Бозутиниб

Бозутиниб — ингибитор киназ. Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) развивается под действием аномальной киназы BCR-ABL, образующейся из-за филадельфийской хромосомы, и бозутиниб блокирует эту киназу. Он также ингибирует киназы семейства Src.

Механизм действия

• Ингибирование BCR-ABL: данные моделирования указывают на то, что бозутиниб связывается с киназным доменом BCR-ABL — аномального фермента, способствующего развитию ХМЛ.
• Киназы семейства Src: он также ингибирует Src, Lyn и Hck, тогда как рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и c-Kit ингибируются лишь минимально.
• Активность в лабораторных условиях: бозутиниб подавлял пролиферацию и выживаемость постоянных клеточных линий ХМЛ, клеточных линий острого лимфобластного лейкоза Ph+ и примитивных клеток ХМЛ, полученных от пациентов. Он подавлял 16 из 18 форм BCR-ABL, устойчивых к иматинибу, экспрессированных в миелоидных клеточных линиях мыши, но не подавлял мутанты T315I и V299L.
• Другие киназы: in vitro он также ингибирует c-Fms, рецепторы EphA и EphB, Trk, Axl и киназы семейства Tec, некоторых представителей семейства ErbB, нерецепторную киназу Csk, серин/треониновые киназы семейства Ste20 и две кальмодулин-зависимые протеинкиназы.
• Экспозиция и ответ: как вероятность ответа, так и вероятность событий, связанных с безопасностью, были выше при более высокой экспозиции.
• Электрофизиология сердца: в исследовании у здоровых добровольцев 500 мг во время еды не удлиняли интервал QTc, в том числе при супратерапевтических концентрациях. Тем не менее у пациентов наблюдалось удлинение интервала QTc без аритмии (см. Особые указания).

Фармакокинетика

• Всасывание: абсолютная биодоступность 34% у здоровых добровольцев (однократная доза 500 мг во время еды). Всасывание относительно медленное, медиана времени до достижения пика около 6 часов, а экспозиция растёт пропорционально дозе от 100 до 600 мг. В равновесном состоянии при приёме 400 мг пиковая концентрация составила 127 нг/мл, остаточная концентрация — 68 нг/мл, а AUC — 2 370 нг·ч/мл; при приёме 500 мг эти показатели составили 171 нг/мл, 91 нг/мл и 3 150 нг·ч/мл. Таблетки и неповреждённые капсулы не дают клинически значимой разницы после приёма пищи, а содержимое капсул, смешанное с яблочным пюре или йогуртом, обеспечивает сопоставимую экспозицию. Растворимость зависит от pH, а всасывание снижается при повышении pH в желудке.
• Влияние пищи: жирная еда повышала пиковую концентрацию в 1,8 раза, а AUC — в 1,7 раза для таблеток по сравнению с приёмом натощак; для капсул экспозиция при приёме с пищей была примерно в 1,5–1,6 раза выше. Поэтому бозутиниб принимают во время еды.
• Распределение: объём распределения 2 331 л после внутривенной дозы, что указывает на обширное распределение в ткани за пределами крови. Связывание с белками составляет 94% in vitro и 96% ex vivo, независимо от концентрации.
• Метаболизм: преимущественно печёночный, при участии CYP3A4. Основные циркулирующие метаболиты — оксидехлорированный (M2) и N-дезметилированный (M5) бозутиниб — достигают примерно 19% и 25% экспозиции исходного вещества; все метаболиты неактивны.
• Выведение: терминальный период полувыведения около 22,5 часа. После приёма внутрь дозы с радиоактивной меткой около 91% обнаружено в кале и около 3% — в моче.
• Особые группы пациентов: экспозиция повышалась при умеренном и тяжёлом нарушении функции почек (см. Применение и дозировка). Нарушение функции печени является противопоказанием. Популяционный анализ показал более низкий клиренс, а следовательно, более высокую экспозицию у пациентов азиатского происхождения.

Бозутиниб показан при хроническом миелогенном (миелоидном) лейкозе с филадельфийской хромосомой (Ph+ ХМЛ):

• Впервые диагностированный Ph+ ХМЛ в хронической фазе (ХФ): взрослые и пациенты детского возраста от 6 лет и старше.
• Ph+ ХМЛ в хронической фазе, ранее леченный одним или несколькими ингибиторами тирозинкиназ: взрослые и пациенты детского возраста от 6 лет и старше, для которых иматиниб, нилотиниб и дазатиниб не считаются подходящими вариантами лечения.
• Ph+ ХМЛ в фазе акселерации (ФА) и фазе бластного криза (БК), ранее леченный одним или несколькими ингибиторами тирозинкиназ: взрослые, для которых иматиниб, нилотиниб и дазатиниб не считаются подходящими вариантами лечения.

• Гиперчувствительность к бозутинибу или к любому из вспомогательных веществ.
• Нарушение функции печени.

У 1 372 взрослых пациентов с лейкозом, получивших хотя бы одну дозу бозутиниба в монотерапии (медиана продолжительности лечения 26,3 месяца), 98,3% имели как минимум одну нежелательную реакцию любой степени и 68,7% — как минимум одну реакцию 3-й или 4-й степени. Реакциями, отмеченными не менее чем у 20% пациентов, были диарея (80,4%), тошнота (41,5%), боль в животе (35,6%), тромбоцитопения (34,4%), рвота (33,7%), сыпь (32,8%), утомляемость (32,0%), повышение АЛТ (28,0%), анемия (27,2%), лихорадка (23,4%), повышение АСТ (22,5%) и головная боль (20,3%). Реакциями 3-й или 4-й степени не менее чем у 5% были тромбоцитопения (19,7%), повышение АЛТ (14,6%), нейтропения (10,6%), диарея (10,6%), анемия (10,3%), повышение липазы (10,1%), повышение АСТ (6,7%) и сыпь (5,0%).

Очень частые (≥1/10): назофарингит, инфекция дыхательных путей, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, снижение аппетита, головная боль, головокружение, кашель, одышка, плевральный выпот, диарея, тошнота, боль в животе, рвота, сыпь, артралгия, боль в спине, утомляемость, лихорадка, отёки, повышение АЛТ, АСТ, липазы и креатинина в крови.

Частые (≥1/100 до <1/10): грипп, пневмония, бронхит, лейкопения, лекарственная гиперчувствительность, низкий уровень фосфатов в крови, обезвоживание, повышенный уровень калия, изменение вкуса, шум в ушах, перикардиальный выпот, сердечная недостаточность, ишемия сердца, артериальная гипертензия, лёгочная гипертензия, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, острый панкреатит, отклонения в показателях функции печени, гепатотоксичность, зуд, акне, крапивница, реакция фотосенсибилизации, миалгия, острое повреждение почек, почечная недостаточность, нарушение функции почек, боль в груди, боль, повышение амилазы, креатинфосфокиназы, билирубина и гамма-глутамилтрансферазы, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): синдром лизиса опухоли, фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, анафилактический шок, перикардит, дыхательная недостаточность, острый отёк лёгких, повреждение печени, лекарственная сыпь, эксфолиативная сыпь, многоформная эритема, кожный васкулит.

Частота неизвестна: интерстициальное заболевание лёгких, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

К важным серьёзным реакциям относятся токсичность для печени, тяжёлая диарея, миелосупрессия, задержка жидкости, сердечно-сосудистая токсичность, снижение функции почек и тяжёлые кожные реакции. Они описаны в разделе Особые указания.

• Сильные ингибиторы CYP3A (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, мибефрадил, индинавир, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, боцепревир, телапревир, а также продукты из грейпфрута, включая грейпфрутовый сок): избегать. Кетоконазол повышал пиковую концентрацию однократной дозы бозутиниба 100 мг в 5,2 раза, а AUC — в 8,6 раза.
• Умеренные ингибиторы CYP3A (флуконазол, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, верапамил, ампренавир, атазанавир, дарунавир/ритонавир, фосампренавир, апрепитант, кризотиниб, иматиниб): избегать. Апрепитант повышал пиковую концентрацию в 1,5 раза, а AUC — в 2,0 раза. Если необходимо назначить сильный или умеренный ингибитор, следует рассмотреть прерывание приёма бозутиниба или снижение его дозы.
• Слабые ингибиторы CYP3A: применять с осторожностью и по возможности выбирать альтернативу без ингибирования CYP3A или с минимальным ингибированием.
• Индукторы CYP3A: сильных индукторов (например, карбамазепин, фенитоин, рифампицин, зверобой) и умеренных индукторов следует избегать, поскольку они снижают концентрации бозутиниба.
• Домперидон и другие препараты, удлиняющие интервал QT: домперидон может удлинять интервал QT и вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsade de pointes), поэтому с бозутинибом его следует избегать и применять только при неэффективности других препаратов, при индивидуальной оценке соотношения пользы и риска и контроле QTc. Осторожность необходима также при применении антиаритмических препаратов и других веществ, которые могут удлинять QTc.
• Препараты, повышающие pH в желудке (такие как ингибиторы протонной помпы): поскольку растворимость бозутиниба зависит от pH, а всасывание снижается при повышении pH в желудке, они могут снижать экспозицию. В SmPC (раздел 4.5) приведены рекомендации по таким комбинациям.
• Препараты, способные повреждать почки (диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, НПВП): повышают риск нарушения функции почек, поэтому функцию почек необходимо тщательно контролировать.
• Пероральные контрацептивы: рвота или диарея могут помешать их полному всасыванию и снизить их действие.
• Пища и растительные продукты: избегать грейпфрута и других продуктов, ингибирующих CYP3A, а также избегать зверобоя. Принимать бозутиниб во время еды.

Бозутиниб принимают внутрь один раз в сутки во время еды в указанных ниже дозах. В клинических исследованиях лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или непереносимости.

Рекомендуемая доза

• Взрослые, впервые диагностированный Ph+ ХМЛ в хронической фазе: 400 мг один раз в сутки.
• Взрослые, Ph+ ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или фазе бластного криза с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии: 500 мг один раз в сутки.
• Пациенты детского возраста (6 лет и старше): 300 мг/м² площади поверхности тела один раз в сутки при впервые диагностированном заболевании и 400 мг/м² один раз в сутки при резистентности или непереносимости предшествующей терапии, в зависимости от площади поверхности тела, как указано ниже. Дозу можно набрать, комбинируя дозировки таблеток и капсул.
• Впервые диагностированное заболевание: от 0,55 до менее 0,63 м², 200 мг; от 0,63 до менее 0,75 м², 200 мг; от 0,75 до менее 0,9 м², 250 мг; от 0,9 до менее 1,1 м², 300 мг; 1,1 м² или более, 400 мг (максимальная начальная доза).
• Резистентность или непереносимость: от 0,55 до менее 0,63 м², 250 мг; от 0,63 до менее 0,75 м², 300 мг; от 0,75 до менее 0,9 м², 350 мг; от 0,9 до менее 1,1 м², 400 мг; 1,1 м² или более, 500 мг (максимальная начальная доза).

Повышение дозы

• Взрослые с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии: дозу можно повысить до 600 мг один раз в сутки, если ответ неудовлетворительный или есть признаки прогрессирования и при этом не было нежелательных явлений 3-й или 4-й степени либо персистирующих нежелательных явлений 2-й степени.
• Взрослые с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе: дозу можно повышать шагами по 100 мг до максимума 600 мг один раз в сутки, если на 3-м месяце уровень транскриптов BCR-ABL не составляет 10% или ниже, на этот момент нет нежелательной реакции 3-й или 4-й степени, а все негематологические токсические проявления 2-й степени разрешились как минимум до 1-й степени.
• Пациенты детского возраста: при площади поверхности тела менее 1,1 м² и недостаточном ответе через 3 месяца следует рассмотреть повышение дозы шагами по 50 мг до значения, превышающего рекомендуемую дозу на 100 мг; при 1,1 м² или более — шагами по 100 мг, как у взрослых. Если ответ недостаточный и дозу нельзя повысить дальше, лечение прекращают. Максимум составляет 600 мг один раз в сутки при ранее леченном ХМЛ и 500 мг один раз в сутки при впервые диагностированном ХМЛ.
• Дозы выше 600 мг/сут не изучались, и их не следует назначать.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Умеренная или тяжёлая негематологическая токсичность: прервать приём бозутиниба и после разрешения возобновить его в дозе, сниженной на 100 мг, один раз в сутки. Можно рассмотреть повторное повышение до прежней дозы. Применялись дозы ниже 300 мг/сут, однако эффективность не установлена.
• Повышение печёночных трансаминаз: при превышении 5-кратной верхней границы нормы (ВГН) прервать приём до снижения до 2,5-кратной ВГН или ниже, затем возобновить в дозе 400 мг один раз в сутки. Если восстановление занимает более 4 недель, следует рассмотреть прекращение лечения. Если трансаминазы, превышающие ВГН в 3 раза или более, возникают одновременно с билирубином выше 2-кратной ВГН и щелочной фосфатазой ниже 2-кратной ВГН, бозутиниб отменяют.
• Диарея 3-й или 4-й степени: прервать приём и возобновить в дозе 400 мг один раз в сутки после снижения до 1-й степени или ниже.
• Нейтропения и тромбоцитопения: если абсолютное число нейтрофилов снижается ниже 1,0 × 10⁹/л и/или число тромбоцитов ниже 50 × 10⁹/л, приём бозутиниба приостанавливают до тех пор, пока число нейтрофилов не станет не менее 1,0 × 10⁹/л, а число тромбоцитов — не менее 50 × 10⁹/л. Если восстановление занимает до 2 недель, приём возобновляют в той же дозе. Если показатели остаются сниженными более 2 недель, после восстановления дозу уменьшают на 100 мг (на 50 мг у детей с площадью менее 1,1 м²), а при повторном возникновении цитопении уменьшают ещё на 100 мг (или 50 мг).
• Дети: негематологическая токсичность корректируется так же, как у взрослых, но со снижением дозы на 50 мг для детей с площадью менее 1,1 м².

Особые группы пациентов

• Пожилые (65 лет и старше): специальных рекомендаций по дозе нет; необходима осторожность, так как информация ограничена.
• Нарушение функции почек: пациенты с уровнем креатинина в сыворотке выше 1,5-кратной ВГН были исключены из исследований при ХМЛ, а экспозиция повышалась при умеренном и тяжёлом нарушении. При впервые диагностированном ХМЛ в хронической фазе у взрослых доза во время еды составляет 300 мг в сутки при умеренном нарушении (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) и 200 мг в сутки при тяжёлом нарушении (ниже 30 мл/мин); можно рассмотреть повышение до 400 мг или 300 мг в сутки соответственно. При резистентном заболевании или непереносимости терапии доза составляет 400 мг в сутки при умеренном и 300 мг в сутки при тяжёлом нарушении, с повышением до 500 мг или 400 мг соответственно, если ответ недостаточный и не было тяжёлых или персистирующих умеренных реакций.
• Нарушение функции печени: противопоказано.
• Заболевания сердца и желудочно-кишечного тракта: пациенты с неконтролируемым или значимым заболеванием сердца либо с недавними или текущими клинически значимыми нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта были исключены из исследований, поэтому необходима осторожность.
• Дети: безопасность и эффективность у детей младше 1 года не установлены. Данных у детей младше 6 лет слишком мало для рекомендаций по дозе.

Способ применения и пропуск дозы

• Таблетки, покрытые плёночной оболочкой: проглатывать целиком. Не разрезать, не измельчать, не ломать и не разжёвывать.
• Твёрдые капсулы: можно проглатывать целиком. Пациентам, которые не могут проглотить капсулу целиком, каждую капсулу можно вскрыть и смешать содержимое с яблочным пюре или йогуртом. Это не заменяет полноценный приём пищи, поэтому дозу по-прежнему необходимо принимать во время еды. Всю смесь съедают сразу, не разжёвывая, и хранить её нельзя. Если смесь проглочена не полностью, дополнительную дозу не дают, а приём возобновляют на следующий день. Рекомендуемые объёмы: 200 мг, 20 мл; 250 мг, 25 мл; 300 мг и 350 мг, 30 мл; 400 мг, 35 мл; 500 мг, 45 мл.
• Пропущенная доза: если приём дозы пропущен более чем на 12 часов, дополнительную дозу не принимают. Обычную дозу принимают на следующий день.

Функция печени

Повышение АЛТ и АСТ связано с применением бозутиниба у взрослых и детей; более 80% первых случаев возникали в первые 3 месяца. Печёночные пробы проводят перед началом лечения, ежемесячно в течение первых 3 месяцев и по клиническим показаниям. Повышение трансаминаз вместе с повышением билирубина может быть ранним признаком лекарственного поражения печени. Тактика состоит во временном прекращении приёма, снижении дозы или отмене.

Диарея и рвота

Диарея и рвота встречаются очень часто и лечатся стандартными мерами, включая противодиарейное или противорвотное средство и восполнение жидкости, а при необходимости — временное прекращение приёма, снижение дозы или отмену. Осторожность необходима у пациентов с недавним или текущим клинически значимым нарушением со стороны желудочно-кишечного тракта. Домперидона следует избегать (см. Лекарственные взаимодействия).

Миелосупрессия

Возникают анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Общий анализ крови выполняют еженедельно в течение первого месяца, затем ежемесячно или по клиническим показаниям.

Задержка жидкости и липаза сыворотки

• Задержка жидкости: у взрослых могут возникать перикардиальный выпот, плевральный выпот, отёк лёгких и периферические отёки, а у детей — перикардиальный выпот низкой степени и периферические отёки. За пациентами наблюдают и лечат их стандартными мерами.
• Липаза: наблюдалось повышение липазы сыворотки. Рекомендуется осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе; если повышение липазы сопровождается симптомами со стороны живота, приём бозутиниба прерывают и исключают панкреатит.
• Инфекции: бозутиниб может предрасполагать к бактериальным, грибковым, вирусным или протозойным инфекциям.

Сердечно-сосудистая токсичность и интервал QT

Могут возникать сердечная недостаточность и ишемические события со стороны сердца. Недостаточность чаще встречалась у ранее леченных пациентов, пациентов старшего возраста и лиц с факторами риска, такими как сердечная недостаточность в анамнезе; ишемические события чаще возникали при коронарных факторах риска (сахарный диабет, индекс массы тела выше 30, артериальная гипертензия, сосудистые заболевания). За пациентами наблюдают на предмет признаков сердечной недостаточности и ишемии.

Наблюдалось удлинение интервала QTc без аритмии. Бозутиниб применяют с осторожностью у пациентов с удлинением QTc в анамнезе или предрасположенностью к нему, с неконтролируемым или значимым заболеванием сердца (недавний инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, клинически значимая брадикардия) либо принимающих препараты, удлиняющие интервал QT. Рекомендуется исходная электрокардиограмма, а низкий уровень калия или магния необходимо скорректировать до начала лечения и контролировать в ходе терапии.

Функция почек

Бозутиниб может вызывать клинически значимое снижение функции почек у взрослых и детей со снижением расчётной скорости клубочковой фильтрации с течением времени. Функцию почек оценивают до начала лечения и тщательно контролируют, особенно у пациентов с имеющимися проблемами с почками или факторами риска, включая диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина и НПВП.

Азиатские пациенты

У пациентов азиатского происхождения отмечались более низкий клиренс и более высокая экспозиция, поэтому за ними необходимо тщательно наблюдать на предмет нежелательных реакций, особенно при повышении дозы.

Тяжёлые кожные реакции и фотосенсибилизация

Бозутиниб может вызывать тяжёлые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; при их развитии его отменяют навсегда. Следует избегать прямых солнечных лучей и ультрафиолетового излучения или сводить их к минимуму из-за фотосенсибилизации, используя защитную одежду и солнцезащитное средство с высоким фактором защиты.

Синдром лизиса опухоли и реактивация гепатита B

• Синдром лизиса опухоли: клинически значимое обезвоживание следует скорректировать, а повышенный уровень мочевой кислоты — лечить до начала терапии.
• Гепатит B: реактивация отмечалась у хронических носителей после применения ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL и иногда приводила к острой печёночной недостаточности, трансплантации печени или смерти. Пациентов обследуют на инфекцию гепатитом B до начала лечения; если серология положительная, привлекают специалистов по заболеваниям печени и гепатиту B, а носителей наблюдают во время лечения и в течение нескольких месяцев после него.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 1 месяца после последней дозы и избегать наступления беременности. Рвота или диарея могут помешать полному всасыванию пероральных контрацептивов.
• Беременность: данные ограничены, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Бозутиниб не рекомендуется при беременности и женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующим контрацепцию. Пациентку, у которой наступила беременность, необходимо предупредить о возможной опасности для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли бозутиниб в грудное молоко, хотя радиоактивность от меченого бозутиниба обнаруживалась в молоке крыс. Риск для младенца исключить нельзя, поэтому грудное вскармливание следует прекратить на время лечения.
• Фертильность: доклинические данные позволяют предположить, что бозутиниб может нарушать репродуктивную функцию и фертильность. Мужчинам рекомендуется проконсультироваться о сохранении спермы до начала лечения.

Натрий

Каждая таблетка или капсула содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, поэтому препарат по существу не содержит натрия.

Влияние на управление транспортными средствами

Бозутиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациенту с головокружением, утомляемостью, нарушением зрения или другим эффектом, который может повлиять на безопасное управление транспортным средством или работу с механизмами, следует воздерживаться от этих видов деятельности, пока он сохраняется.

• Таблетки, покрытые плёночной оболочкой: особых условий хранения не требуется.
• Твёрдые капсулы: не хранить при температуре выше 30 °C. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

• Таблетки, покрытые плёночной оболочкой: 4 года.
• Твёрдые капсулы: 3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным отпуском по рецепту врача (Приложение II B), по назначению врача-специалиста, имеющего опыт лечения лейкозов. Бозутиниб принимают дома, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.