Bosutynib

Bosutynib jest inhibitorem kinaz. Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest napędzana przez nieprawidłową kinazę BCR-ABL powstającą w wyniku obecności chromosomu Philadelphia, a bosutynib blokuje tę kinazę. Hamuje on również kinazy z rodziny Src.

Mechanizm działania

• Hamowanie BCR-ABL: badania modelowe wskazują, że bosutynib wiąże się z domeną kinazową nieprawidłowego enzymu BCR-ABL, który sprzyja CML.
• Kinazy z rodziny Src: hamuje on również Src, Lyn i Hck, natomiast receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF) i c-Kit hamuje jedynie w minimalnym stopniu.
• Aktywność w warunkach laboratoryjnych: bosutynib hamował proliferację i przeżycie ustalonych linii komórkowych CML, linii komórkowych ostrej białaczki limfoblastycznej Ph+ oraz pierwotnych komórek CML pochodzących od pacjentów. Hamował 16 z 18 opornych na imatynib postaci BCR-ABL wytwarzanych w mysich liniach komórek szpikowych, ale nie hamował mutantów T315I i V299L.
• Inne kinazy: in vitro hamuje on również c-Fms, receptory EphA i EphB, Trk, Axl oraz kinazy z rodziny Tec, niektórych członków rodziny ErbB, niereceptorową kinazę Csk, kinazy serynowo-treoninowe z rodziny Ste20 i dwie kinazy białkowe zależne od kalmoduliny.
• Ekspozycja i odpowiedź: zarówno prawdopodobieństwo odpowiedzi, jak i prawdopodobieństwo zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa były większe przy wyższej ekspozycji.
• Elektrofizjologia serca: w badaniu u zdrowych osób 500 mg z posiłkiem nie wydłużało odstępu QTc, nawet przy stężeniach supraterapeutycznych. Mimo to u pacjentów obserwowano wydłużenie odstępu QTc bez arytmii (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: bezwzględna biodostępność 34% u zdrowych osób (pojedyncza dawka 500 mg z posiłkiem). Wchłanianie jest stosunkowo powolne, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi około 6 godzin; ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki od 100 do 600 mg. W stanie stacjonarnym przy dawce 400 mg maksymalne stężenie wynosiło 127 ng/ml, stężenie minimalne 68 ng/ml, a AUC 2370 ng·h/ml; przy dawce 500 mg odpowiednio 171 ng/ml, 91 ng/ml i 3150 ng·h/ml. Tabletki i nienaruszone kapsułki nie dają klinicznie istotnej różnicy po posiłku, a zawartość kapsułek wymieszana z musem jabłkowym lub jogurtem daje porównywalną ekspozycję. Rozpuszczalność zależy od pH, a wchłanianie zmniejsza się, gdy pH żołądka jest podwyższone.
• Wpływ pokarmu: posiłek bogatotłuszczowy zwiększył maksymalne stężenie 1,8-krotnie, a AUC 1,7-krotnie w przypadku tabletek w porównaniu z przyjmowaniem na czczo; w przypadku kapsułek ekspozycja z pokarmem była około 1,5 do 1,6 razy wyższa. Dlatego bosutynib przyjmuje się z posiłkiem.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji 2331 l po dawce dożylnej, co wskazuje na rozległą dystrybucję do tkanek poza krwią. Wiązanie z białkami wynosi 94% in vitro i 96% ex vivo, niezależnie od stężenia.
• Metabolizm: głównie w wątrobie, z udziałem CYP3A4. Główne krążące metabolity, oksydechlorowany (M2) i N-demetylowany (M5) bosutynib, osiągają około 19% i 25% ekspozycji na substancję macierzystą; wszystkie metabolity są nieaktywne.
• Eliminacja: końcowy okres półtrwania około 22,5 godziny. Po doustnej dawce znakowanej radioizotopem około 91% odzyskano w kale i około 3% w moczu.
• Szczególne grupy pacjentów: ekspozycja zwiększała się w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek (patrz Podawanie i dawkowanie). Zaburzenia czynności wątroby stanowią przeciwwskazanie. Analiza populacyjna wykazała niższy klirens, a więc wyższą ekspozycję, u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.

Bosutynib jest wskazany w przewlekłej białaczce szpikowej (mieloidalnej) z obecnością chromosomu Philadelphia (Ph+ CML):

• Nowo rozpoznana Ph+ CML w fazie przewlekłej (CP): dorośli i pacjenci pediatryczni w wieku 6 lat i starsi.
• Ph+ CML w fazie przewlekłej leczona wcześniej jednym lub kilkoma inhibitorami kinazy tyrozynowej: dorośli i pacjenci pediatryczni w wieku 6 lat i starsi, u których imatynib, nilotynib i dazatynib nie są uznawane za odpowiednie opcje leczenia.
• Ph+ CML w fazie akceleracji (AP) i przełomu blastycznego (BP) leczona wcześniej jednym lub kilkoma inhibitorami kinazy tyrozynowej: dorośli, u których imatynib, nilotynib i dazatynib nie są uznawane za odpowiednie opcje leczenia.

• Nadwrażliwość na bosutynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Zaburzenia czynności wątroby.

U 1372 dorosłych pacjentów z białaczką, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę bosutynibu w monoterapii (mediana czasu leczenia 26,3 miesiąca), 98,3% miało co najmniej jedno działanie niepożądane dowolnego stopnia, a 68,7% co najmniej jedno stopnia 3. lub 4. Reakcje występujące u co najmniej 20% pacjentów to biegunka (80,4%), nudności (41,5%), ból brzucha (35,6%), małopłytkowość (34,4%), wymioty (33,7%), wysypka (32,8%), zmęczenie (32,0%), zwiększona aktywność AlAT (28,0%), niedokrwistość (27,2%), gorączka (23,4%), zwiększona aktywność AspAT (22,5%) i ból głowy (20,3%). Reakcje stopnia 3. lub 4. u co najmniej 5% to małopłytkowość (19,7%), zwiększona aktywność AlAT (14,6%), neutropenia (10,6%), biegunka (10,6%), niedokrwistość (10,3%), zwiększona aktywność lipazy (10,1%), zwiększona aktywność AspAT (6,7%) i wysypka (5,0%).

Bardzo częste (≥1/10): zapalenie nosogardła, zakażenie dróg oddechowych, małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia, zmniejszony apetyt, ból głowy, zawroty głowy, kaszel, duszność, wysięk w opłucnej, biegunka, nudności, ból brzucha, wymioty, wysypka, ból stawów, ból pleców, zmęczenie, gorączka, obrzęk, zwiększona aktywność AlAT, AspAT i lipazy oraz zwiększone stężenie kreatyniny we krwi.

Częste (≥1/100 do <1/10): grypa, zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, leukopenia, nadwrażliwość na lek, małe stężenie fosforanów we krwi, odwodnienie, zwiększone stężenie potasu, zaburzenia smaku, szumy uszne, wysięk w osierdziu, niewydolność serca, niedokrwienie serca, nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie płucne, zapalenie żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, ostre zapalenie trzustki, nieprawidłowa czynność wątroby, hepatotoksyczność, świąd, trądzik, pokrzywka, reakcja nadwrażliwości na światło, ból mięśni, ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, ból w klatce piersiowej, ból, zwiększona aktywność amylazy i fosfokinazy kreatynowej, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zespół lizy guza, neutropenia z gorączką, granulocytopenia, wstrząs anafilaktyczny, zapalenie osierdzia, niewydolność oddechowa, ostry obrzęk płuc, uszkodzenie wątroby, wysypka polekowa, wysypka złuszczająca, rumień wielopostaciowy, zapalenie naczyń skóry.

Częstość nieznana: śródmiąższowa choroba płuc, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica rozpływna naskórka.

Ważne ciężkie reakcje to toksyczność wątrobowa, ciężka biegunka, mielosupresja, zatrzymywanie płynów, toksyczność sercowo-naczyniowa, pogorszenie czynności nerek i ciężkie reakcje skórne. Są one opisane w części Specjalne ostrzeżenia.

• Silne inhibitory CYP3A (itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, mibefradyl, indynawir, lopinawir/rytonawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, boceprewir, telaprewir oraz produkty z grejpfruta, w tym sok grejpfrutowy): unikać. Ketokonazol zwiększył maksymalne stężenie pojedynczej dawki 100 mg bosutynibu 5,2-krotnie, a AUC 8,6-krotnie.
• Umiarkowane inhibitory CYP3A (flukonazol, cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, werapamil, amprenawir, atazanawir, darunawir/rytonawir, fosamprenawir, aprepitant, kryzotynib, imatynib): unikać. Aprepitant zwiększył maksymalne stężenie 1,5-krotnie, a AUC 2,0-krotnie. Jeśli konieczne jest podanie silnego lub umiarkowanego inhibitora, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki.
• Słabe inhibitory CYP3A: stosować ostrożnie i, jeśli to możliwe, wybrać alternatywę niehamującą CYP3A lub hamującą go w minimalnym stopniu.
• Induktory CYP3A: należy unikać silnych induktorów (na przykład karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) i umiarkowanych induktorów, ponieważ zmniejszają one stężenie bosutynibu.
• Domperydon i inne leki wydłużające odstęp QT: domperydon może wydłużać odstęp QT i powodować torsade de pointes, dlatego należy go unikać razem z bosutynibem i stosować tylko wtedy, gdy inne leki są nieskuteczne, po indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka i z monitorowaniem QTc. Ostrożność jest również potrzebna w przypadku leków przeciwarytmicznych i innych substancji, które mogą wydłużać QTc.
• Leki zwiększające pH żołądka (takie jak inhibitory pompy protonowej): ponieważ rozpuszczalność bosutynibu zależy od pH, a wchłanianie zmniejsza się, gdy pH żołądka rośnie, mogą one zmniejszać ekspozycję. SmPC (punkt 4.5) zawiera zalecenia dotyczące takich połączeń.
• Leki, które mogą uszkadzać nerki (leki moczopędne, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny, NLPZ): zwiększają ryzyko zaburzeń czynności nerek, dlatego czynność nerek wymaga ścisłego monitorowania.
• Doustne środki antykoncepcyjne: wymioty lub biegunka mogą uniemożliwić ich pełne wchłonięcie i zmniejszyć ich działanie.
• Żywność i produkty ziołowe: unikać grejpfruta i innej żywności hamującej CYP3A oraz unikać ziela dziurawca. Bosutynib przyjmować z posiłkiem.

Bosutynib przyjmuje się doustnie raz na dobę z posiłkiem, w dawkach podanych poniżej. W badaniach klinicznych leczenie kontynuowano do progresji choroby lub nietolerancji.

Zalecana dawka

• Dorośli, nowo rozpoznana Ph+ CML w fazie przewlekłej: 400 mg raz na dobę.
• Dorośli, Ph+ CML w fazie przewlekłej, akceleracji lub przełomu blastycznego z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia: 500 mg raz na dobę.
• Pacjenci pediatryczni (6 lat i starsi): 300 mg/m² powierzchni ciała raz na dobę w przypadku nowo rozpoznanej choroby oraz 400 mg/m² raz na dobę w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszego leczenia, w zależności od powierzchni ciała, jak poniżej. Dawkę można skomponować, łącząc moce tabletek i kapsułek.
• Nowo rozpoznana: od 0,55 do mniej niż 0,63 m², 200 mg; od 0,63 do mniej niż 0,75 m², 200 mg; od 0,75 do mniej niż 0,9 m², 250 mg; od 0,9 do mniej niż 1,1 m², 300 mg; 1,1 m² lub więcej, 400 mg (maksymalna dawka początkowa).
• Oporna lub nietolerowana: od 0,55 do mniej niż 0,63 m², 250 mg; od 0,63 do mniej niż 0,75 m², 300 mg; od 0,75 do mniej niż 0,9 m², 350 mg; od 0,9 do mniej niż 1,1 m², 400 mg; 1,1 m² lub więcej, 500 mg (maksymalna dawka początkowa).

Zwiększanie dawki

• Dorośli z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia: dawkę można zwiększyć do 600 mg raz na dobę, jeśli odpowiedź jest niezadowalająca lub występują objawy progresji, a nie wystąpiło żadne zdarzenie niepożądane stopnia 3. lub 4. ani utrzymujące się stopnia 2.
• Dorośli z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej: dawkę można zwiększać co 100 mg do maksymalnie 600 mg raz na dobę, jeśli w 3. miesiącu transkrypty BCR-ABL nie wynoszą 10% lub mniej, w tym czasie nie występuje reakcja niepożądana stopnia 3. lub 4., a wszystkie toksyczności niehematologiczne stopnia 2. ustąpiły do co najmniej stopnia 1.
• Pacjenci pediatryczni: przy powierzchni ciała poniżej 1,1 m² i niewystarczającej odpowiedzi po 3 miesiącach należy rozważyć zwiększenie dawki co 50 mg do 100 mg powyżej zalecanej dawki; przy 1,1 m² lub więcej co 100 mg, jak u dorosłych. Jeśli odpowiedź jest niewystarczająca i nie można dalej zwiększać dawki, leczenie przerywa się. Maksimum wynosi 600 mg raz na dobę w uprzednio leczonej CML i 500 mg raz na dobę w nowo rozpoznanej CML.
• Dawek powyżej 600 mg/dobę nie badano i nie należy ich podawać.

Dostosowanie dawki w przypadku działań niepożądanych

• Umiarkowana lub ciężka toksyczność niehematologiczna: przerwać podawanie bosutynibu i po ustąpieniu toksyczności wznowić je w dawce o 100 mg mniejszej raz na dobę. Można rozważyć ponowne zwiększenie do poprzedniej dawki. Stosowano dawki poniżej 300 mg/dobę, jednak skuteczności nie ustalono.
• Zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych: jeśli przekracza ona 5-krotność górnej granicy normy (GGN), przerwać do czasu spadku do 2,5-krotności GGN lub mniej, a następnie wznowić w dawce 400 mg raz na dobę. Jeśli powrót do normy trwa dłużej niż 4 tygodnie, rozważyć przerwanie leczenia. Jeśli aktywność aminotransferaz wynosząca 3-krotność GGN lub więcej występuje razem z bilirubiną powyżej 2-krotności GGN i fosfatazą zasadową poniżej 2-krotności GGN, należy odstawić bosutynib.
• Biegunka stopnia 3. lub 4.: przerwać i wznowić w dawce 400 mg raz na dobę, gdy zmniejszy się do stopnia 1. lub niższego.
• Neutropenia i małopłytkowość: jeśli bezwzględna liczba neutrofilów spadnie poniżej 1,0 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi poniżej 50 × 10⁹/l, wstrzymać bosutynib do czasu, gdy liczba neutrofilów wyniesie co najmniej 1,0 × 10⁹/l, a płytek krwi co najmniej 50 × 10⁹/l. Wznowić w tej samej dawce, jeśli powrót do normy trwa do 2 tygodni. Jeśli liczby pozostają niskie dłużej niż 2 tygodnie, zmniejszyć dawkę o 100 mg po powrocie do normy (o 50 mg u dzieci poniżej 1,1 m²) i zmniejszyć o kolejne 100 mg (lub 50 mg), jeśli cytopenia nawróci.
• Dzieci: toksyczność niehematologiczną leczy się tak jak u dorosłych, ale ze zmniejszeniem dawki o 50 mg u dzieci poniżej 1,1 m².

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby starsze (65 lat i więcej): brak szczególnego zalecenia dotyczącego dawki; ostrożność, ponieważ informacje są ograniczone.
• Zaburzenia czynności nerek: pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy powyżej 1,5-krotności GGN wykluczono z badań w CML, a ekspozycja zwiększała się w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach. W nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej u dorosłych dawka z posiłkiem wynosi 300 mg na dobę w umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min) i 200 mg na dobę w ciężkich zaburzeniach (poniżej 30 ml/min), a zwiększenie do odpowiednio 400 mg lub 300 mg na dobę można rozważyć. W chorobie opornej lub nietolerowanej wynosi ona 400 mg na dobę w umiarkowanych i 300 mg na dobę w ciężkich zaburzeniach, ze zwiększeniem do odpowiednio 500 mg lub 400 mg, jeśli odpowiedź jest niewystarczająca i nie występowały ciężkie ani utrzymujące się umiarkowane reakcje.
• Zaburzenia czynności wątroby: przeciwwskazane.
• Zaburzenia serca i przewodu pokarmowego: pacjentów z niekontrolowaną lub istotną chorobą serca albo z niedawnymi lub trwającymi klinicznie istotnymi zaburzeniami przewodu pokarmowego wykluczono z badań, dlatego konieczna jest ostrożność.
• Dzieci: bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci w wieku poniżej 1 roku nie zostały ustalone. Dane u dzieci w wieku poniżej 6 lat są zbyt ograniczone, aby sformułować zalecenia dotyczące dawki.

Sposób podawania i pominięcie dawki

• Tabletki powlekane: połykać w całości. Nie przecinać, nie kruszyć, nie łamać ani nie żuć.
• Kapsułki twarde: można połykać w całości. U pacjentów, którzy nie mogą połknąć całej kapsułki, każdą kapsułkę można otworzyć, a zawartość wymieszać z musem jabłkowym lub jogurtem. Nie zastępuje to pełnego posiłku, dlatego dawkę nadal trzeba przyjmować z posiłkiem. Całą mieszaninę spożywa się naraz bez żucia i nie wolno jej przechowywać. Jeśli nie zostanie w całości połknięta, nie podaje się dodatkowej dawki, a dawkowanie wznawia się następnego dnia. Zalecane objętości: 200 mg, 20 ml; 250 mg, 25 ml; 300 mg i 350 mg, 30 ml; 400 mg, 35 ml; 500 mg, 45 ml.
• Pominięta dawka: jeśli dawkę pominięto o więcej niż 12 godzin, nie przyjmować dodatkowej dawki. Następnego dnia przyjąć zwykłą dawkę.

Czynność wątroby

Zwiększona aktywność AlAT i AspAT jest związana ze stosowaniem bosutynibu u dorosłych i dzieci; ponad 80% pierwszych zdarzeń wystąpiło w ciągu pierwszych 3 miesięcy. Badania czynności wątroby wykonuje się przed leczeniem, co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zwiększona aktywność aminotransferaz ze zwiększonym stężeniem bilirubiny może być wczesnym objawem polekowego uszkodzenia wątroby. Postępowanie polega na czasowym wstrzymaniu, zmniejszeniu dawki lub odstawieniu.

Biegunka i wymioty

Biegunka i wymioty występują bardzo często i są leczone standardową opieką, w tym lekiem przeciwbiegunkowym lub przeciwwymiotnym i uzupełnianiem płynów, a w razie potrzeby czasowym wstrzymaniem, zmniejszeniem dawki lub odstawieniem. Ostrożność jest konieczna u pacjentów z niedawnym lub trwającym klinicznie istotnym zaburzeniem przewodu pokarmowego. Należy unikać domperydonu (patrz Interakcje lekowe).

Mielosupresja

Występują niedokrwistość, neutropenia i małopłytkowość. Pełną morfologię krwi wykonuje się co tydzień przez pierwszy miesiąc, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zatrzymywanie płynów i lipaza w surowicy

• Zatrzymywanie płynów: u dorosłych mogą wystąpić wysięk w osierdziu, wysięk w opłucnej, obrzęk płuc i obrzęk obwodowy, a u dzieci wysięk w osierdziu niskiego stopnia i obrzęk obwodowy. Pacjentów monitoruje się i leczy standardową opieką.
• Lipaza: obserwowano zwiększoną aktywność lipazy w surowicy. Zaleca się ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie; jeśli zwiększona aktywność lipazy towarzyszy objawom brzusznym, bosutynib się przerywa i wyklucza zapalenie trzustki.
• Zakażenia: bosutynib może predysponować do zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych lub pierwotniakowych.

Toksyczność sercowo-naczyniowa i odstęp QT

Mogą wystąpić niewydolność serca i niedokrwienne zdarzenia sercowe. Niewydolność była częstsza u pacjentów leczonych wcześniej, u pacjentów starszych i u osób z czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza niewydolność serca; zdarzenia niedokrwienne były częstsze przy wieńcowych czynnikach ryzyka (cukrzyca, wskaźnik masy ciała powyżej 30, nadciśnienie tętnicze, choroby naczyń). Pacjentów monitoruje się pod kątem objawów niewydolności serca i niedokrwienia.

Obserwowano wydłużenie odstępu QTc bez arytmii. Bosutynib stosuje się ostrożnie u pacjentów z wydłużeniem QTc w wywiadzie lub skłonnością do niego, z niekontrolowaną lub istotną chorobą serca (niedawny zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, klinicznie istotna bradykardia) lub przyjmujących leki wydłużające odstęp QT. Zaleca się wyjściowy elektrokardiogram, a małe stężenie potasu lub magnezu trzeba skorygować przed rozpoczęciem leczenia i monitorować w trakcie leczenia.

Czynność nerek

Bosutynib może powodować klinicznie istotne pogorszenie czynności nerek u dorosłych i dzieci, z zależnym od czasu zmniejszeniem szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego. Czynność nerek ocenia się przed leczeniem i ściśle monitoruje, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi problemami z nerkami lub czynnikami ryzyka, w tym przyjmujących leki moczopędne, inhibitory ACE, antagonistów receptora angiotensyny i NLPZ.

Pacjenci pochodzenia azjatyckiego

Pacjenci pochodzenia azjatyckiego mieli niższy klirens i wyższą ekspozycję, dlatego należy ich ściśle monitorować pod kątem działań niepożądanych, zwłaszcza jeśli dawka jest zwiększana.

Ciężkie reakcje skórne i nadwrażliwość na światło

Bosutynib może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna martwica rozpływna naskórka; w razie ich wystąpienia odstawia się go na stałe. Należy unikać bezpośredniego światła słonecznego i promieniowania ultrafioletowego lub ograniczać je do minimum ze względu na nadwrażliwość na światło, stosując odzież ochronną i krem z filtrem o wysokim współczynniku ochrony.

Zespół lizy guza i reaktywacja zapalenia wątroby typu B

• Zespół lizy guza: klinicznie istotne odwodnienie należy skorygować, a wysokie stężenie kwasu moczowego leczyć przed rozpoczęciem leczenia.
• Zapalenie wątroby typu B: reaktywacja wystąpiła u przewlekłych nosicieli po inhibitorach kinazy tyrozynowej BCR-ABL, czasami powodując ostrą niewydolność wątroby, przeszczepienie wątroby lub zgon. Pacjentów testuje się w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B przed leczeniem; w razie dodatniej serologii konsultuje się specjalistów chorób wątroby i zapalenia wątroby typu B, a nosicieli monitoruje się w trakcie leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki oraz unikać zajścia w ciążę. Wymioty lub biegunka mogą uniemożliwić pełne wchłonięcie doustnych środków antykoncepcyjnych.
• Ciąża: dane są ograniczone, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość. Bosutynib nie jest zalecany w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Pacjentkę, która zajdzie w ciążę, trzeba poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy bosutynib przenika do mleka kobiecego, chociaż radioaktywność ze znakowanego bosutynibu pojawiła się w mleku szczurów. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia, dlatego karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia.
• Płodność: dane niekliniczne wskazują, że bosutynib może zaburzać czynność rozrodczą i płodność. Mężczyznom zaleca się zasięgnięcie porady w sprawie przechowywania nasienia przed leczeniem.

Sód

Każda tabletka lub kapsułka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że lek jest zasadniczo wolny od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Bosutynib nie ma wpływu lub ma pomijalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjent z zawrotami głowy, zmęczeniem, zaburzeniami widzenia lub innym działaniem, które mogłoby wpływać na bezpieczne prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn, powinien powstrzymać się od tych czynności, dopóki one się utrzymują.

• Tabletki powlekane: brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.
• Kapsułki twarde: nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

• Tabletki powlekane: 4 lata.
• Kapsułki twarde: 3 lata.

Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), produkt leczniczy wydawany na ograniczoną receptę lekarską (Aneks II B), na receptę specjalisty doświadczonego w leczeniu białaczek. Bosutynib przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.