Bosutinib

Bosutinib es un inhibidor de quinasas. La leucemia mieloide crónica (LMC) está impulsada por la quinasa anómala BCR-ABL, formada por el cromosoma Filadelfia, y bosutinib bloquea esta quinasa. También inhibe quinasas de la familia Src.

Mecanismo de acción

• Inhibición de BCR-ABL: los estudios de modelización indican que bosutinib se une al dominio quinasa de BCR-ABL, la enzima anómala que favorece la LMC.
• Quinasas de la familia Src: también inhibe Src, Lyn y Hck, mientras que inhibe solo mínimamente el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y c-Kit.
• Actividad en el laboratorio: bosutinib inhibió la proliferación y la supervivencia de líneas celulares establecidas de LMC, de líneas celulares de leucemia linfoblástica aguda Ph+ y de células primitivas de LMC procedentes de pacientes. Inhibió 16 de 18 formas de BCR-ABL resistentes a imatinib expresadas en líneas celulares mieloides de ratón, pero no inhibió los mutantes T315I y V299L.
• Otras quinasas: in vitro también inhibe c-Fms, los receptores EphA y EphB, Trk, Axl y las quinasas de la familia Tec, algunos miembros de la familia ErbB, la quinasa no receptora Csk, las serina/treonina quinasas de la familia Ste20 y dos proteína quinasas dependientes de calmodulina.
• Exposición y respuesta: tanto la probabilidad de respuesta como la probabilidad de acontecimientos de seguridad fueron mayores con una mayor exposición.
• Electrofisiología cardíaca: en un estudio en sujetos sanos, 500 mg con alimentos no prolongaron el intervalo QTc, ni siquiera a concentraciones supraterapéuticas. Sin embargo, se ha observado prolongación del QTc sin arritmia en pacientes (véase Precauciones especiales).

Farmacocinética

• Absorción: biodisponibilidad absoluta del 34 % en sujetos sanos (dosis única de 500 mg con alimentos). La absorción es relativamente lenta, con una mediana del tiempo hasta la concentración máxima de unas 6 horas, y la exposición aumenta de forma proporcional a la dosis de 100 a 600 mg. En el estado estacionario con 400 mg, la concentración máxima fue de 127 ng/ml, la concentración mínima de 68 ng/ml y el AUC de 2.370 ng·h/ml; con 500 mg fueron de 171 ng/ml, 91 ng/ml y 3.150 ng·h/ml. Los comprimidos y las cápsulas intactas no presentan una diferencia clínicamente significativa tras la ingesta de alimentos, y el contenido de las cápsulas mezclado con compota de manzana o yogur da una exposición comparable. La solubilidad depende del pH, y la absorción disminuye cuando se eleva el pH gástrico.
• Efecto de los alimentos: una comida rica en grasas aumentó la concentración máxima 1,8 veces y el AUC 1,7 veces con los comprimidos, en comparación con el ayuno; con las cápsulas, la exposición con alimentos fue aproximadamente 1,5 a 1,6 veces mayor. Por este motivo bosutinib se toma con alimentos.
• Distribución: volumen de distribución de 2.331 l tras una dosis intravenosa, lo que indica una amplia distribución a los tejidos fuera de la sangre. La unión a proteínas es del 94 % in vitro y del 96 % ex vivo, independiente de la concentración.
• Metabolismo: principalmente hepático, a través de CYP3A4. Los principales metabolitos circulantes, bosutinib oxideclorado (M2) y N-desmetilado (M5), alcanzan aproximadamente el 19 % y el 25 % de la exposición del compuesto original; todos los metabolitos son inactivos.
• Eliminación: semivida terminal de unas 22,5 horas. Tras una dosis oral radiomarcada, se recuperó aproximadamente el 91 % en las heces y aproximadamente el 3 % en la orina.
• Poblaciones especiales: la exposición aumentó en la insuficiencia renal moderada y grave (véase Administración y posología). La insuficiencia hepática es una contraindicación. El análisis poblacional mostró un menor aclaramiento y, por tanto, una mayor exposición en los pacientes asiáticos.

Bosutinib está indicado para la leucemia mielógena (mieloide) crónica con cromosoma Filadelfia positivo (LMC Ph+):

• LMC Ph+ de nuevo diagnóstico en fase crónica (FC): adultos y pacientes pediátricos de 6 años de edad y mayores.
• LMC Ph+ en fase crónica tratada previamente con uno o más inhibidores de la tirosina quinasa: adultos y pacientes pediátricos de 6 años de edad y mayores, para quienes imatinib, nilotinib y dasatinib no se consideran opciones de tratamiento adecuadas.
• LMC Ph+ en fase acelerada (FA) y fase blástica (FB) tratada previamente con uno o más inhibidores de la tirosina quinasa: adultos, para quienes imatinib, nilotinib y dasatinib no se consideran opciones de tratamiento adecuadas.

• Hipersensibilidad a bosutinib o a alguno de los excipientes.
• Insuficiencia hepática.

En 1.372 pacientes adultos con leucemia que recibieron al menos una dosis de bosutinib en monoterapia (duración mediana del tratamiento de 26,3 meses), el 98,3 % presentó al menos una reacción adversa de cualquier grado y el 68,7 % al menos una de grado 3 o 4. Las reacciones en al menos el 20 % de los pacientes fueron diarrea (80,4 %), náuseas (41,5 %), dolor abdominal (35,6 %), trombocitopenia (34,4 %), vómitos (33,7 %), erupción cutánea (32,8 %), fatiga (32,0 %), aumento de ALT (28,0 %), anemia (27,2 %), fiebre (23,4 %), aumento de AST (22,5 %) y cefalea (20,3 %). Las reacciones de grado 3 o 4 en al menos el 5 % fueron trombocitopenia (19,7 %), aumento de ALT (14,6 %), neutropenia (10,6 %), diarrea (10,6 %), anemia (10,3 %), aumento de lipasa (10,1 %), aumento de AST (6,7 %) y erupción cutánea (5,0 %).

Muy frecuentes (≥1/10): nasofaringitis, infección de las vías respiratorias, trombocitopenia, anemia, neutropenia, disminución del apetito, cefalea, mareo, tos, disnea, derrame pleural, diarrea, náuseas, dolor abdominal, vómitos, erupción cutánea, artralgia, dolor de espalda, fatiga, fiebre, edema, aumento de ALT, AST, lipasa y creatinina en sangre.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): gripe, neumonía, bronquitis, leucopenia, hipersensibilidad a medicamentos, fosfato bajo en sangre, deshidratación, potasio elevado, alteración del gusto, acúfenos, derrame pericárdico, insuficiencia cardíaca, isquemia cardíaca, hipertensión, hipertensión pulmonar, gastritis, hemorragia gastrointestinal, pancreatitis aguda, función hepática anómala, hepatotoxicidad, prurito, acné, urticaria, reacción de fotosensibilidad, mialgia, lesión renal aguda, insuficiencia renal, deterioro renal, dolor torácico, dolor, aumento de amilasa, creatina fosfoquinasa, bilirrubina y gamma-glutamiltransferasa, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): síndrome de lisis tumoral, neutropenia febril, granulocitopenia, shock anafiláctico, pericarditis, insuficiencia respiratoria, edema pulmonar agudo, lesión hepática, erupción por fármacos, erupción exfoliativa, eritema multiforme, vasculitis cutánea.

Frecuencia no conocida: enfermedad pulmonar intersticial, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica.

Las reacciones graves importantes son toxicidad hepática, diarrea intensa, mielosupresión, retención de líquidos, toxicidad cardiovascular, deterioro de la función renal y reacciones cutáneas graves. Se describen en Precauciones especiales.

• Inhibidores potentes de CYP3A (itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, mibefradilo, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir y productos de pomelo, incluido el zumo de pomelo): evitar. Ketoconazol aumentó la concentración máxima de una dosis única de 100 mg de bosutinib 5,2 veces y el AUC 8,6 veces.
• Inhibidores moderados de CYP3A (fluconazol, ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, verapamilo, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, crizotinib, imatinib): evitar. Aprepitant aumentó la concentración máxima 1,5 veces y el AUC 2,0 veces. Si debe administrarse un inhibidor potente o moderado, se debe considerar la interrupción de bosutinib o la reducción de su dosis.
• Inhibidores débiles de CYP3A: usar con precaución y, si es posible, elegir una alternativa sin inhibición de CYP3A o con una inhibición mínima.
• Inductores de CYP3A: deben evitarse los inductores potentes (por ejemplo carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan) y los inductores moderados, porque reducen las concentraciones de bosutinib.
• Domperidona y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT: la domperidona puede prolongar el intervalo QT y provocar torsade de pointes, por lo que debe evitarse con bosutinib y utilizarse solo si otros medicamentos no son eficaces, con una evaluación individual del beneficio-riesgo y control del QTc. También se requiere precaución con los medicamentos antiarrítmicos y otras sustancias que puedan prolongar el QTc.
• Medicamentos que elevan el pH gástrico (como los inhibidores de la bomba de protones): como la solubilidad de bosutinib depende del pH y la absorción disminuye cuando el pH gástrico aumenta, pueden reducir la exposición. La ficha técnica (sección 4.5) ofrece recomendaciones sobre estas combinaciones.
• Medicamentos que pueden dañar los riñones (diuréticos, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina, AINE): aumentan el riesgo de disfunción renal, por lo que la función renal debe vigilarse estrechamente.
• Anticonceptivos orales: los vómitos o la diarrea pueden impedir que se absorban completamente y reducir su efecto.
• Alimentos y productos a base de plantas: evitar el pomelo y otros alimentos que inhiban CYP3A, y evitar la hierba de San Juan. Tomar bosutinib con alimentos.

Bosutinib se toma por vía oral una vez al día con alimentos, en las dosis que se indican a continuación. En los estudios clínicos el tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad o la intolerancia.

Dosis recomendada

• Adultos, LMC Ph+ de nuevo diagnóstico en fase crónica: 400 mg una vez al día.
• Adultos, LMC Ph+ en fase crónica, acelerada o blástica con resistencia o intolerancia al tratamiento previo: 500 mg una vez al día.
• Pacientes pediátricos (6 años y mayores): 300 mg/m² de superficie corporal una vez al día si es de nuevo diagnóstico, y 400 mg/m² una vez al día si hay resistencia o intolerancia al tratamiento previo, según la superficie corporal como se indica a continuación. La dosis puede obtenerse combinando las concentraciones de comprimidos y cápsulas.
• De nuevo diagnóstico: de 0,55 a menos de 0,63 m², 200 mg; de 0,63 a menos de 0,75 m², 200 mg; de 0,75 a menos de 0,9 m², 250 mg; de 0,9 a menos de 1,1 m², 300 mg; 1,1 m² o más, 400 mg (la dosis inicial máxima).
• Resistencia o intolerancia: de 0,55 a menos de 0,63 m², 250 mg; de 0,63 a menos de 0,75 m², 300 mg; de 0,75 a menos de 0,9 m², 350 mg; de 0,9 a menos de 1,1 m², 400 mg; 1,1 m² o más, 500 mg (la dosis inicial máxima).

Aumento escalonado de la dosis

• Adultos con resistencia o intolerancia al tratamiento previo: la dosis puede aumentarse a 600 mg una vez al día si la respuesta es insatisfactoria o hay signos de progresión, y no ha habido ningún acontecimiento adverso de grado 3 o 4 ni de grado 2 persistente.
• Adultos con LMC de nuevo diagnóstico en fase crónica: la dosis puede aumentarse en escalones de 100 mg hasta un máximo de 600 mg una vez al día si los transcritos de BCR-ABL no son del 10 % o inferiores en el mes 3, no hay en ese momento ninguna reacción adversa de grado 3 o 4 y todas las toxicidades no hematológicas de grado 2 se han resuelto hasta al menos el grado 1.
• Pacientes pediátricos: con una superficie corporal inferior a 1,1 m² y una respuesta insuficiente después de 3 meses, considerar aumentar la dosis en escalones de 50 mg hasta 100 mg por encima de la dosis recomendada; con 1,1 m² o más, en escalones de 100 mg como en los adultos. Si la respuesta es inadecuada y la dosis no puede aumentarse más, se suspende el tratamiento. El máximo es de 600 mg una vez al día en la LMC tratada previamente y de 500 mg una vez al día en la LMC de nuevo diagnóstico.
• No se han estudiado dosis superiores a 600 mg/día y no deben administrarse.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Toxicidad no hematológica moderada o grave: interrumpir bosutinib y reiniciarlo, una vez resuelta, a una dosis 100 mg inferior una vez al día. Puede considerarse volver a aumentar a la dosis anterior. Se han utilizado dosis inferiores a 300 mg/día, pero no se ha establecido la eficacia.
• Aumento de las transaminasas hepáticas: si son superiores a 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), interrumpir hasta que desciendan a 2,5 veces el LSN o menos y reanudar con 400 mg una vez al día. Si la recuperación tarda más de 4 semanas, considerar la suspensión. Si aparecen transaminasas de 3 veces el LSN o más junto con bilirrubina superior a 2 veces el LSN y fosfatasa alcalina inferior a 2 veces el LSN, suspender bosutinib.
• Diarrea de grado 3 o 4: interrumpir y reanudar con 400 mg una vez al día cuando haya descendido a grado 1 o inferior.
• Neutropenia y trombocitopenia: si el recuento absoluto de neutrófilos desciende por debajo de 1,0 × 10⁹/l y/o las plaquetas por debajo de 50 × 10⁹/l, suspender bosutinib hasta que el recuento sea de al menos 1,0 × 10⁹/l y las plaquetas de al menos 50 × 10⁹/l. Reanudar con la misma dosis si la recuperación tarda hasta 2 semanas. Si los recuentos permanecen bajos durante más de 2 semanas, reducir la dosis en 100 mg tras la recuperación (50 mg en niños con menos de 1,1 m²) y reducirla otros 100 mg (o 50 mg) si la citopenia reaparece.
• Niños: la toxicidad no hematológica se maneja como en los adultos, pero con reducciones de dosis de 50 mg para los que tienen menos de 1,1 m².

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada (65 años y mayores): sin recomendación posológica específica; precaución, porque la información es limitada.
• Insuficiencia renal: los pacientes con creatinina sérica superior a 1,5 veces el LSN fueron excluidos de los estudios de LMC, y la exposición aumentó en la insuficiencia moderada y grave. En la LMC de nuevo diagnóstico en fase crónica en adultos, la dosis con alimentos es de 300 mg al día en la insuficiencia moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min) y de 200 mg al día en la insuficiencia grave (inferior a 30 ml/min), y puede considerarse el aumento a 400 mg o 300 mg al día, respectivamente. En la enfermedad con resistencia o intolerancia, es de 400 mg al día en la insuficiencia moderada y de 300 mg al día en la grave, con aumento a 500 mg o 400 mg, respectivamente, si la respuesta es inadecuada y no ha habido reacciones graves o moderadas persistentes.
• Insuficiencia hepática: contraindicado.
• Trastornos cardíacos y gastrointestinales: los pacientes con cardiopatía no controlada o importante, o con trastornos gastrointestinales clínicamente significativos recientes o en curso, fueron excluidos de los estudios, por lo que se requiere precaución.
• Niños: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 1 año. Los datos en menores de 6 años son demasiado limitados para formular recomendaciones posológicas.

Forma de administración y dosis olvidada

• Comprimidos recubiertos con película: tragar enteros. No cortar, triturar, romper ni masticar.
• Cápsulas duras: pueden tragarse enteras. Para los pacientes que no pueden tragar una cápsula entera, cada cápsula puede abrirse y mezclarse su contenido con compota de manzana o yogur. Esto no sustituye a una comida completa, por lo que la dosis debe tomarse igualmente con alimentos. Toda la mezcla se ingiere de una vez sin masticar y no debe conservarse. Si no se traga por completo, no se administra una dosis adicional y se reanuda la dosificación al día siguiente. Volúmenes recomendados: 200 mg, 20 ml; 250 mg, 25 ml; 300 mg y 350 mg, 30 ml; 400 mg, 35 ml; 500 mg, 45 ml.
• Dosis olvidada: si se olvida una dosis durante más de 12 horas, no tomar una dosis adicional. Tomar la dosis habitual al día siguiente.

Función hepática

El aumento de ALT y AST se asocia a bosutinib en adultos y niños; más del 80 % de los primeros episodios aparecieron en los primeros 3 meses. Las pruebas de función hepática se realizan antes del tratamiento, mensualmente durante los primeros 3 meses y cuando esté clínicamente indicado. El aumento de las transaminasas con aumento de la bilirrubina puede ser un signo precoz de lesión hepática inducida por fármacos. El manejo consiste en la interrupción temporal, la reducción de la dosis o la suspensión.

Diarrea y vómitos

La diarrea y los vómitos son muy frecuentes y se tratan con atención estándar, que incluye un medicamento antidiarreico o antiemético y reposición de líquidos y, si es necesario, interrupción temporal, reducción de la dosis o suspensión. Se requiere precaución en pacientes con un trastorno gastrointestinal clínicamente significativo reciente o en curso. Debe evitarse la domperidona (véase Interacciones farmacológicas).

Mielosupresión

Se producen anemia, neutropenia y trombocitopenia. Los hemogramas completos se realizan semanalmente durante el primer mes y después mensualmente, o cuando esté clínicamente indicado.

Retención de líquidos y lipasa sérica

• Retención de líquidos: en adultos pueden aparecer derrame pericárdico, derrame pleural, edema pulmonar y edema periférico, y en niños derrame pericárdico de bajo grado y edema periférico. Los pacientes son vigilados y tratados con atención estándar.
• Lipasa: se ha observado aumento de la lipasa sérica. Se aconseja precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis; si el aumento de la lipasa se acompaña de síntomas abdominales, se interrumpe bosutinib y se descarta una pancreatitis.
• Infecciones: bosutinib puede predisponer a infecciones bacterianas, fúngicas, víricas o por protozoos.

Toxicidad cardiovascular e intervalo QT

Pueden producirse insuficiencia cardíaca y episodios isquémicos cardíacos. La insuficiencia fue más frecuente en pacientes tratados previamente, en pacientes de mayor edad y en aquellos con factores de riesgo como insuficiencia cardíaca previa; los episodios isquémicos fueron más frecuentes con factores de riesgo coronario (diabetes, índice de masa corporal superior a 30, hipertensión, trastornos vasculares). Se vigila a los pacientes por si presentan signos de insuficiencia cardíaca e isquemia.

Se ha observado prolongación del QTc sin arritmia. Bosutinib se utiliza con precaución en pacientes con antecedentes o predisposición a la prolongación del QTc, con cardiopatía no controlada o importante (infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable, bradicardia clínicamente significativa) o que toman medicamentos que prolongan el intervalo QT. Se recomienda un electrocardiograma basal, y el potasio o el magnesio bajos deben corregirse antes de iniciar el tratamiento y vigilarse durante este.

Función renal

Bosutinib puede causar un deterioro clínicamente significativo de la función renal en adultos y niños, con una disminución de la tasa de filtración glomerular estimada a lo largo del tiempo. La función renal se evalúa antes del tratamiento y se vigila estrechamente, en particular en pacientes con problemas renales previos o factores de riesgo, incluidos los diuréticos, los inhibidores de la ECA, los antagonistas de los receptores de la angiotensina y los AINE.

Pacientes asiáticos

Los pacientes asiáticos presentaron un menor aclaramiento y una mayor exposición, por lo que deben vigilarse estrechamente por si aparecen reacciones adversas, especialmente si se aumenta la dosis.

Reacciones cutáneas graves y fotosensibilidad

Bosutinib puede causar reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica; se suspende de forma permanente si aparece alguna. Debe evitarse o reducirse al mínimo la luz solar directa y la radiación ultravioleta debido a la fotosensibilidad, utilizando ropa protectora y un protector solar de factor alto.

Síndrome de lisis tumoral y reactivación de la hepatitis B

• Síndrome de lisis tumoral: la deshidratación clínicamente significativa debe corregirse y el ácido úrico elevado debe tratarse antes de iniciar el tratamiento.
• Hepatitis B: se ha producido reactivación en portadores crónicos tras el uso de inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL, que en ocasiones causó insuficiencia hepática aguda, trasplante de hígado o muerte. Se realiza a los pacientes una prueba de infección por hepatitis B antes del tratamiento; si la serología es positiva se consulta a especialistas en hígado y en hepatitis B, y los portadores se vigilan durante el tratamiento y durante varios meses después.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 1 mes después de la última dosis, y evitar quedarse embarazadas. Los vómitos o la diarrea pueden impedir que los anticonceptivos orales se absorban completamente.
• Embarazo: los datos son limitados y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. No se recomienda bosutinib durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción. Una paciente que se quede embarazada debe ser informada del posible riesgo para el feto.
• Lactancia: se desconoce si bosutinib pasa a la leche materna, aunque la radiactividad procedente de bosutinib marcado apareció en la leche de ratas. No se puede excluir un riesgo para el lactante, por lo que debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: los hallazgos no clínicos sugieren que bosutinib puede afectar a la función reproductora y a la fertilidad. Se aconseja a los varones que busquen asesoramiento sobre la conservación del esperma antes del tratamiento.

Sodio

Cada comprimido o cápsula contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que el medicamento está esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Bosutinib tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Un paciente que tenga mareo, fatiga, alteración visual u otro efecto que pudiera afectar a la conducción segura o al uso de máquinas debe abstenerse de estas actividades mientras persista.

• Comprimidos recubiertos con película: sin condiciones especiales de conservación.
• Cápsulas duras: no conservar a temperatura superior a 30 °C. Conservar en el envase original para protegerlas de la luz.

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

• Comprimidos recubiertos con película: 4 años.
• Cápsulas duras: 3 años.

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B), por prescripción de un especialista con experiencia en el tratamiento de la leucemia. Bosutinib se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.