатиніну від 30 до 50 мл/хв) і 200 мг на добу при тяжкому порушенні (нижче 30 мл/хв); можна розглянути підвищення до 400 мг або 300 мг на добу відповідно. При резистентному захворюванні або непереносимості терапії доза становить 400 мг на добу при помірному та 300 мг на добу при тяжкому порушенні, з підвищенням до 500 мг або 400 мг відповідно, якщо відповідь недостатня і не було тяжких чи персистувальних помірних реакцій.
• Порушення функції печінки: протипоказано.
• Захворювання серця та шлунково-кишкового тракту: пацієнтів із неконтрольованим або значущим захворюванням серця чи з нещодавніми або поточними клінічно значущими порушеннями з боку шлунково-кишкового тракту було виключено з досліджень, тому потрібна обережність.
• Діти: безпека та ефективність у дітей віком до 1 року не встановлені. Даних у дітей віком до 6 років надто мало для рекомендацій щодо дози.

Спосіб застосування та пропуск дози

• Таблетки, вкриті плівковою оболонкою: ковтати цілими. Не розрізати, не подрібнювати, не ламати і не розжовувати.
• Тверді капсули: можна ковтати цілими. Пацієнтам, які не можуть проковтнути капсулу цілою, кожну капсулу можна розкрити та змішати вміст із яблучним пюре або йогуртом. Це не замінює повноцінного прийому їжі, тому дозу все одно потрібно приймати під час їжі. Усю суміш з’їдають одразу, не розжовуючи, і зберігати її не можна. Якщо суміш проковтнуто не повністю, додаткову дозу не дають, а прийом відновлюють наступного дня. Рекомендовані об’єми: 200 мг, 20 мл; 250 мг, 25 мл; 300 мг і 350 мг, 30 мл; 400 мг, 35 мл; 500 мг, 45 мл.
• Пропущена доза: якщо дозу пропущено більш ніж на 12 годин, додаткову дозу не приймають. Звичайну дозу приймають наступного дня.

Функція печінки

Підвищення АЛТ та АСТ пов’язане із застосуванням бозутинібу в дорослих і дітей; понад 80% перших випадків виникали протягом перших 3 місяців. Печінкові проби проводять перед початком лікування, щомісяця протягом перших 3 місяців і за клінічними показаннями. Підвищення трансаміназ разом із підвищенням білірубіну може бути ранньою ознакою лікарського ураження печінки. Тактика полягає у тимчасовому припиненні прийому, зниженні дози або скасуванні.

Діарея та блювання

Діарея та блювання виникають дуже часто й лікуються стандартними заходами, зокрема протидіарейним або протиблювотним засобом і відновленням рідини, а за потреби — тимчасовим припиненням прийому, зниженням дози або скасуванням. Обережність потрібна в пацієнтів із нещодавнім або поточним клінічно значущим порушенням з боку шлунково-кишкового тракту. Домперидону слід уникати (див. Лікарські взаємодії).

Мієлосупресія

Виникають анемія, нейтропенія та тромбоцитопенія. Загальний аналіз крові виконують щотижня протягом першого місяця, потім щомісяця або за клінічними показаннями.

Затримка рідини та ліпаза сироватки

• Затримка рідини: у дорослих можуть виникати перикардіальний випіт, плевральний випіт, набряк легень і периферичні набряки, а в дітей — перикардіальний випіт низького ступеня та периферичні набряки. За пацієнтами спостерігають і лікують їх стандартними заходами.
• Ліпаза: спостерігалося підвищення ліпази сироватки. Рекомендується обережність у пацієнтів із панкреатитом в анамнезі; якщо підвищення ліпази супроводжується симптомами з боку живота, прийом бозутинібу переривають і виключають панкреатит.
• Інфекції: бозутиніб може сприяти виникненню бактеріальних, грибкових, вірусних або протозойних інфекцій.

Серцево-судинна токсичність та інтервал QT

Можуть виникати серцева недостатність та ішемічні події з боку серця. Недостатність частіше траплялася в раніше лікованих пацієнтів, пацієнтів літнього віку та в осіб із чинниками ризику, такими як серцева недостатність в анамнезі; ішемічні події частіше виникали за наявності коронарних чинників ризику (цукровий діабет, індекс маси тіла понад 30, артеріальна гіпертензія, судинні захворювання). За пацієнтами спостерігають щодо ознак серцевої недостатності та ішемії.

Спостерігалося подовження інтервалу QTc без аритмії. Бозутиніб застосовують з обережністю в пацієнтів із подовженням QTc в анамнезі або схильністю до нього, з неконтрольованим або значущим захворюванням серця (нещодавній інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, нестабільна стенокардія, клінічно значуща брадикардія) або тих, хто приймає препарати, що подовжують інтервал QT. Рекомендується вихідна електрокардіограма, а низький рівень калію або магнію необхідно скоригувати до початку лікування та контролювати під час терапії.

Функція нирок

Бозутиніб може спричиняти клінічно значуще зниження функції нирок у дорослих і дітей зі зниженням розрахункової швидкості клубочкової фільтрації з часом. Функцію нирок оцінюють до початку лікування та ретельно контролюють, особливо в пацієнтів з наявними проблемами з нирками або чинниками ризику, зокрема діуретиками, інгібіторами АПФ, блокаторами рецепторів ангіотензину та НПЗП.

Азіатські пацієнти

В азіатських пацієнтів відзначалися нижчий кліренс і вища експозиція, тому за ними слід ретельно спостерігати щодо небажаних реакцій, особливо якщо дозу підвищують.

Тяжкі шкірні реакції та фотосенсибілізація

Бозутиніб може спричиняти тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз; у разі їх виникнення його скасовують остаточно. Слід уникати прямого сонячного світла й ультрафіолетового випромінювання або зводити їх до мінімуму через фотосенсибілізацію, використовуючи захисний одяг і сонцезахисний засіб із високим фактором захисту.

Синдром лізису пухлини та реактивація гепатиту B

• Синдром лізису пухлини: клінічно значуще зневоднення слід скоригувати, а підвищений рівень сечової кислоти — лікувати до початку терапії.
• Гепатит B: реактивація відзначалася в хронічних носіїв після застосування інгібіторів тирозинкінази BCR-ABL і іноді призводила до гострої печінкової недостатності, трансплантації печінки або смерті. Пацієнтів обстежують на інфекцію гепатитом B до початку лікування; якщо серологія позитивна, залучають фахівців із захворювань печінки та гепатиту B, а носіїв спостерігають під час лікування та протягом кількох місяців після нього.

Вагітність, контрацепція, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 1 місяць після останньої дози й уникати настання вагітності. Блювання або діарея можуть завадити повному всмоктуванню пероральних контрацептивів.
• Вагітність: дані обмежені, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Бозутиніб не рекомендований при вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію. Пацієнтку, в якої настала вагітність, необхідно попередити про потенційну небезпеку для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає бозутиніб у грудне молоко, хоча радіоактивність від міченого бозутинібу виявляли в молоці щурів. Ризик для немовляти виключити не можна, тому годування груддю слід припинити на час лікування.
• Фертильність: доклінічні дані свідчать, що бозутиніб може порушувати репродуктивну функцію та фертильність. Чоловікам рекомендується проконсультуватися щодо збереження сперми до початку лікування.

Натрій

Кожна таблетка або капсула містить менш ніж 1 ммоль (23 мг) натрію, тому препарат по суті не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Бозутиніб не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнту із запамороченням, втомою, порушенням зору або іншим ефектом, який може вплинути на безпечне керування транспортним засобом чи роботу з механізмами, слід утримуватися від цих видів діяльності, доки він зберігається.

• Таблетки, вкриті плівковою оболонкою: особливих умов зберігання не потрібно.
• Тверді капсули: не зберігати при температурі вище 30 °C. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

• Таблетки, вкриті плівковою оболонкою: 4 роки.
• Тверді капсули: 3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим відпуском за рецептом лікаря (Додаток II B), за призначенням лікаря-спеціаліста, який має досвід лікування лейкозів. Бозутиніб приймають удома, тому його постачають пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом.