Bosutinib

Le bosutinib est un inhibiteur de kinases. La leucémie myéloïde chronique (LMC) est entraînée par la kinase anormale BCR-ABL, formée par le chromosome Philadelphie, et le bosutinib bloque cette kinase. Il inhibe également des kinases de la famille Src.

Mécanisme d’action

• Inhibition de BCR-ABL : les études de modélisation indiquent que le bosutinib se lie au domaine kinase de BCR-ABL, l’enzyme anormale qui favorise la LMC.
• Kinases de la famille Src : il inhibe également Src, Lyn et Hck, tout en n’inhibant que très faiblement le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) et c-Kit.
• Activité en laboratoire : le bosutinib a inhibé la prolifération et la survie de lignées cellulaires établies de LMC, de lignées cellulaires de leucémie aiguë lymphoblastique Ph+ et de cellules primitives de LMC issues de patients. Il a inhibé 16 des 18 formes de BCR-ABL résistantes à l’imatinib exprimées dans des lignées cellulaires myéloïdes de souris, mais n’a pas inhibé les mutants T315I et V299L.
• Autres kinases : in vitro, il inhibe également c-Fms, les récepteurs EphA et EphB, Trk, Axl et les kinases de la famille Tec, certains membres de la famille ErbB, la kinase non réceptrice Csk, les sérine/thréonine kinases de la famille Ste20 et deux protéine kinases calmoduline-dépendantes.
• Exposition et réponse : tant la probabilité de réponse que la probabilité d’événements de sécurité étaient plus élevées avec une exposition plus importante.
• Électrophysiologie cardiaque : dans une étude chez des sujets sains, 500 mg pris avec de la nourriture n’ont pas allongé l’intervalle QTc, même à des concentrations supra-thérapeutiques. Un allongement du QTc sans arythmie a néanmoins été observé chez des patients (voir Précautions particulières).

Pharmacocinétique

• Absorption : biodisponibilité absolue de 34 % chez des sujets sains (dose unique de 500 mg avec de la nourriture). L’absorption est relativement lente, avec un temps médian jusqu’au pic d’environ 6 heures, et l’exposition augmente proportionnellement à la dose de 100 à 600 mg. À l’état d’équilibre sous 400 mg, la concentration maximale était de 127 ng/ml, la concentration résiduelle de 68 ng/ml et l’ASC de 2 370 ng·h/ml ; sous 500 mg, elles étaient de 171 ng/ml, 91 ng/ml et 3 150 ng·h/ml. Les comprimés et les gélules intactes ne présentent pas de différence cliniquement significative en présence de nourriture, et le contenu des gélules mélangé à de la compote de pommes ou à du yaourt donne une exposition comparable. La solubilité dépend du pH, et l’absorption diminue lorsque le pH gastrique est élevé.
• Effet de la nourriture : un repas riche en graisses a augmenté la concentration maximale de 1,8 fois et l’ASC de 1,7 fois pour les comprimés par rapport au jeûne ; pour les gélules, l’exposition avec de la nourriture était environ 1,5 à 1,6 fois plus élevée. C’est pourquoi le bosutinib se prend avec de la nourriture.
• Distribution : volume de distribution de 2 331 l après une dose intraveineuse, indiquant une large distribution dans les tissus en dehors du sang. La liaison aux protéines est de 94 % in vitro et de 96 % ex vivo, indépendamment de la concentration.
• Métabolisme : principalement hépatique, par le CYP3A4. Les principaux métabolites circulants, le bosutinib oxydéchloré (M2) et le bosutinib N-déméthylé (M5), atteignent environ 19 % et 25 % de l’exposition du composé parent ; tous les métabolites sont inactifs.
• Élimination : demi-vie terminale d’environ 22,5 heures. Après une dose orale radiomarquée, environ 91 % ont été retrouvés dans les fèces et environ 3 % dans l’urine.
• Populations particulières : l’exposition a augmenté en cas d’insuffisance rénale modérée et sévère (voir Administration et posologie). L’insuffisance hépatique est une contre-indication. L’analyse de population a montré une clairance plus faible, donc une exposition plus élevée, chez les patients asiatiques.

Le bosutinib est indiqué dans la leucémie myélogène (myéloïde) chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) :

• LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée en phase chronique (PC) : adultes et patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus.
• LMC Ph+ en phase chronique précédemment traitée par un ou plusieurs inhibiteurs de tyrosine kinase : adultes et patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus, pour lesquels l’imatinib, le nilotinib et le dasatinib ne sont pas considérés comme des options thérapeutiques appropriées.
• LMC Ph+ en phase accélérée (PA) et en phase blastique (PB) précédemment traitée par un ou plusieurs inhibiteurs de tyrosine kinase : adultes, pour lesquels l’imatinib, le nilotinib et le dasatinib ne sont pas considérés comme des options thérapeutiques appropriées.

• Hypersensibilité au bosutinib ou à l’un des excipients.
• Insuffisance hépatique.

Chez 1 372 patients adultes atteints de leucémie ayant reçu au moins une dose de bosutinib en monothérapie (durée médiane de traitement de 26,3 mois), 98,3 % ont présenté au moins une réaction indésirable de tout grade et 68,7 % au moins une de grade 3 ou 4. Les réactions survenues chez au moins 20 % des patients étaient diarrhée (80,4 %), nausées (41,5 %), douleur abdominale (35,6 %), thrombopénie (34,4 %), vomissements (33,7 %), éruption cutanée (32,8 %), fatigue (32,0 %), augmentation de l’ALAT (28,0 %), anémie (27,2 %), pyrexie (23,4 %), augmentation de l’ASAT (22,5 %) et céphalées (20,3 %). Les réactions de grade 3 ou 4 chez au moins 5 % étaient thrombopénie (19,7 %), augmentation de l’ALAT (14,6 %), neutropénie (10,6 %), diarrhée (10,6 %), anémie (10,3 %), augmentation de la lipase (10,1 %), augmentation de l’ASAT (6,7 %) et éruption cutanée (5,0 %).

Très fréquents (≥1/10) : rhinopharyngite, infection des voies respiratoires, thrombopénie, anémie, neutropénie, diminution de l’appétit, céphalées, sensations vertigineuses, toux, dyspnée, épanchement pleural, diarrhée, nausées, douleur abdominale, vomissements, éruption cutanée, arthralgie, dorsalgie, fatigue, pyrexie, œdème, augmentation de l’ALAT, de l’ASAT, de la lipase et de la créatinine sanguine.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : grippe, pneumonie, bronchite, leucopénie, hypersensibilité médicamenteuse, taux bas de phosphate sanguin, déshydratation, potassium élevé, altération du goût, acouphènes, épanchement péricardique, insuffisance cardiaque, ischémie cardiaque, hypertension, hypertension pulmonaire, gastrite, hémorragie gastro-intestinale, pancréatite aiguë, anomalie de la fonction hépatique, hépatotoxicité, prurit, acné, urticaire, réaction de photosensibilité, myalgie, atteinte rénale aiguë, insuffisance rénale, altération de la fonction rénale, douleur thoracique, douleur, augmentation de l’amylase, de la créatine phosphokinase, de la bilirubine et de la gamma-glutamyltransférase, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : syndrome de lyse tumorale, neutropénie fébrile, granulocytopénie, choc anaphylactique, péricardite, insuffisance respiratoire, œdème pulmonaire aigu, atteinte hépatique, éruption médicamenteuse, éruption exfoliative, érythème polymorphe, vascularite cutanée.

Fréquence indéterminée : pneumopathie interstitielle, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.

Les réactions graves importantes sont la toxicité hépatique, la diarrhée sévère, la myélosuppression, la rétention hydrique, la toxicité cardiovasculaire, la détérioration de la fonction rénale et les réactions cutanées sévères. Elles sont décrites sous Précautions particulières.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A (itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, néfazodone, mibéfradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, bocéprévir, télaprévir, et les produits à base de pamplemousse, y compris le jus de pamplemousse) : à éviter. Le kétoconazole a augmenté la concentration maximale d’une dose unique de 100 mg de bosutinib de 5,2 fois et l’ASC de 8,6 fois.
• Inhibiteurs modérés du CYP3A (fluconazole, ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, vérapamil, amprénavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir, aprépitant, crizotinib, imatinib) : à éviter. L’aprépitant a augmenté la concentration maximale de 1,5 fois et l’ASC de 2,0 fois. Si un inhibiteur puissant ou modéré doit être administré, l’interruption du bosutinib ou la réduction de sa dose doit être envisagée.
• Inhibiteurs faibles du CYP3A : à utiliser avec prudence et, si possible, choisir une alternative n’inhibant pas ou que très peu le CYP3A.
• Inducteurs du CYP3A : les inducteurs puissants (par exemple carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) et les inducteurs modérés doivent être évités, car ils diminuent les concentrations de bosutinib.
• Dompéridone et autres médicaments allongeant l’intervalle QT : la dompéridone peut allonger l’intervalle QT et provoquer des torsades de pointes ; elle doit donc être évitée avec le bosutinib et n’être utilisée que si les autres médicaments ne sont pas efficaces, avec une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque et une surveillance du QTc. La prudence est également de mise avec les médicaments antiarythmiques et les autres substances susceptibles d’allonger le QTc.
• Médicaments qui augmentent le pH gastrique (tels que les inhibiteurs de la pompe à protons) : la solubilité du bosutinib dépendant du pH et l’absorption diminuant lorsque le pH gastrique augmente, ils peuvent diminuer l’exposition. Le RCP (rubrique 4.5) donne des conseils sur ces associations.
• Médicaments pouvant altérer les reins (diurétiques, inhibiteurs de l’ECA, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine, AINS) : augmentent le risque de dysfonctionnement rénal, de sorte que la fonction rénale doit être étroitement surveillée.
• Contraceptifs oraux : les vomissements ou la diarrhée peuvent empêcher leur absorption complète et réduire leur effet.
• Aliments et produits à base de plantes : éviter le pamplemousse et les autres aliments qui inhibent le CYP3A, ainsi que le millepertuis. Prendre le bosutinib avec de la nourriture.

Le bosutinib se prend par voie orale une fois par jour avec de la nourriture, aux doses indiquées ci-dessous. Dans les études cliniques, le traitement s’est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou l’intolérance.

Dose recommandée

• Adultes, LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée en phase chronique : 400 mg une fois par jour.
• Adultes, LMC Ph+ en phase chronique, accélérée ou blastique avec résistance ou intolérance à un traitement antérieur : 500 mg une fois par jour.
• Patients pédiatriques (6 ans et plus) : 300 mg/m² de surface corporelle une fois par jour en cas de diagnostic récent, et 400 mg/m² une fois par jour en cas de résistance ou d’intolérance à un traitement antérieur, selon la surface corporelle comme indiqué ci-dessous. La dose peut être obtenue en combinant les dosages des comprimés et des gélules.
• Nouvellement diagnostiqué : de 0,55 à moins de 0,63 m², 200 mg ; de 0,63 à moins de 0,75 m², 200 mg ; de 0,75 à moins de 0,9 m², 250 mg ; de 0,9 à moins de 1,1 m², 300 mg ; 1,1 m² ou plus, 400 mg (la dose initiale maximale).
• Résistance ou intolérance : de 0,55 à moins de 0,63 m², 250 mg ; de 0,63 à moins de 0,75 m², 300 mg ; de 0,75 à moins de 0,9 m², 350 mg ; de 0,9 à moins de 1,1 m², 400 mg ; 1,1 m² ou plus, 500 mg (la dose initiale maximale).

Augmentation de la dose

• Adultes résistants ou intolérants à un traitement antérieur : la dose peut être augmentée à 600 mg une fois par jour si la réponse est insatisfaisante ou s’il existe des signes de progression, et en l’absence d’événement indésirable de grade 3 ou 4 ou de grade 2 persistant.
• Adultes atteints de LMC nouvellement diagnostiquée en phase chronique : la dose peut être augmentée par paliers de 100 mg jusqu’à un maximum de 600 mg une fois par jour si les transcrits BCR-ABL ne sont pas à 10 % ou moins au mois 3, s’il n’y a pas de réaction indésirable de grade 3 ou 4 à ce moment et si toutes les toxicités non hématologiques de grade 2 sont revenues à un grade 1 au moins.
• Patients pédiatriques : avec une surface corporelle inférieure à 1,1 m² et une réponse insuffisante après 3 mois, envisager d’augmenter la dose par paliers de 50 mg jusqu’à 100 mg au-dessus de la dose recommandée ; avec 1,1 m² ou plus, par paliers de 100 mg comme chez l’adulte. Si la réponse est inadéquate et que la dose ne peut plus être augmentée, le traitement est arrêté. Le maximum est de 600 mg une fois par jour dans la LMC précédemment traitée et de 500 mg une fois par jour dans la LMC nouvellement diagnostiquée.
• Les doses supérieures à 600 mg/jour n’ont pas été étudiées et ne doivent pas être administrées.

Ajustements de dose en cas d’effets indésirables

• Toxicité non hématologique modérée ou sévère : interrompre le bosutinib et le reprendre, une fois la toxicité résolue, à une dose inférieure de 100 mg, une fois par jour. Une ré-augmentation jusqu’à la dose précédente peut être envisagée. Des doses inférieures à 300 mg/jour ont été utilisées, mais l’efficacité n’a pas été établie.
• Élévation des transaminases hépatiques : si elles dépassent 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), interrompre jusqu’à ce qu’elles redescendent à 2,5 fois la LSN ou moins, puis reprendre à 400 mg une fois par jour. Si la récupération prend plus de 4 semaines, envisager l’arrêt. Si des transaminases à 3 fois la LSN ou plus surviennent avec une bilirubine supérieure à 2 fois la LSN et des phosphatases alcalines inférieures à 2 fois la LSN, arrêter le bosutinib.
• Diarrhée de grade 3 ou 4 : interrompre, et reprendre à 400 mg une fois par jour lorsqu’elle est redescendue au grade 1 ou moins.
• Neutropénie et thrombopénie : si la numération absolue des neutrophiles descend sous 1,0 × 10⁹/l et/ou les plaquettes sous 50 × 10⁹/l, suspendre le bosutinib jusqu’à ce que la numération des neutrophiles soit d’au moins 1,0 × 10⁹/l et celle des plaquettes d’au moins 50 × 10⁹/l. Reprendre à la même dose si la récupération prend jusqu’à 2 semaines. Si les numérations restent basses pendant plus de 2 semaines, réduire la dose de 100 mg après la récupération (50 mg chez les enfants de moins de 1,1 m²), et réduire de 100 mg supplémentaires (ou 50 mg) en cas de récidive de la cytopénie.
• Enfants : la toxicité non hématologique est prise en charge comme chez l’adulte, mais avec des réductions de dose de 50 mg pour ceux de moins de 1,1 m².

Populations particulières

• Personnes âgées (65 ans et plus) : pas de recommandation posologique spécifique ; prudence, car les informations sont limitées.
• Insuffisance rénale : les patients ayant une créatininémie supérieure à 1,5 fois la LSN ont été exclus des études sur la LMC, et l’exposition a augmenté en cas d’insuffisance modérée et sévère. Pour la LMC nouvellement diagnostiquée en phase chronique chez l’adulte, la dose avec de la nourriture est de 300 mg par jour en cas d’insuffisance modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min) et de 200 mg par jour en cas d’insuffisance sévère (inférieure à 30 ml/min), et une augmentation à 400 mg ou 300 mg par jour respectivement peut être envisagée. Pour la maladie résistante ou en cas d’intolérance, elle est de 400 mg par jour en cas d’insuffisance modérée et de 300 mg par jour en cas d’insuffisance sévère, avec une augmentation à 500 mg ou 400 mg respectivement si la réponse est inadéquate et en l’absence de réactions sévères ou modérées persistantes.
• Insuffisance hépatique : contre-indiqué.
• Troubles cardiaques et gastro-intestinaux : les patients atteints d’une maladie cardiaque non contrôlée ou significative, ou de troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs récents ou en cours, ont été exclus des études, de sorte que la prudence s’impose.
• Enfants : la sécurité et l’efficacité avant l’âge de 1 an n’ont pas été établies. Les données avant l’âge de 6 ans sont trop limitées pour formuler des recommandations posologiques.

Mode d’administration et oubli d’une dose

• Comprimés pelliculés : avaler entiers. Ne pas couper, écraser, casser ni croquer.
• Gélules : peuvent être avalées entières. Pour les patients qui ne peuvent pas avaler une gélule entière, chaque gélule peut être ouverte et son contenu mélangé à de la compote de pommes ou à du yaourt. Cela ne remplace pas un repas complet, de sorte que la dose doit quand même être prise avec de la nourriture. Le mélange entier est consommé en une seule fois, sans mâcher, et ne doit pas être conservé. S’il n’est pas entièrement avalé, aucune dose supplémentaire n’est donnée et la prise reprend le lendemain. Volumes recommandés : 200 mg, 20 ml ; 250 mg, 25 ml ; 300 mg et 350 mg, 30 ml ; 400 mg, 35 ml ; 500 mg, 45 ml.
• Oubli d’une dose : si une dose est oubliée depuis plus de 12 heures, ne pas prendre de dose supplémentaire. Prendre la dose habituelle le lendemain.

Fonction hépatique

Des augmentations de l’ALAT et de l’ASAT sont associées au bosutinib chez l’adulte et l’enfant ; plus de 80 % des premiers événements sont survenus au cours des 3 premiers mois. Les tests de la fonction hépatique sont réalisés avant le traitement, tous les mois pendant les 3 premiers mois et selon les indications cliniques. Des transaminases élevées avec une bilirubine élevée peuvent être un signe précoce d’atteinte hépatique d’origine médicamenteuse. La prise en charge consiste en une suspension temporaire, une réduction de dose ou un arrêt.

Diarrhée et vomissements

La diarrhée et les vomissements sont très fréquents et sont traités par les soins standard, notamment un médicament antidiarrhéique ou antiémétique et un remplacement des liquides, et si nécessaire une suspension temporaire, une réduction de dose ou un arrêt. La prudence s’impose chez les patients présentant un trouble gastro-intestinal cliniquement significatif récent ou en cours. La dompéridone doit être évitée (voir Interactions médicamenteuses).

Myélosuppression

Une anémie, une neutropénie et une thrombopénie surviennent. Une numération formule sanguine complète est réalisée chaque semaine pendant le premier mois, puis chaque mois, ou selon les indications cliniques.

Rétention hydrique et lipase sérique

• Rétention hydrique : un épanchement péricardique, un épanchement pleural, un œdème pulmonaire et un œdème périphérique peuvent survenir chez l’adulte, ainsi qu’un épanchement péricardique de faible grade et un œdème périphérique chez l’enfant. Les patients sont surveillés et traités par les soins standard.
• Lipase : une augmentation de la lipase sérique a été observée. La prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents de pancréatite ; si une lipase élevée s’accompagne de symptômes abdominaux, le bosutinib est interrompu et une pancréatite est écartée.
• Infections : le bosutinib peut prédisposer à des infections bactériennes, fongiques, virales ou à protozoaires.

Toxicité cardiovasculaire et intervalle QT

Une insuffisance cardiaque et des événements ischémiques cardiaques peuvent survenir. L’insuffisance était plus fréquente chez les patients précédemment traités, chez les patients plus âgés et chez ceux présentant des facteurs de risque tels qu’une insuffisance cardiaque antérieure ; les événements ischémiques étaient plus fréquents en présence de facteurs de risque coronaire (diabète, indice de masse corporelle supérieur à 30, hypertension, troubles vasculaires). Les patients sont surveillés à la recherche de signes d’insuffisance cardiaque et d’ischémie.

Un allongement du QTc sans arythmie a été observé. Le bosutinib est utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents ou une prédisposition à l’allongement du QTc, atteints d’une maladie cardiaque non contrôlée ou significative (infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive, angor instable, bradycardie cliniquement significative) ou prenant des médicaments allongeant l’intervalle QT. Un électrocardiogramme initial est recommandé, et un taux bas de potassium ou de magnésium doit être corrigé avant le début du traitement et surveillé pendant celui-ci.

Fonction rénale

Le bosutinib peut entraîner une détérioration cliniquement significative de la fonction rénale chez l’adulte et l’enfant, avec une baisse du débit de filtration glomérulaire estimé au fil du temps. La fonction rénale est évaluée avant le traitement et étroitement surveillée, en particulier chez les patients ayant des problèmes rénaux préexistants ou des facteurs de risque, notamment les diurétiques, les inhibiteurs de l’ECA, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine et les AINS.

Patients asiatiques

Les patients asiatiques avaient une clairance plus faible et une exposition plus élevée ; ils doivent donc être étroitement surveillés à la recherche de réactions indésirables, surtout si la dose est augmentée.

Réactions cutanées sévères et photosensibilité

Le bosutinib peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique ; il est arrêté définitivement si l’une d’elles survient. La lumière directe du soleil et le rayonnement ultraviolet doivent être évités ou réduits au minimum en raison de la photosensibilité, en utilisant des vêtements protecteurs et un écran solaire à indice de protection élevé.

Syndrome de lyse tumorale et réactivation de l’hépatite B

• Syndrome de lyse tumorale : une déshydratation cliniquement significative doit être corrigée et un taux élevé d’acide urique traité avant le début du traitement.
• Hépatite B : une réactivation est survenue chez des porteurs chroniques après des inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL, provoquant parfois une insuffisance hépatique aiguë, une transplantation hépatique ou un décès. Les patients sont testés pour l’infection par le virus de l’hépatite B avant le traitement ; des spécialistes du foie et de l’hépatite B sont consultés si la sérologie est positive, et les porteurs sont surveillés pendant le traitement et pendant plusieurs mois après.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose, et éviter de débuter une grossesse. Les vomissements ou la diarrhée peuvent empêcher l’absorption complète des contraceptifs oraux.
• Grossesse : les données sont limitées et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Le bosutinib n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Une patiente qui débute une grossesse doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : on ignore si le bosutinib passe dans le lait maternel, bien que la radioactivité du bosutinib marqué ait été retrouvée dans le lait de rats. Un risque pour le nourrisson ne peut être exclu ; l’allaitement doit donc être arrêté pendant le traitement.
• Fertilité : les données non cliniques suggèrent que le bosutinib peut altérer la fonction de reproduction et la fertilité. Il est conseillé aux hommes de demander conseil sur la conservation du sperme avant le traitement.

Sodium

Chaque comprimé ou gélule contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, de sorte que le médicament est essentiellement sans sodium.

Effet sur l’aptitude à conduire

Le bosutinib n’a pas d’influence, ou une influence négligeable, sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Un patient qui présente des sensations vertigineuses, de la fatigue, des troubles visuels ou un autre effet susceptible de compromettre la conduite ou l’utilisation de machines en toute sécurité doit s’abstenir de ces activités tant que cet effet persiste.

• Comprimés pelliculés : pas de conditions particulières de conservation.
• Gélules : ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C. Conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

• Comprimés pelliculés : 4 ans.
• Gélules : 3 ans.

Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), médicament soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B), sur prescription d’un spécialiste expérimenté dans le traitement de la leucémie. Le bosutinib est pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.