Bosutinib

Bosutinib ist ein Kinase-Inhibitor. Die chronische myeloische Leukämie (CML) wird von der abnormen BCR-ABL-Kinase angetrieben, die durch das Philadelphia-Chromosom entsteht, und Bosutinib blockiert diese Kinase. Es hemmt außerdem Kinasen der Src-Familie.

Wirkmechanismus

• BCR-ABL-Hemmung: Modellierungsstudien zufolge bindet Bosutinib an die Kinasedomäne von BCR-ABL, dem abnormen Enzym, das die CML fördert.
• Kinasen der Src-Familie: Es hemmt außerdem Src, Lyn und Hck, während es den Rezeptor für den von Thrombozyten abstammenden Wachstumsfaktor (PDGF) und c-Kit nur minimal hemmt.
• Laboraktivität: Bosutinib hemmte die Proliferation und das Überleben etablierter CML-Zelllinien, Ph+-Zelllinien der akuten lymphoblastischen Leukämie und von Patienten stammender primitiver CML-Zellen. Es hemmte 16 von 18 imatinibresistenten Formen von BCR-ABL, die in myeloischen Zelllinien der Maus exprimiert wurden, hemmte jedoch die Mutanten T315I und V299L nicht.
• Andere Kinasen: In vitro hemmt es außerdem c-Fms, EphA- und EphB-Rezeptoren, Trk, Axl und Kinasen der Tec-Familie, einige Mitglieder der ErbB-Familie, die Nicht-Rezeptor-Kinase Csk, Serin/Threonin-Kinasen der Ste20-Familie und zwei Calmodulin-abhängige Proteinkinasen.
• Exposition und Ansprechen: Sowohl die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens als auch die Wahrscheinlichkeit sicherheitsrelevanter Ereignisse waren bei höherer Exposition größer.
• Kardiale Elektrophysiologie: In einer Studie an gesunden Probanden verlängerten 500 mg zu einer Mahlzeit das QTc-Intervall nicht, auch nicht bei supratherapeutischen Konzentrationen. Bei Patienten wurde dennoch eine QTc-Verlängerung ohne Arrhythmie beobachtet (siehe Besondere Hinweise).

Pharmakokinetik

• Resorption: absolute Bioverfügbarkeit 34 % bei gesunden Probanden (Einzeldosis von 500 mg zu einer Mahlzeit). Die Resorption ist relativ langsam, mit einer medianen Zeit bis zur Spitzenkonzentration von etwa 6 Stunden, und die Exposition steigt von 100 bis 600 mg dosisproportional an. Im Steady State unter 400 mg betrug die Spitzenkonzentration 127 ng/ml, die Talkonzentration 68 ng/ml und die AUC 2.370 ng·h/ml; unter 500 mg waren es 171 ng/ml, 91 ng/ml und 3.150 ng·h/ml. Tabletten und intakte Kapseln zeigen nach einer Mahlzeit keinen klinisch signifikanten Unterschied, und mit Apfelmus oder Joghurt vermischter Kapselinhalt ergibt eine vergleichbare Exposition. Die Löslichkeit ist pH-abhängig, und die Resorption nimmt ab, wenn der pH-Wert des Magens erhöht ist.
• Nahrungseffekt: Eine fettreiche Mahlzeit erhöhte bei Tabletten die Spitzenkonzentration um das 1,8-Fache und die AUC um das 1,7-Fache im Vergleich zum Nüchternzustand; bei Kapseln war die Exposition mit Nahrung etwa 1,5- bis 1,6-fach höher. Deshalb wird Bosutinib zu einer Mahlzeit eingenommen.
• Verteilung: Verteilungsvolumen 2.331 l nach intravenöser Gabe, was auf eine ausgedehnte Verteilung in Gewebe außerhalb des Blutes hinweist. Die Proteinbindung beträgt 94 % in vitro und 96 % ex vivo, unabhängig von der Konzentration.
• Metabolismus: hauptsächlich hepatisch, über CYP3A4. Die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten, oxydechloriertes (M2) und N-desmethyliertes (M5) Bosutinib, erreichen etwa 19 % bzw. 25 % der Exposition der Ausgangssubstanz; alle Metaboliten sind inaktiv.
• Elimination: terminale Halbwertszeit etwa 22,5 Stunden. Nach einer oralen Dosis mit radioaktiver Markierung wurden etwa 91 % im Stuhl und etwa 3 % im Urin wiedergefunden.
• Spezielle Patientengruppen: Die Exposition stieg bei mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung an (siehe Verabreichung und Dosierung). Eine Leberfunktionsstörung ist eine Gegenanzeige. Eine Populationsanalyse zeigte bei asiatischen Patienten eine geringere Clearance und damit eine höhere Exposition.

Bosutinib ist angezeigt bei Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myelogener (myeloischer) Leukämie (Ph+ CML):

• Neu diagnostizierte Ph+ CML in der chronischen Phase (CP): Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 6 Jahren.
• Ph+ CML in der chronischen Phase, die zuvor mit einem oder mehreren Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt wurde: Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 6 Jahren, für die Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht als geeignete Behandlungsoptionen angesehen werden.
• Ph+ CML in der akzelerierten Phase (AP) und in der Blastenphase (BP), die zuvor mit einem oder mehreren Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt wurde: Erwachsene, für die Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht als geeignete Behandlungsoptionen angesehen werden.

• Überempfindlichkeit gegen Bosutinib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Leberfunktionsstörung.

Bei 1.372 erwachsenen Leukämiepatienten, die mindestens eine Dosis Bosutinib als Monotherapie erhielten (mediane Behandlungsdauer 26,3 Monate), trat bei 98,3 % mindestens eine Nebenwirkung beliebigen Grades und bei 68,7 % mindestens eine Nebenwirkung vom Grad 3 oder 4 auf. Nebenwirkungen bei mindestens 20 % der Patienten waren Diarrhö (80,4 %), Übelkeit (41,5 %), Bauchschmerzen (35,6 %), Thrombozytopenie (34,4 %), Erbrechen (33,7 %), Hautausschlag (32,8 %), Fatigue (32,0 %), erhöhte ALT (28,0 %), Anämie (27,2 %), Fieber (23,4 %), erhöhte AST (22,5 %) und Kopfschmerzen (20,3 %). Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 bei mindestens 5 % waren Thrombozytopenie (19,7 %), erhöhte ALT (14,6 %), Neutropenie (10,6 %), Diarrhö (10,6 %), Anämie (10,3 %), erhöhte Lipase (10,1 %), erhöhte AST (6,7 %) und Hautausschlag (5,0 %).

Sehr häufig (≥1/10): Nasopharyngitis, Atemwegsinfektion, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Schwindel, Husten, Dyspnoe, Pleuraerguss, Diarrhö, Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Hautausschlag, Arthralgie, Rückenschmerzen, Fatigue, Fieber, Ödem, erhöhte Werte für ALT, AST, Lipase und Kreatinin im Blut.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Influenza, Pneumonie, Bronchitis, Leukopenie, Arzneimittelüberempfindlichkeit, niedriger Phosphatspiegel im Blut, Dehydratation, erhöhter Kaliumspiegel, Geschmacksstörung, Tinnitus, Perikarderguss, Herzinsuffizienz, kardiale Ischämie, Hypertonie, pulmonale Hypertonie, Gastritis, gastrointestinale Blutung, akute Pankreatitis, abnorme Leberfunktion, Hepatotoxizität, Pruritus, Akne, Urtikaria, Photosensibilitätsreaktion, Myalgie, akute Nierenschädigung, Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, Brustschmerzen, Schmerzen, erhöhte Werte für Amylase, Kreatinphosphokinase, Bilirubin und Gamma-Glutamyltransferase, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Tumorlyse-Syndrom, febrile Neutropenie, Granulozytopenie, anaphylaktischer Schock, Perikarditis, Atemversagen, akutes Lungenödem, Leberschädigung, Arzneimittelexanthem, exfoliativer Ausschlag, Erythema multiforme, kutane Vaskulitis.

Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Wichtige schwerwiegende Nebenwirkungen sind Lebertoxizität, schwere Diarrhö, Myelosuppression, Flüssigkeitsretention, kardiovaskuläre Toxizität, Abnahme der Nierenfunktion und schwere Hautreaktionen. Sie werden unter Besondere Hinweise beschrieben.

• Starke CYP3A-Inhibitoren (Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon, Mibefradil, Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Boceprevir, Telaprevir und Grapefruitprodukte einschließlich Grapefruitsaft): vermeiden. Ketoconazol erhöhte die Spitzenkonzentration einer Einzeldosis von 100 mg Bosutinib um das 5,2-Fache und die AUC um das 8,6-Fache.
• Moderate CYP3A-Inhibitoren (Fluconazol, Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Verapamil, Amprenavir, Atazanavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir, Aprepitant, Crizotinib, Imatinib): vermeiden. Aprepitant erhöhte die Spitzenkonzentration um das 1,5-Fache und die AUC um das 2,0-Fache. Wenn ein starker oder moderater Inhibitor gegeben werden muss, sollte eine Unterbrechung von Bosutinib oder eine Dosisreduktion erwogen werden.
• Schwache CYP3A-Inhibitoren: mit Vorsicht anwenden und, wenn möglich, eine Alternative ohne oder mit minimaler CYP3A-Hemmung wählen.
• CYP3A-Induktoren: Starke Induktoren (zum Beispiel Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut) und moderate Induktoren sollten vermieden werden, da sie die Bosutinib-Konzentrationen senken.
• Domperidon und andere QT-verlängernde Arzneimittel: Domperidon kann das QT-Intervall verlängern und Torsade de pointes verursachen; es sollte daher mit Bosutinib vermieden und nur angewendet werden, wenn andere Arzneimittel nicht wirksam sind, mit einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung und QTc-Überwachung. Vorsicht ist auch bei Antiarrhythmika und anderen Substanzen geboten, die das QTc verlängern können.
• Arzneimittel, die den pH-Wert des Magens erhöhen (wie Protonenpumpenhemmer): Da die Löslichkeit von Bosutinib pH-abhängig ist und die Resorption abnimmt, wenn der pH-Wert des Magens steigt, können sie die Exposition senken. Die Fachinformation (Abschnitt 4.5) enthält Hinweise zu solchen Kombinationen.
• Arzneimittel, die die Nieren schädigen können (Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Blocker, NSAR): erhöhen das Risiko einer Nierenfunktionsstörung, sodass die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden muss.
• Orale Kontrazeptiva: Erbrechen oder Diarrhö können verhindern, dass sie vollständig resorbiert werden, und ihre Wirkung verringern.
• Nahrungsmittel und pflanzliche Produkte: Grapefruit und andere Nahrungsmittel, die CYP3A hemmen, sowie Johanniskraut vermeiden. Bosutinib zu einer Mahlzeit einnehmen.

Bosutinib wird einmal täglich zu einer Mahlzeit in den unten genannten Dosen oral eingenommen. In den klinischen Studien wurde die Behandlung bis zur Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit fortgesetzt.

Empfohlene Dosis

• Erwachsene, neu diagnostizierte Ph+ CML in der chronischen Phase: 400 mg einmal täglich.
• Erwachsene, Ph+ CML in der chronischen, akzelerierten oder Blastenphase mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vortherapie: 500 mg einmal täglich.
• Pädiatrische Patienten (ab 6 Jahren): 300 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich bei Neudiagnose und 400 mg/m² einmal täglich bei Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vortherapie, nach Körperoberfläche wie folgt. Die Dosis kann durch Kombination von Tabletten- und Kapselstärken zusammengesetzt werden.
• Neu diagnostiziert: 0,55 bis unter 0,63 m², 200 mg; 0,63 bis unter 0,75 m², 200 mg; 0,75 bis unter 0,9 m², 250 mg; 0,9 bis unter 1,1 m², 300 mg; 1,1 m² oder mehr, 400 mg (die maximale Anfangsdosis).
• Resistent oder unverträglich: 0,55 bis unter 0,63 m², 250 mg; 0,63 bis unter 0,75 m², 300 mg; 0,75 bis unter 0,9 m², 350 mg; 0,9 bis unter 1,1 m², 400 mg; 1,1 m² oder mehr, 500 mg (die maximale Anfangsdosis).

Dosissteigerung

• Erwachsene mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vortherapie: Die Dosis kann auf 600 mg einmal täglich erhöht werden, wenn das Ansprechen nicht zufriedenstellend ist oder Anzeichen einer Progression bestehen und kein unerwünschtes Ereignis vom Grad 3 oder 4 oder anhaltend vom Grad 2 aufgetreten ist.
• Erwachsene mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase: Die Dosis kann in Schritten von 100 mg auf maximal 600 mg einmal täglich erhöht werden, wenn die BCR-ABL-Transkripte in Monat 3 nicht bei 10 % oder darunter liegen, zu diesem Zeitpunkt keine Nebenwirkung vom Grad 3 oder 4 vorliegt und alle nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad 2 auf mindestens Grad 1 abgeklungen sind.
• Pädiatrische Patienten: Bei einer Körperoberfläche unter 1,1 m² und unzureichendem Ansprechen nach 3 Monaten kann erwogen werden, die Dosis in Schritten von 50 mg bis zu 100 mg über die empfohlene Dosis hinaus zu erhöhen; bei 1,1 m² oder mehr in Schritten von 100 mg wie bei Erwachsenen. Ist das Ansprechen unzureichend und lässt sich die Dosis nicht weiter erhöhen, wird die Behandlung beendet. Das Maximum beträgt 600 mg einmal täglich bei zuvor behandelter CML und 500 mg einmal täglich bei neu diagnostizierter CML.
• Dosen über 600 mg/Tag wurden nicht untersucht und sollten nicht gegeben werden.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Mäßige oder schwere nicht-hämatologische Toxizität: Bosutinib unterbrechen und nach Abklingen mit einer um 100 mg niedrigeren Dosis einmal täglich wieder beginnen. Eine erneute Dosissteigerung auf die vorherige Dosis kann erwogen werden. Dosen unter 300 mg/Tag wurden angewendet, die Wirksamkeit ist jedoch nicht belegt.
• Erhöhte Lebertransaminasen: Bei Werten über dem 5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs (ULN) unterbrechen, bis sie auf das 2,5-Fache der ULN oder darunter gefallen sind, dann mit 400 mg einmal täglich fortsetzen. Dauert die Erholung länger als 4 Wochen, kann ein Abbruch erwogen werden. Treten Transaminasen vom 3-Fachen der ULN oder mehr zusammen mit Bilirubin über dem 2-Fachen der ULN und alkalischer Phosphatase unter dem 2-Fachen der ULN auf, ist Bosutinib abzusetzen.
• Diarrhö vom Grad 3 oder 4: unterbrechen und mit 400 mg einmal täglich fortsetzen, sobald sie auf Grad 1 oder niedriger zurückgegangen ist.
• Neutropenie und Thrombozytopenie: Fällt die absolute Neutrophilenzahl unter 1,0 × 10⁹/l und/oder die Thrombozytenzahl unter 50 × 10⁹/l, wird Bosutinib ausgesetzt, bis die Neutrophilenzahl mindestens 1,0 × 10⁹/l und die Thrombozytenzahl mindestens 50 × 10⁹/l beträgt. Bei einer Erholung innerhalb von bis zu 2 Wochen wird mit derselben Dosis fortgesetzt. Bleiben die Werte länger als 2 Wochen niedrig, wird die Dosis nach der Erholung um 100 mg reduziert (um 50 mg bei Kindern unter 1,1 m²) und bei erneutem Auftreten der Zytopenie um weitere 100 mg (oder 50 mg) reduziert.
• Kinder: Die nicht-hämatologische Toxizität wird wie bei Erwachsenen gehandhabt, jedoch mit Dosisreduktionen von 50 mg bei Kindern unter 1,1 m².

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine spezifische Dosisempfehlung; Vorsicht, da die Datenlage begrenzt ist.
• Nierenfunktionsstörung: Patienten mit einem Serumkreatinin über dem 1,5-Fachen der ULN waren von den CML-Studien ausgeschlossen, und die Exposition stieg bei mäßiger und schwerer Funktionsstörung an. Bei neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase beträgt die Dosis bei Erwachsenen zu einer Mahlzeit 300 mg täglich bei mäßiger Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) und 200 mg täglich bei schwerer Funktionsstörung (unter 30 ml/min); eine Dosissteigerung auf 400 mg bzw. 300 mg täglich kann erwogen werden. Bei resistenter oder unverträglicher Erkrankung beträgt sie 400 mg täglich bei mäßiger und 300 mg täglich bei schwerer Funktionsstörung, mit Dosissteigerung auf 500 mg bzw. 400 mg, wenn das Ansprechen unzureichend ist und keine schweren oder anhaltenden mäßigen Nebenwirkungen aufgetreten sind.
• Leberfunktionsstörung: kontraindiziert.
• Herz- und Magen-Darm-Erkrankungen: Patienten mit unkontrollierter oder bedeutsamer Herzerkrankung oder mit kürzlich aufgetretenen oder bestehenden klinisch bedeutsamen Magen-Darm-Erkrankungen waren von den Studien ausgeschlossen, daher ist Vorsicht geboten.
• Kinder: Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 1 Jahr sind nicht erwiesen. Die Daten bei Kindern unter 6 Jahren sind für Dosisempfehlungen zu begrenzt.

Art der Anwendung und versäumte Dosis

• Filmtabletten: im Ganzen schlucken. Nicht zerschneiden, zerdrücken, zerbrechen oder kauen.
• Hartkapseln: können im Ganzen geschluckt werden. Für Patienten, die eine ganze Kapsel nicht schlucken können, kann jede Kapsel geöffnet und der Inhalt mit Apfelmus oder Joghurt vermischt werden. Dies ersetzt keine richtige Mahlzeit, sodass die Dosis weiterhin zu einer Mahlzeit eingenommen werden muss. Die gesamte Mischung wird auf einmal ohne Kauen gegessen und darf nicht aufbewahrt werden. Wird sie nicht vollständig geschluckt, wird keine zusätzliche Dosis gegeben, und die Einnahme wird am nächsten Tag fortgesetzt. Empfohlene Mengen: 200 mg, 20 ml; 250 mg, 25 ml; 300 mg und 350 mg, 30 ml; 400 mg, 35 ml; 500 mg, 45 ml.
• Versäumte Dosis: Wird eine Dosis um mehr als 12 Stunden versäumt, darf keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die übliche Dosis am nächsten Tag einnehmen.

Leberfunktion

Erhöhte ALT und AST stehen bei Erwachsenen und Kindern im Zusammenhang mit Bosutinib; mehr als 80 % der ersten Ereignisse traten in den ersten 3 Monaten auf. Leberfunktionstests werden vor der Behandlung, in den ersten 3 Monaten monatlich und bei klinischer Indikation durchgeführt. Erhöhte Transaminasen mit erhöhtem Bilirubin können ein frühes Zeichen einer arzneimittelbedingten Leberschädigung sein. Das Management erfolgt durch vorübergehendes Aussetzen, Dosisreduktion oder Absetzen.

Diarrhö und Erbrechen

Diarrhö und Erbrechen sind sehr häufig und werden mit der üblichen Versorgung behandelt, einschließlich eines Antidiarrhoikums oder Antiemetikums und Flüssigkeitsersatz sowie bei Bedarf vorübergehendem Aussetzen, Dosisreduktion oder Absetzen. Vorsicht ist bei Patienten mit einer kürzlich aufgetretenen oder bestehenden klinisch bedeutsamen Magen-Darm-Erkrankung geboten. Domperidon sollte vermieden werden (siehe Wechselwirkungen).

Myelosuppression

Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie treten auf. Vollständige Blutbilder werden im ersten Monat wöchentlich und danach monatlich oder bei klinischer Indikation angefertigt.

Flüssigkeitsretention und Serumlipase

• Flüssigkeitsretention: Perikarderguss, Pleuraerguss, Lungenödem und periphere Ödeme können bei Erwachsenen auftreten, bei Kindern ein geringgradiger Perikarderguss und periphere Ödeme. Die Patienten werden überwacht und mit der üblichen Versorgung behandelt.
• Lipase: Eine erhöhte Serumlipase wurde beobachtet. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten; kommt eine erhöhte Lipase mit Bauchsymptomen einher, wird Bosutinib unterbrochen und eine Pankreatitis ausgeschlossen.
• Infektionen: Bosutinib kann für bakterielle, Pilz-, Virus- oder Protozoeninfektionen prädisponieren.

Kardiovaskuläre Toxizität und QT-Intervall

Herzinsuffizienz und kardiale ischämische Ereignisse können auftreten. Die Herzinsuffizienz war häufiger bei vorbehandelten Patienten, älteren Patienten und Patienten mit Risikofaktoren wie früherer Herzinsuffizienz; ischämische Ereignisse waren bei koronaren Risikofaktoren (Diabetes, Body-Mass-Index über 30, Hypertonie, Gefäßerkrankungen) häufiger. Die Patienten werden auf Anzeichen von Herzinsuffizienz und Ischämie überwacht.

Eine QTc-Verlängerung ohne Arrhythmie wurde beobachtet. Bosutinib wird mit Vorsicht angewendet bei Patienten mit einer QTc-Verlängerung in der Vorgeschichte oder einer Neigung dazu, mit unkontrollierter oder bedeutsamer Herzerkrankung (kürzlicher Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, klinisch bedeutsame Bradykardie) oder bei Einnahme QT-verlängernder Arzneimittel. Ein Ausgangs-Elektrokardiogramm wird empfohlen, und ein niedriger Kalium- oder Magnesiumspiegel muss vor Behandlungsbeginn korrigiert und während der Behandlung überwacht werden.

Nierenfunktion

Bosutinib kann bei Erwachsenen und Kindern eine klinisch bedeutsame Abnahme der Nierenfunktion mit einem Abfall der geschätzten glomerulären Filtrationsrate im Zeitverlauf verursachen. Die Nierenfunktion wird vor der Behandlung beurteilt und engmaschig überwacht, insbesondere bei Patienten mit bestehenden Nierenproblemen oder Risikofaktoren, einschließlich Diuretika, ACE-Hemmern, Angiotensin-Rezeptor-Blockern und NSAR.

Asiatische Patienten

Asiatische Patienten hatten eine geringere Clearance und eine höhere Exposition und sollten daher engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden, besonders wenn die Dosis erhöht wird.

Schwere Hautreaktionen und Photosensibilität

Bosutinib kann schwere Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse verursachen; bei deren Auftreten wird es dauerhaft abgesetzt. Direktes Sonnenlicht und ultraviolette Strahlung sollten wegen der Photosensibilität vermieden oder minimiert werden, unter Verwendung von Schutzkleidung und eines Sonnenschutzmittels mit hohem Lichtschutzfaktor.

Tumorlyse-Syndrom und Reaktivierung einer Hepatitis B

• Tumorlyse-Syndrom: Eine klinisch bedeutsame Dehydratation sollte korrigiert und eine hohe Harnsäure vor Behandlungsbeginn behandelt werden.
• Hepatitis B: Bei chronischen Trägern ist nach BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren eine Reaktivierung aufgetreten, die teilweise zu akutem Leberversagen, Lebertransplantation oder Tod führte. Die Patienten werden vor der Behandlung auf eine Hepatitis-B-Infektion getestet; bei positiver Serologie werden Leber- und Hepatitis-B-Spezialisten hinzugezogen, und Träger werden während der Behandlung und für mehrere Monate danach überwacht.

Schwangerschaft, Empfängnisverhütung, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden und eine Schwangerschaft vermeiden. Erbrechen oder Diarrhö können verhindern, dass orale Kontrazeptiva vollständig resorbiert werden.
• Schwangerschaft: Die Daten sind begrenzt, und Tierstudien zeigten eine Reproduktionstoxizität. Bosutinib wird in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen. Eine Patientin, die schwanger wird, muss über die mögliche Gefahr für den Fötus informiert werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Bosutinib in die Muttermilch übergeht, allerdings trat Radioaktivität von markiertem Bosutinib in der Milch von Ratten auf. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden, daher sollte während der Behandlung abgestillt werden.
• Fertilität: Nicht-klinische Befunde deuten darauf hin, dass Bosutinib die Reproduktionsfunktion und Fertilität beeinträchtigen kann. Männern wird empfohlen, sich vor der Behandlung zur Spermakonservierung beraten zu lassen.

Natrium

Jede Tablette oder Kapsel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, sodass das Arzneimittel im Wesentlichen natriumfrei ist.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Bosutinib hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ein Patient mit Schwindel, Fatigue, Sehstörungen oder einer anderen Wirkung, die das sichere Fahren oder das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnte, sollte diese Tätigkeiten unterlassen, solange sie anhält.

• Filmtabletten: keine besonderen Lagerungsbedingungen.
• Hartkapseln: nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

• Filmtabletten: 4 Jahre.
• Hartkapseln: 3 Jahre.

Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B), auf Verschreibung einer Fachärztin oder eines Facharztes mit Erfahrung in der Behandlung von Leukämien. Bosutinib wird zu Hause eingenommen, daher wird es auf Rezept an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.