Bosutinib

Bosutinib is een kinaseremmer. Chronische myeloïde leukemie (CML) wordt aangedreven door het abnormale BCR-ABL-kinase dat door het Philadelphia-chromosoom wordt gevormd, en bosutinib blokkeert dit kinase. Het remt ook kinasen van de Src-familie.

Werkingsmechanisme

• BCR-ABL-remming: modelleringsstudies tonen aan dat bosutinib bindt aan het kinasedomein van BCR-ABL, het abnormale enzym dat CML bevordert.
• Kinasen van de Src-familie: het remt ook Src, Lyn en Hck, terwijl het de receptor voor de van bloedplaatjes afkomstige groeifactor (PDGF) en c-Kit slechts minimaal remt.
• Laboratoriumactiviteit: bosutinib remde de proliferatie en overleving van gevestigde CML-cellijnen, Ph+ acute lymfoblastaire leukemiecellijnen en van patiënten afkomstige primitieve CML-cellen. Het remde 16 van de 18 imatinibresistente vormen van BCR-ABL die tot expressie werden gebracht in myeloïde cellijnen van de muis, maar remde de T315I- en V299L-mutanten niet.
• Andere kinasen: in vitro remt het ook c-Fms, EphA- en EphB-receptoren, Trk, Axl en kinasen van de Tec-familie, enkele leden van de ErbB-familie, het niet-receptorkinase Csk, serine/threoninekinasen van de Ste20-familie en twee calmoduline-afhankelijke proteïnekinasen.
• Blootstelling en respons: zowel de kans op respons als de kans op veiligheidsgebeurtenissen waren groter bij hogere blootstelling.
• Cardiale elektrofysiologie: in een onderzoek bij gezonde proefpersonen verlengde 500 mg met voedsel het QTc-interval niet, ook niet bij supratherapeutische concentraties. Bij patiënten is niettemin QTc-verlenging zonder aritmie waargenomen (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Farmacokinetiek

• Absorptie: absolute biologische beschikbaarheid 34% bij gezonde proefpersonen (enkelvoudige dosis van 500 mg met voedsel). De absorptie is relatief langzaam, met een mediane tijd tot piekconcentratie van ongeveer 6 uur, en de blootstelling stijgt evenredig met de dosis van 100 tot 600 mg. Bij steady state met 400 mg was de piekconcentratie 127 ng/ml, de dalconcentratie 68 ng/ml en de AUC 2.370 ng·h/ml; bij 500 mg waren dat respectievelijk 171 ng/ml, 91 ng/ml en 3.150 ng·h/ml. Tabletten en intacte capsules geven geen klinisch significant verschil in gevoede toestand, en de inhoud van capsules gemengd met appelmoes of yoghurt geeft een vergelijkbare blootstelling. De oplosbaarheid is pH-afhankelijk en de absorptie neemt af wanneer de maag-pH wordt verhoogd.
• Voedseleffect: een vetrijke maaltijd verhoogde de piek 1,8 maal en de AUC 1,7 maal voor tabletten in vergelijking met nuchter innemen; bij capsules was de blootstelling met voedsel ongeveer 1,5 tot 1,6 maal hoger. Daarom wordt bosutinib met voedsel ingenomen.
• Distributie: distributievolume 2.331 l na een intraveneuze dosis, wat wijst op een uitgebreide verdeling naar weefsels buiten het bloed. De eiwitbinding is 94% in vitro en 96% ex vivo, onafhankelijk van de concentratie.
• Metabolisme: voornamelijk hepatisch, via CYP3A4. De belangrijkste circulerende metabolieten, geoxydechloreerd (M2) en N-gedesmethyleerd (M5) bosutinib, bereiken ongeveer 19% en 25% van de blootstelling aan de moederverbinding; alle metabolieten zijn inactief.
• Eliminatie: terminale halfwaardetijd ongeveer 22,5 uur. Na een orale dosis met radioactief label werd ongeveer 91% teruggevonden in de feces en ongeveer 3% in de urine.
• Speciale populaties: de blootstelling nam toe bij matige en ernstige nierfunctiestoornis (zie Toediening en dosering). Leverfunctiestoornis is een contra-indicatie. Populatieanalyse toonde een lagere klaring, en dus een hogere blootstelling, bij Aziatische patiënten.

Bosutinib is geïndiceerd voor Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myelogene (myeloïde) leukemie (Ph+ CML):

• Nieuw gediagnosticeerde Ph+ CML in de chronische fase (CF): volwassenen en pediatrische patiënten van 6 jaar en ouder.
• Ph+ CML in de chronische fase die eerder is behandeld met een of meer tyrosinekinaseremmers: volwassenen en pediatrische patiënten van 6 jaar en ouder, voor wie imatinib, nilotinib en dasatinib niet als geschikte behandelopties worden beschouwd.
• Ph+ CML in de acceleratiefase (AF) en blastaire fase (BF) die eerder is behandeld met een of meer tyrosinekinaseremmers: volwassenen, voor wie imatinib, nilotinib en dasatinib niet als geschikte behandelopties worden beschouwd.

• Overgevoeligheid voor bosutinib of voor een van de hulpstoffen.
• Leverfunctiestoornis.

Bij 1.372 volwassen leukemiepatiënten die ten minste één dosis bosutinib als monotherapie kregen (mediane behandelduur 26,3 maanden), had 98,3% ten minste één bijwerking van enige graad en 68,7% ten minste één van graad 3 of 4. Reacties bij ten minste 20% van de patiënten waren diarree (80,4%), misselijkheid (41,5%), buikpijn (35,6%), trombocytopenie (34,4%), braken (33,7%), huiduitslag (32,8%), vermoeidheid (32,0%), verhoogd ALAT (28,0%), anemie (27,2%), koorts (23,4%), verhoogd ASAT (22,5%) en hoofdpijn (20,3%). Reacties van graad 3 of 4 bij ten minste 5% waren trombocytopenie (19,7%), verhoogd ALAT (14,6%), neutropenie (10,6%), diarree (10,6%), anemie (10,3%), verhoogd lipase (10,1%), verhoogd ASAT (6,7%) en huiduitslag (5,0%).

Zeer vaak (≥1/10): nasofaryngitis, luchtweginfectie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, verminderde eetlust, hoofdpijn, duizeligheid, hoesten, dyspneu, pleurale effusie, diarree, misselijkheid, buikpijn, braken, huiduitslag, artralgie, rugpijn, vermoeidheid, koorts, oedeem, verhoogd ALAT, ASAT, lipase en creatinine in het bloed.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): influenza, pneumonie, bronchitis, leukopenie, geneesmiddelovergevoeligheid, laag bloedfosfaat, uitdroging, verhoogd kalium, smaakverandering, tinnitus, pericardiale effusie, hartfalen, cardiale ischemie, hypertensie, pulmonale hypertensie, gastritis, gastro-intestinale bloeding, acute pancreatitis, abnormale leverfunctie, hepatotoxiciteit, pruritus, acne, urticaria, fotosensitiviteitsreactie, myalgie, acuut nierletsel, nierfalen, nierfunctiestoornis, pijn op de borst, pijn, verhoogd amylase, creatinefosfokinase, bilirubine en gamma-glutamyltransferase, QT-verlenging op het elektrocardiogram.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): tumorlysissyndroom, febriele neutropenie, granulocytopenie, anafylactische shock, pericarditis, ademhalingsfalen, acuut longoedeem, leverbeschadiging, geneesmiddelenuitslag, exfoliatieve uitslag, erythema multiforme, cutane vasculitis.

Niet bekend: interstitiële longziekte, syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse.

Belangrijke ernstige reacties zijn levertoxiciteit, ernstige diarree, myelosuppressie, vochtretentie, cardiovasculaire toxiciteit, afname van de nierfunctie en ernstige huidreacties. Ze worden beschreven onder Bijzondere voorzorgsmaatregelen.

• Sterke CYP3A-remmers (itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, nefazodon, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir en grapefruitproducten, waaronder grapefruitsap): vermijden. Ketoconazol verhoogde de piekconcentratie van een enkelvoudige dosis van 100 mg bosutinib 5,2 maal en de AUC 8,6 maal.
• Matige CYP3A-remmers (fluconazol, ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, crizotinib, imatinib): vermijden. Aprepitant verhoogde de piek 1,5 maal en de AUC 2,0 maal. Als een sterke of matige remmer moet worden gegeven, moet onderbreking van bosutinib of verlaging van de dosis worden overwogen.
• Zwakke CYP3A-remmers: met voorzichtigheid gebruiken en, indien mogelijk, een alternatief kiezen zonder of met minimale CYP3A-remming.
• CYP3A-inductoren: sterke inductoren (bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) en matige inductoren moeten worden vermeden, omdat zij de bosutinibconcentraties verlagen.
• Domperidon en andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: domperidon kan het QT-interval verlengen en torsade de pointes veroorzaken, daarom moet het met bosutinib worden vermeden en alleen worden gebruikt als andere geneesmiddelen niet effectief zijn, met een individuele afweging van voordeel en risico en bewaking van het QTc. Voorzichtigheid is ook geboden bij anti-aritmica en andere stoffen die het QTc kunnen verlengen.
• Geneesmiddelen die de maag-pH verhogen (zoals protonpompremmers): omdat de oplosbaarheid van bosutinib pH-afhankelijk is en de absorptie afneemt wanneer de maag-pH stijgt, kunnen zij de blootstelling verlagen. De SmPC (rubriek 4.5) geeft advies over dergelijke combinaties.
• Geneesmiddelen die de nieren kunnen schaden (diuretica, ACE-remmers, angiotensinereceptorblokkers, NSAID’s): verhogen het risico op nierdisfunctie, waardoor de nierfunctie nauwlettend moet worden gecontroleerd.
• Orale anticonceptiva: braken of diarree kan voorkomen dat zij volledig worden opgenomen en hun werking verminderen.
• Voeding en kruidenproducten: vermijd grapefruit en andere voedingsmiddelen die CYP3A remmen, en vermijd sint-janskruid. Neem bosutinib met voedsel in.

Bosutinib wordt eenmaal daags met voedsel via de mond ingenomen, in de onderstaande doses. In de klinische onderzoeken werd de behandeling voortgezet tot ziekteprogressie of intolerantie.

Aanbevolen dosis

• Volwassenen, nieuw gediagnosticeerde Ph+ CML in de chronische fase: 400 mg eenmaal daags.
• Volwassenen, Ph+ CML in de chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase met resistentie of intolerantie voor eerdere therapie: 500 mg eenmaal daags.
• Pediatrische patiënten (6 jaar en ouder): 300 mg/m² lichaamsoppervlak eenmaal daags bij nieuwe diagnose en 400 mg/m² eenmaal daags bij resistentie of intolerantie voor eerdere therapie, naar lichaamsoppervlak als volgt. De dosis kan worden samengesteld door sterktes van tabletten en capsules te combineren.
• Nieuw gediagnosticeerd: 0,55 tot minder dan 0,63 m², 200 mg; 0,63 tot minder dan 0,75 m², 200 mg; 0,75 tot minder dan 0,9 m², 250 mg; 0,9 tot minder dan 1,1 m², 300 mg; 1,1 m² of meer, 400 mg (de maximale startdosis).
• Resistent of intolerant: 0,55 tot minder dan 0,63 m², 250 mg; 0,63 tot minder dan 0,75 m², 300 mg; 0,75 tot minder dan 0,9 m², 350 mg; 0,9 tot minder dan 1,1 m², 400 mg; 1,1 m² of meer, 500 mg (de maximale startdosis).

Dosisverhoging

• Volwassenen die resistent of intolerant zijn voor eerdere therapie: de dosis kan worden verhoogd tot 600 mg eenmaal daags als de respons onvoldoende is of er tekenen van progressie zijn, en er geen bijwerking van graad 3 of 4 of aanhoudend graad 2 is opgetreden.
• Volwassenen met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase: de dosis kan in stappen van 100 mg worden verhoogd tot maximaal 600 mg eenmaal daags als de BCR-ABL-transcripten in maand 3 niet 10% of lager zijn, er op dat moment geen bijwerking van graad 3 of 4 is en alle niet-hematologische toxiciteiten van graad 2 zijn verdwenen tot ten minste graad 1.
• Pediatrische patiënten: bij een lichaamsoppervlak onder 1,1 m² en onvoldoende respons na 3 maanden kan worden overwogen de dosis in stappen van 50 mg te verhogen tot 100 mg boven de aanbevolen dosis; bij 1,1 m² of meer in stappen van 100 mg zoals bij volwassenen. Als de respons onvoldoende is en de dosis niet verder kan worden verhoogd, wordt de behandeling gestopt. Het maximum is 600 mg eenmaal daags bij eerder behandelde CML en 500 mg eenmaal daags bij nieuw gediagnosticeerde CML.
• Doses boven 600 mg/dag zijn niet onderzocht en mogen niet worden gegeven.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Matige of ernstige niet-hematologische toxiciteit: onderbreek bosutinib en hervat, zodra de toxiciteit is verdwenen, met een dosis die 100 mg lager is, eenmaal daags. Herverhoging tot de vorige dosis kan worden overwogen. Doses onder 300 mg/dag zijn gebruikt, maar de werkzaamheid is niet vastgesteld.
• Verhoogde levertransaminasen: als deze hoger zijn dan 5 maal de bovengrens van normaal (BGN), onderbreek tot ze zijn gedaald tot 2,5 maal de BGN of lager en hervat dan met 400 mg eenmaal daags. Als het herstel langer dan 4 weken duurt, overweeg dan te stoppen. Als transaminasen van 3 maal de BGN of meer optreden samen met bilirubine boven 2 maal de BGN en alkalische fosfatase onder 2 maal de BGN, stop dan met bosutinib.
• Diarree van graad 3 of 4: onderbreken en hervatten met 400 mg eenmaal daags zodra deze is gedaald tot graad 1 of lager.
• Neutropenie en trombocytopenie: als het absolute aantal neutrofielen daalt tot onder 1,0 × 10⁹/l en/of de bloedplaatjes tot onder 50 × 10⁹/l, houd bosutinib dan aan tot het aantal neutrofielen ten minste 1,0 × 10⁹/l is en de bloedplaatjes ten minste 50 × 10⁹/l. Hervat met dezelfde dosis als het herstel tot 2 weken duurt. Als de aantallen langer dan 2 weken laag blijven, verlaag de dosis dan bij herstel met 100 mg (50 mg bij kinderen onder 1,1 m²) en verlaag met nog eens 100 mg (of 50 mg) als de cytopenie terugkeert.
• Kinderen: niet-hematologische toxiciteit wordt behandeld zoals bij volwassenen, maar met dosisverlagingen van 50 mg voor kinderen onder 1,1 m².

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen specifieke doseringsaanbeveling; voorzichtigheid, omdat de informatie beperkt is.
• Nierfunctiestoornis: patiënten met serumcreatinine boven 1,5 maal de BGN werden uitgesloten van CML-onderzoeken, en de blootstelling nam toe bij matige en ernstige stoornis. Bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase bij volwassenen is de dosis met voedsel 300 mg per dag bij matige stoornis (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min) en 200 mg per dag bij ernstige stoornis (onder 30 ml/min), en verhoging tot respectievelijk 400 mg of 300 mg per dag kan worden overwogen. Bij resistente of intolerante ziekte is dit 400 mg per dag bij matige en 300 mg per dag bij ernstige stoornis, met verhoging tot respectievelijk 500 mg of 400 mg als de respons onvoldoende is en er geen ernstige of aanhoudende matige reacties zijn geweest.
• Leverfunctiestoornis: gecontra-indiceerd.
• Hart- en maag-darmaandoeningen: patiënten met ongecontroleerde of significante hartziekte, of recente of aanhoudende klinisch significante maag-darmaandoeningen, werden uitgesloten van onderzoeken, dus voorzichtigheid is geboden.
• Kinderen: de veiligheid en werkzaamheid onder 1 jaar zijn niet vastgesteld. Gegevens onder 6 jaar zijn te beperkt voor doseringsaanbevelingen.

Wijze van toediening en gemiste dosis

• Filmomhulde tabletten: in zijn geheel doorslikken. Niet doorsnijden, fijnmalen, breken of kauwen.
• Harde capsules: mogen in hun geheel worden doorgeslikt. Voor patiënten die een hele capsule niet kunnen doorslikken, kan elke capsule worden geopend en de inhoud worden gemengd met appelmoes of yoghurt. Dit vervangt geen volwaardige maaltijd, dus de dosis moet nog steeds met voedsel worden ingenomen. Het hele mengsel wordt in één keer gegeten zonder te kauwen en mag niet worden bewaard. Als het niet volledig wordt doorgeslikt, wordt geen extra dosis gegeven en wordt de dosering de volgende dag hervat. Aanbevolen volumes: 200 mg, 20 ml; 250 mg, 25 ml; 300 mg en 350 mg, 30 ml; 400 mg, 35 ml; 500 mg, 45 ml.
• Gemiste dosis: als een dosis meer dan 12 uur is gemist, neem dan geen extra dosis. Neem de gebruikelijke dosis de volgende dag.

Leverfunctie

Verhoogde ALAT- en ASAT-waarden worden bij volwassenen en kinderen in verband gebracht met bosutinib; meer dan 80% van de eerste gebeurtenissen trad op in de eerste 3 maanden. Leverfunctietests worden gedaan vóór de behandeling, maandelijks gedurende de eerste 3 maanden en wanneer klinisch geïndiceerd. Verhoogde transaminasen met verhoogd bilirubine kunnen een vroeg teken zijn van geneesmiddelgeïnduceerde leverbeschadiging. De aanpak bestaat uit tijdelijk onderbreken, dosisverlaging of stopzetting.

Diarree en braken

Diarree en braken komen zeer vaak voor en worden behandeld met standaardzorg, waaronder een anti-diarreemiddel of anti-emeticum en vochtaanvulling, en zo nodig tijdelijk onderbreken, dosisverlaging of stopzetting. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een recente of aanhoudende klinisch significante maag-darmaandoening. Domperidon moet worden vermeden (zie Geneesmiddelinteracties).

Myelosuppressie

Anemie, neutropenie en trombocytopenie komen voor. Volledig bloedbeeld wordt gedurende de eerste maand wekelijks gedaan en daarna maandelijks, of wanneer klinisch geïndiceerd.

Vochtretentie en serumlipase

• Vochtretentie: pericardiale effusie, pleurale effusie, longoedeem en perifeer oedeem kunnen optreden bij volwassenen, en laaggradige pericardiale effusie en perifeer oedeem bij kinderen. Patiënten worden gecontroleerd en behandeld met standaardzorg.
• Lipase: verhoogd serumlipase is gezien. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met pancreatitis in de voorgeschiedenis; als verhoogd lipase gepaard gaat met buikklachten, wordt bosutinib onderbroken en pancreatitis uitgesloten.
• Infecties: bosutinib kan vatbaar maken voor bacteriële, schimmel-, virale of protozoaire infecties.

Cardiovasculaire toxiciteit en QT-interval

Hartfalen en cardiale ischemische gebeurtenissen kunnen optreden. Hartfalen kwam vaker voor bij eerder behandelde patiënten, oudere patiënten en patiënten met risicofactoren zoals eerder hartfalen; ischemische gebeurtenissen kwamen vaker voor bij coronaire risicofactoren (diabetes, body mass index boven 30, hypertensie, vaataandoeningen). Patiënten worden gecontroleerd op tekenen van hartfalen en ischemie.

QTc-verlenging zonder aritmie is gezien. Bosutinib wordt met voorzichtigheid gebruikt bij patiënten met QTc-verlenging in de voorgeschiedenis of aanleg daarvoor, ongecontroleerde of significante hartziekte (recent myocardinfarct, congestief hartfalen, instabiele angina, klinisch significante bradycardie) of die QT-verlengende geneesmiddelen gebruiken. Een baseline-elektrocardiogram wordt aanbevolen en laag kalium of magnesium moet vóór aanvang worden gecorrigeerd en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.

Nierfunctie

Bosutinib kan bij volwassenen en kinderen een klinisch significante afname van de nierfunctie veroorzaken, met een daling van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid in de loop van de tijd. De nierfunctie wordt vóór de behandeling beoordeeld en nauwlettend gecontroleerd, met name bij patiënten met bestaande nierproblemen of risicofactoren, waaronder diuretica, ACE-remmers, angiotensinereceptorblokkers en NSAID’s.

Aziatische patiënten

Aziatische patiënten hadden een lagere klaring en een hogere blootstelling, dus zij moeten nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen, vooral als de dosis wordt verhoogd.

Ernstige huidreacties en fotosensitiviteit

Bosutinib kan ernstige huidreacties veroorzaken, zoals het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse; het wordt permanent gestopt als er een optreedt. Direct zonlicht en ultraviolette straling moeten worden vermeden of tot een minimum beperkt vanwege fotosensitiviteit, met beschermende kleding en een zonnebrandmiddel met hoge beschermingsfactor.

Tumorlysissyndroom en reactivering van hepatitis B

• Tumorlysissyndroom: klinisch significante uitdroging moet worden gecorrigeerd en een hoog urinezuur moet vóór aanvang worden behandeld.
• Hepatitis B: reactivering is opgetreden bij chronische dragers na BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers, soms met acuut leverfalen, levertransplantatie of overlijden tot gevolg. Patiënten worden vóór de behandeling getest op hepatitis B-infectie; lever- en hepatitis B-specialisten worden geraadpleegd als de serologie positief is, en dragers worden tijdens de behandeling en gedurende enkele maanden daarna gecontroleerd.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken en vermijden zwanger te worden. Braken of diarree kan voorkomen dat orale anticonceptiva volledig worden opgenomen.
• Zwangerschap: de gegevens zijn beperkt en dierstudies lieten reproductietoxiciteit zien. Bosutinib wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Een patiënte die zwanger wordt, moet worden geïnformeerd over het potentiële gevaar voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of bosutinib in de moedermelk terechtkomt, hoewel radioactiviteit van gelabeld bosutinib in de melk van ratten verscheen. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten, dus borstvoeding moet tijdens de behandeling worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: niet-klinische bevindingen suggereren dat bosutinib de voortplantingsfunctie en vruchtbaarheid kan verminderen. Mannen wordt aangeraden advies in te winnen over het bewaren van sperma vóór de behandeling.

Natrium

Elke tablet of capsule bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dus het geneesmiddel is in wezen natriumvrij.

Effect op het rijden

Bosutinib heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Een patiënt die last heeft van duizeligheid, vermoeidheid, visusstoornis of een ander effect dat veilig rijden of het bedienen van machines zou kunnen beïnvloeden, moet van deze activiteiten afzien zolang dit aanhoudt.

• Filmomhulde tabletten: geen speciale bewaarcondities.
• Harde capsules: niet bewaren boven 30 °C. Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen licht.

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

• Filmomhulde tabletten: 4 jaar.
• Harde capsules: 3 jaar.

Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B), op voorschrift van een specialist met ervaring in de behandeling van leukemie. Bosutinib wordt thuis ingenomen, daarom wordt het op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.