Bosutinib

Bosutinib è un inibitore delle chinasi. La leucemia mieloide cronica (LMC) è sostenuta dalla chinasi anomala BCR-ABL, formata dal cromosoma Philadelphia, e bosutinib blocca questa chinasi. Inibisce inoltre le chinasi della famiglia Src.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di BCR-ABL: gli studi di modellizzazione indicano che bosutinib si lega al dominio chinasico di BCR-ABL, l’enzima anomalo che favorisce la LMC.
• Chinasi della famiglia Src: inibisce inoltre Src, Lyn e Hck, mentre inibisce solo in minima parte il recettore del fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGF) e c-Kit.
• Attività in laboratorio: bosutinib ha inibito la proliferazione e la sopravvivenza di linee cellulari consolidate di LMC, di linee cellulari di leucemia linfoblastica acuta Ph+ e di cellule primitive di LMC derivate da pazienti. Ha inibito 16 delle 18 forme di BCR-ABL resistenti a imatinib espresse in linee cellulari mieloidi di topo, ma non ha inibito i mutanti T315I e V299L.
• Altre chinasi: in vitro inibisce inoltre c-Fms, i recettori EphA ed EphB, Trk, Axl e le chinasi della famiglia Tec, alcuni membri della famiglia ErbB, la chinasi non recettoriale Csk, le serina/treonina chinasi della famiglia Ste20 e due proteina-chinasi calmodulina-dipendenti.
• Esposizione e risposta: sia la probabilità di risposta sia la probabilità di eventi di sicurezza erano maggiori con un’esposizione più elevata.
• Elettrofisiologia cardiaca: in uno studio su soggetti sani, 500 mg con il cibo non hanno prolungato l’intervallo QTc, nemmeno a concentrazioni sovraterapeutiche. Tuttavia, nei pazienti è stato osservato un prolungamento del QTc senza aritmia (vedere Avvertenze speciali).

Farmacocinetica

• Assorbimento: biodisponibilità assoluta del 34% in soggetti sani (dose singola di 500 mg con il cibo). L’assorbimento è relativamente lento, con un tempo mediano al picco di circa 6 ore, e l’esposizione aumenta in proporzione alla dose da 100 a 600 mg. Allo stato stazionario con 400 mg la concentrazione di picco è stata di 127 ng/ml, la concentrazione di valle di 68 ng/ml e l’AUC di 2.370 ng·h/ml; con 500 mg sono state rispettivamente di 171 ng/ml, 91 ng/ml e 3.150 ng·h/ml. Le compresse e le capsule intatte non mostrano una differenza clinicamente significativa nello stato post-prandiale, e il contenuto delle capsule mescolato con purea di mele o yogurt fornisce un’esposizione comparabile. La solubilità dipende dal pH e l’assorbimento diminuisce quando il pH gastrico aumenta.
• Effetto del cibo: un pasto ricco di grassi ha aumentato il picco di 1,8 volte e l’AUC di 1,7 volte per le compresse rispetto al digiuno; per le capsule, l’esposizione con il cibo è risultata circa 1,5–1,6 volte superiore. Per questo motivo bosutinib si assume con il cibo.
• Distribuzione: volume di distribuzione di 2.331 l dopo una dose endovenosa, a indicare un’ampia distribuzione nei tessuti al di fuori del sangue. Il legame alle proteine è del 94% in vitro e del 96% ex vivo, indipendente dalla concentrazione.
• Metabolismo: principalmente epatico, attraverso il CYP3A4. I principali metaboliti circolanti, bosutinib ossideclorato (M2) e N-desmetilato (M5), raggiungono circa il 19% e il 25% dell’esposizione del composto progenitore; tutti i metaboliti sono inattivi.
• Eliminazione: emivita terminale di circa 22,5 ore. Dopo una dose orale radiomarcata, circa il 91% è stato recuperato nelle feci e circa il 3% nelle urine.
• Popolazioni speciali: l’esposizione è aumentata nella compromissione renale moderata e grave (vedere Somministrazione e posologia). La compromissione epatica è una controindicazione. L’analisi di popolazione ha mostrato una clearance inferiore, e quindi un’esposizione più elevata, nei pazienti asiatici.

Bosutinib è indicato per la leucemia mielogena (mieloide) cronica positiva per il cromosoma Philadelphia (LMC Ph+):

• LMC Ph+ di nuova diagnosi in fase cronica (FC): adulti e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni.
• LMC Ph+ in fase cronica precedentemente trattata con uno o più inibitori della tirosin-chinasi: adulti e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni, per i quali imatinib, nilotinib e dasatinib non sono considerati opzioni terapeutiche appropriate.
• LMC Ph+ in fase accelerata (FA) e fase blastica (FB) precedentemente trattata con uno o più inibitori della tirosin-chinasi: adulti, per i quali imatinib, nilotinib e dasatinib non sono considerati opzioni terapeutiche appropriate.

• Ipersensibilità a bosutinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Compromissione epatica.

In 1.372 pazienti adulti con leucemia che hanno ricevuto almeno una dose di bosutinib in monoterapia (durata mediana del trattamento 26,3 mesi), il 98,3% ha avuto almeno una reazione avversa di qualsiasi grado e il 68,7% almeno una di grado 3 o 4. Le reazioni in almeno il 20% dei pazienti sono state diarrea (80,4%), nausea (41,5%), dolore addominale (35,6%), trombocitopenia (34,4%), vomito (33,7%), rash (32,8%), affaticamento (32,0%), aumento dell’ALT (28,0%), anemia (27,2%), piressia (23,4%), aumento dell’AST (22,5%) e cefalea (20,3%). Le reazioni di grado 3 o 4 in almeno il 5% sono state trombocitopenia (19,7%), aumento dell’ALT (14,6%), neutropenia (10,6%), diarrea (10,6%), anemia (10,3%), aumento della lipasi (10,1%), aumento dell’AST (6,7%) e rash (5,0%).

Molto comuni (≥1/10): rinofaringite, infezione delle vie respiratorie, trombocitopenia, anemia, neutropenia, appetito ridotto, cefalea, capogiro, tosse, dispnea, versamento pleurico, diarrea, nausea, dolore addominale, vomito, rash, artralgia, dolore dorsale, affaticamento, piressia, edema, aumento di ALT, AST, lipasi e creatinina ematica.

Comuni (≥1/100, <1/10): influenza, polmonite, bronchite, leucopenia, ipersensibilità al farmaco, fosfato ematico basso, disidratazione, potassio elevato, alterazione del gusto, tinnito, versamento pericardico, insufficienza cardiaca, ischemia cardiaca, ipertensione, ipertensione polmonare, gastrite, emorragia gastrointestinale, pancreatite acuta, funzionalità epatica anormale, epatotossicità, prurito, acne, orticaria, reazione di fotosensibilità, mialgia, danno renale acuto, insufficienza renale, compromissione renale, dolore toracico, dolore, aumento di amilasi, creatinfosfochinasi, bilirubina e gamma-glutamiltransferasi, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sindrome da lisi tumorale, neutropenia febbrile, granulocitopenia, shock anafilattico, pericardite, insufficienza respiratoria, edema polmonare acuto, danno epatico, eruzione cutanea da farmaco, rash esfoliativo, eritema multiforme, vasculite cutanea.

Non nota: malattia polmonare interstiziale, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Le reazioni gravi importanti sono tossicità epatica, diarrea grave, mielosoppressione, ritenzione di liquidi, tossicità cardiovascolare, riduzione della funzione renale e reazioni cutanee gravi. Sono descritte in Avvertenze speciali.

• Inibitori forti del CYP3A (itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir e prodotti a base di pompelmo, compreso il succo di pompelmo): evitare. Il ketoconazolo ha aumentato la concentrazione di picco di una dose singola di 100 mg di bosutinib di 5,2 volte e l’AUC di 8,6 volte.
• Inibitori moderati del CYP3A (fluconazolo, ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, crizotinib, imatinib): evitare. L’aprepitant ha aumentato il picco di 1,5 volte e l’AUC di 2,0 volte. Se è necessario somministrare un inibitore forte o moderato, si deve considerare l’interruzione di bosutinib o la riduzione della sua dose.
• Inibitori deboli del CYP3A: usare con cautela e, se possibile, scegliere un’alternativa senza o con minima inibizione del CYP3A.
• Induttori del CYP3A: gli induttori forti (ad esempio carbamazepina, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni) e gli induttori moderati devono essere evitati, perché riducono le concentrazioni di bosutinib.
• Domperidone e altri medicinali che prolungano il QT: il domperidone può prolungare l’intervallo QT e causare torsioni di punta, perciò deve essere evitato con bosutinib e usato solo se altri medicinali non sono efficaci, con una valutazione individuale del rapporto beneficio-rischio e il monitoraggio del QTc. È necessaria cautela anche con i medicinali antiaritmici e altre sostanze che possono prolungare il QTc.
• Medicinali che aumentano il pH gastrico (come gli inibitori di pompa protonica): poiché la solubilità di bosutinib dipende dal pH e l’assorbimento diminuisce quando il pH gastrico aumenta, possono ridurre l’esposizione. L’RCP (paragrafo 4.5) fornisce indicazioni su queste associazioni.
• Medicinali che possono danneggiare i reni (diuretici, ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina, FANS): aumentano il rischio di disfunzione renale, perciò la funzione renale richiede uno stretto monitoraggio.
• Contraccettivi orali: il vomito o la diarrea possono impedirne il completo assorbimento e ridurne l’effetto.
• Alimenti e prodotti a base di erbe: evitare il pompelmo e altri alimenti che inibiscono il CYP3A ed evitare l’erba di San Giovanni. Assumere bosutinib con il cibo.

Bosutinib si assume per via orale una volta al giorno con il cibo, alle dosi indicate di seguito. Negli studi clinici il trattamento è proseguito fino a progressione della malattia o intolleranza.

Dose raccomandata

• Adulti, LMC Ph+ di nuova diagnosi in fase cronica: 400 mg una volta al giorno.
• Adulti, LMC Ph+ in fase cronica, accelerata o blastica con resistenza o intolleranza a una terapia precedente: 500 mg una volta al giorno.
• Pazienti pediatrici (6 anni e oltre): 300 mg/m² di superficie corporea una volta al giorno se di nuova diagnosi e 400 mg/m² una volta al giorno se resistenti o intolleranti a una terapia precedente, in base alla superficie corporea come segue. La dose può essere ottenuta combinando i dosaggi delle compresse e delle capsule.
• Di nuova diagnosi: da 0,55 a meno di 0,63 m², 200 mg; da 0,63 a meno di 0,75 m², 200 mg; da 0,75 a meno di 0,9 m², 250 mg; da 0,9 a meno di 1,1 m², 300 mg; 1,1 m² o più, 400 mg (la dose iniziale massima).
• Resistenti o intolleranti: da 0,55 a meno di 0,63 m², 250 mg; da 0,63 a meno di 0,75 m², 300 mg; da 0,75 a meno di 0,9 m², 350 mg; da 0,9 a meno di 1,1 m², 400 mg; 1,1 m² o più, 500 mg (la dose iniziale massima).

Aumento della dose

• Adulti resistenti o intolleranti a una terapia precedente: la dose può essere aumentata a 600 mg una volta al giorno se la risposta è insoddisfacente o vi sono segni di progressione e non si è verificato alcun evento avverso di grado 3 o 4 o di grado 2 persistente.
• Adulti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica: la dose può essere aumentata con incrementi di 100 mg fino a un massimo di 600 mg una volta al giorno se i trascritti di BCR-ABL non sono pari o inferiori al 10% al mese 3, non vi sono reazioni avverse di grado 3 o 4 in quel momento e tutte le tossicità non ematologiche di grado 2 si sono risolte almeno al grado 1.
• Pazienti pediatrici: con una superficie corporea inferiore a 1,1 m² e una risposta insufficiente dopo 3 mesi, considerare di aumentare la dose con incrementi di 50 mg fino a 100 mg al di sopra della dose raccomandata; con 1,1 m² o più, con incrementi di 100 mg come negli adulti. Se la risposta è inadeguata e la dose non può essere ulteriormente aumentata, il trattamento viene interrotto. Il massimo è 600 mg una volta al giorno nella LMC precedentemente trattata e 500 mg una volta al giorno nella LMC di nuova diagnosi.
• Dosi superiori a 600 mg/die non sono state studiate e non devono essere somministrate.

Aggiustamenti della dose per effetti indesiderati

• Tossicità non ematologica moderata o grave: interrompere bosutinib e riprendere, una volta risolta, a una dose inferiore di 100 mg una volta al giorno. Si può considerare il ritorno alla dose precedente. Sono state utilizzate dosi inferiori a 300 mg/die, ma l’efficacia non è stata stabilita.
• Aumento delle transaminasi epatiche: se superiori a 5 volte il limite superiore della norma (LSN), interrompere fino a quando scendono a 2,5 volte il LSN o meno, quindi riprendere con 400 mg una volta al giorno. Se il recupero richiede più di 4 settimane, considerare la sospensione. Se si verificano transaminasi pari a 3 volte il LSN o più insieme a bilirubina superiore a 2 volte il LSN e fosfatasi alcalina inferiore a 2 volte il LSN, interrompere bosutinib.
• Diarrea di grado 3 o 4: interrompere e riprendere con 400 mg una volta al giorno quando è scesa al grado 1 o inferiore.
• Neutropenia e trombocitopenia: se la conta assoluta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 × 10⁹/l e/o le piastrine al di sotto di 50 × 10⁹/l, sospendere bosutinib fino a quando la conta dei neutrofili sia almeno 1,0 × 10⁹/l e le piastrine almeno 50 × 10⁹/l. Riprendere alla stessa dose se il recupero richiede fino a 2 settimane. Se le conte rimangono basse per più di 2 settimane, ridurre la dose di 100 mg al recupero (50 mg nei bambini sotto 1,1 m²) e ridurre di ulteriori 100 mg (o 50 mg) se la citopenia si ripresenta.
• Bambini: la tossicità non ematologica viene gestita come negli adulti, ma con riduzioni della dose di 50 mg per quelli sotto 1,1 m².

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): nessuna raccomandazione specifica sulla dose; cautela, perché le informazioni sono limitate.
• Compromissione renale: i pazienti con creatinina sierica superiore a 1,5 volte il LSN sono stati esclusi dagli studi sulla LMC e l’esposizione è aumentata nella compromissione moderata e grave. Per la LMC di nuova diagnosi in fase cronica negli adulti, la dose con il cibo è di 300 mg al giorno nella compromissione moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min) e di 200 mg al giorno nella compromissione grave (inferiore a 30 ml/min), e si può considerare un aumento rispettivamente a 400 mg o 300 mg al giorno. Per la malattia resistente o intollerante, è di 400 mg al giorno nella compromissione moderata e di 300 mg al giorno in quella grave, con aumento rispettivamente a 500 mg o 400 mg se la risposta è inadeguata e non vi sono state reazioni gravi o moderate persistenti.
• Compromissione epatica: controindicato.
• Disturbi cardiaci e gastrointestinali: i pazienti con malattia cardiaca non controllata o significativa, o con disturbi gastrointestinali clinicamente significativi recenti o in corso, sono stati esclusi dagli studi, perciò è necessaria cautela.
• Bambini: la sicurezza e l’efficacia al di sotto di 1 anno non sono state stabilite. I dati al di sotto dei 6 anni sono troppo limitati per formulare raccomandazioni sulla dose.

Modo di somministrazione e dose dimenticata

• Compresse rivestite con film: deglutire intere. Non tagliare, frantumare, rompere né masticare.
• Capsule rigide: possono essere deglutite intere. Per i pazienti che non riescono a deglutire una capsula intera, ogni capsula può essere aperta e il contenuto mescolato con purea di mele o yogurt. Ciò non sostituisce un pasto adeguato, quindi la dose deve comunque essere assunta con il cibo. L’intera miscela viene mangiata in una sola volta senza masticare e non deve essere conservata. Se non viene deglutita tutta, non si somministra una dose aggiuntiva e la somministrazione riprende il giorno successivo. Volumi raccomandati: 200 mg, 20 ml; 250 mg, 25 ml; 300 mg e 350 mg, 30 ml; 400 mg, 35 ml; 500 mg, 45 ml.
• Dose dimenticata: se una dose viene dimenticata per più di 12 ore, non assumere una dose aggiuntiva. Assumere la dose abituale il giorno successivo.

Funzionalità epatica

Aumenti di ALT e AST sono associati a bosutinib negli adulti e nei bambini; più dell’80% dei primi eventi si è verificato entro i primi 3 mesi. I test di funzionalità epatica vengono eseguiti prima del trattamento, mensilmente per i primi 3 mesi e secondo indicazione clinica. Transaminasi elevate con bilirubina elevata possono essere un segno precoce di danno epatico indotto da farmaci. La gestione consiste in sospensione temporanea, riduzione della dose o interruzione.

Diarrea e vomito

Diarrea e vomito sono molto comuni e vengono trattati con le cure standard, inclusi un medicinale antidiarroico o antiemetico e il reintegro di liquidi e, se necessario, sospensione temporanea, riduzione della dose o interruzione. È necessaria cautela nei pazienti con un disturbo gastrointestinale clinicamente significativo recente o in corso. Il domperidone deve essere evitato (vedere Interazioni farmacologiche).

Mielosoppressione

Si verificano anemia, neutropenia e trombocitopenia. Gli emocromi completi vengono eseguiti settimanalmente nel primo mese e poi mensilmente, o secondo indicazione clinica.

Ritenzione di liquidi e lipasi sierica

• Ritenzione di liquidi: negli adulti possono verificarsi versamento pericardico, versamento pleurico, edema polmonare ed edema periferico e nei bambini versamento pericardico di basso grado ed edema periferico. I pazienti vengono monitorati e trattati con le cure standard.
• Lipasi: è stato osservato un aumento della lipasi sierica. Si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite; se l’aumento della lipasi si accompagna a sintomi addominali, bosutinib viene interrotto e si esclude una pancreatite.
• Infezioni: bosutinib può predisporre a infezioni batteriche, fungine, virali o protozoarie.

Tossicità cardiovascolare e intervallo QT

Possono verificarsi insufficienza cardiaca ed eventi ischemici cardiaci. L’insufficienza è stata più frequente nei pazienti precedentemente trattati, nei pazienti più anziani e in quelli con fattori di rischio come precedente insufficienza cardiaca; gli eventi ischemici sono stati più comuni con fattori di rischio coronarico (diabete, indice di massa corporea superiore a 30, ipertensione, disturbi vascolari). I pazienti vengono monitorati per segni di insufficienza cardiaca e ischemia.

È stato osservato prolungamento del QTc senza aritmia. Bosutinib viene usato con cautela nei pazienti con anamnesi o predisposizione al prolungamento del QTc, con malattia cardiaca non controllata o significativa (infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile, bradicardia clinicamente significativa) o che assumono medicinali che prolungano il QT. Si raccomanda un elettrocardiogramma basale, e il potassio o il magnesio bassi devono essere corretti prima di iniziare e monitorati durante il trattamento.

Funzionalità renale

Bosutinib può causare una riduzione clinicamente significativa della funzione renale negli adulti e nei bambini, con una diminuzione nel tempo della velocità di filtrazione glomerulare stimata. La funzione renale viene valutata prima del trattamento e monitorata attentamente, in particolare nei pazienti con problemi renali preesistenti o fattori di rischio, inclusi diuretici, ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina e FANS.

Pazienti asiatici

I pazienti asiatici hanno mostrato una clearance inferiore e un’esposizione più elevata, perciò devono essere monitorati attentamente per reazioni avverse, soprattutto se la dose viene aumentata.

Reazioni cutanee gravi e fotosensibilità

Bosutinib può causare reazioni cutanee gravi come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica; viene interrotto definitivamente se se ne verifica una. La luce solare diretta e le radiazioni ultraviolette devono essere evitate o ridotte al minimo a causa della fotosensibilità, utilizzando indumenti protettivi e una crema solare ad alto fattore di protezione.

Sindrome da lisi tumorale e riattivazione dell’epatite B

• Sindrome da lisi tumorale: la disidratazione clinicamente significativa deve essere corretta e l’acido urico elevato trattato prima dell’inizio.
• Epatite B: si è verificata riattivazione in portatori cronici dopo inibitori della tirosin-chinasi BCR-ABL, causando talvolta insufficienza epatica acuta, trapianto di fegato o morte. I pazienti vengono testati per l’infezione da epatite B prima del trattamento; se la sierologia è positiva si consultano specialisti del fegato e dell’epatite B, e i portatori vengono monitorati durante il trattamento e per diversi mesi dopo.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose ed evitare di iniziare una gravidanza. Il vomito o la diarrea possono impedire il completo assorbimento dei contraccettivi orali.
• Gravidanza: i dati sono limitati e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Bosutinib non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione. Una paziente che inizia una gravidanza deve essere informata del potenziale pericolo per il feto.
• Allattamento: non è noto se bosutinib passi nel latte umano, sebbene la radioattività del bosutinib marcato sia comparsa nel latte di ratti. Non si può escludere un rischio per il lattante, perciò l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
• Fertilità: i dati non clinici suggeriscono che bosutinib possa compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità. Agli uomini si consiglia di chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma prima del trattamento.

Sodio

Ogni compressa o capsula contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi il medicinale è essenzialmente privo di sodio.

Effetto sulla guida

Bosutinib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Un paziente con capogiro, affaticamento, disturbi visivi o un altro effetto che possa compromettere la sicurezza alla guida o nell’uso di macchinari deve astenersi da queste attività finché persiste.

• Compresse rivestite con film: nessuna condizione particolare di conservazione.
• Capsule rigide: non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce.

Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

• Compresse rivestite con film: 4 anni.
• Capsule rigide: 3 anni.

Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo con prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B), su prescrizione di uno specialista esperto nel trattamento della leucemia. Bosutinib viene assunto a casa, perciò viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.