Bortezomib

Bortezomib ist ein reversibler Inhibitor des 26S-Proteasoms, des großen Proteinkomplexes, der ubiquitinmarkierte Proteine in den Zellen abbaut. Der Ubiquitin-Proteasom-Weg reguliert den Umsatz vieler Proteine, die Wachstum und Überleben steuern, und Krebszellen reagieren empfindlicher als normale Zellen auf seine Störung.

Wirkmechanismus

• Proteasom-Hemmung: Bortezomib hemmt spezifisch die Chymotrypsin-ähnliche Aktivität des 26S-Proteasoms in Säugerzellen und wirkt dabei an der β5-Untereinheit seines 20S-Kerns. Es dissoziiert mit einer Halbwertszeit von etwa 20 Minuten vom Proteasom, sodass die Hemmung reversibel ist. Es ist hochselektiv: mehr als 1.500-fach selektiver für das Proteasom als für das nächstbevorzugte Enzym.
• Nachgeschaltete Effekte: Die Blockade des gezielten Proteinabbaus verändert regulatorische Proteine, die das Fortschreiten des Zellzyklus und die Aktivierung des nuklearen Faktors kappa B (NF-κB) steuern, eines Transkriptionsfaktors, der für Zellwachstum und Überleben, Angiogenese, Zell-Zell-Interaktionen und Metastasierung benötigt wird. Die Folge sind Zellzyklusarrest und Apoptose. Man nimmt an, dass die Verhinderung des Abbaus von IκB, dem Inhibitor von NF-κB, und die Induktion des proapoptotischen Proteins NOXA dazu beitragen.
• Myelomzellen: Bortezomib beeinflusst die Fähigkeit von Myelomzellen, mit dem Mikromilieu des Knochenmarks zu interagieren.
• Selektive Wirkung auf Krebszellen: Krebszellen reagieren empfindlicher als normale Zellen auf die proapoptotischen Effekte der Proteasom-Hemmung. Im Labor ist Bortezomib gegenüber vielen Krebszelltypen zytotoxisch und verzögert das Tumorwachstum in Tiermodellen.
• Dosisabhängigkeit: Die Proteasom-Hemmung nimmt mit der Dosis zu; in einer Studie wurde innerhalb einer Stunde nach einer Dosis im Vollblut eine Hemmung von mehr als 75 % beobachtet.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach einem intravenösen Bolus von 1,0 und 1,3 mg/m² bei Patienten mit Multiplem Myelom betrugen die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen nach der ersten Dosis 57 und 112 ng/ml; bei späteren Dosen lagen sie zwischen 67 und 106 ng/ml (1,0 mg/m²) und zwischen 89 und 120 ng/ml (1,3 mg/m²). Nach subkutaner Injektion ist die maximale Konzentration niedriger als nach einer intravenösen Dosis, aber die Gesamtexposition ist gleichwertig.
• Verteilung: mittleres Verteilungsvolumen 1.659 bis 3.294 l nach einmaliger oder wiederholter intravenöser Gabe, was auf eine weite Verteilung in periphere Gewebe hinweist. Etwa 83 % sind an Plasmaproteine gebunden, unabhängig von der Konzentration.
• Metabolismus: hauptsächlich oxidativ, durch CYP3A4, CYP2C19 und CYP1A2 (CYP2D6 trägt etwa 7 % bei). Der Hauptweg ist die Deboronierung zu zwei Metaboliten, die anschließend hydroxyliert werden; die deboronierten Metaboliten hemmen das Proteasom nicht.
• Elimination: mittlere Eliminationshalbwertszeit nach wiederholter Gabe 40 bis 193 Stunden. Die Elimination ist nach der ersten Dosis schneller; die mittlere Gesamtkörper-Clearance betrug nach der ersten Dosis von 1,0 und 1,3 mg/m² 102 und 112 l/h und nach späteren Dosen 15 bis 32 l/h und 18 bis 32 l/h.
• Besondere Patientengruppen: Eine leichte Leberfunktionsstörung verändert die dosisnormalisierte Exposition nicht, aber bei mittelgradiger oder schwerer Funktionsstörung steigt die durchschnittliche Exposition (AUC) um etwa 60 %, weshalb die Anfangsdosis reduziert wird. Eine leichte bis mittelgradige Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance über 20 ml/min/1,73 m²) verändert die Pharmakokinetik nicht; die Dialyse kann die Konzentrationen senken, daher werden die Dosen nach der Dialyse gegeben.

Bortezomib wird bei Erwachsenen angewendet.

• Progredientes Multiples Myelom: als Monotherapie oder in Kombination mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin oder Dexamethason, bei Patienten, die mindestens 1 vorangegangene Therapie erhalten haben und sich bereits einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen haben oder dafür nicht geeignet sind.
• Bisher unbehandeltes Multiples Myelom, nicht für eine Transplantation geeignet: in Kombination mit Melphalan und Prednison, bei Patienten, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.
• Bisher unbehandeltes Multiples Myelom, für eine Transplantation geeignet: als Induktionsbehandlung in Kombination mit Dexamethason oder mit Dexamethason und Thalidomid, bei Patienten, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation geeignet sind.
• Bisher unbehandeltes Mantelzell-Lymphom: in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison, bei Patienten, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.

• Überempfindlichkeit gegen Bortezomib, Bor oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Akute diffuse infiltrative Lungen- und Perikarderkrankung.
• Wenn Bortezomib zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, gelten auch deren Gegenanzeigen (siehe deren Fachinformationen).

Die folgenden Reaktionen stammen aus einem integrierten Datensatz von 5.476 Patienten mit Multiplem Myelom, von denen 3.996 Bortezomib 1,3 mg/m² erhielten, sowie aus Berichten nach der Markteinführung. Am häufigsten werden Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, Müdigkeit, Fieber, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, periphere Neuropathie (einschließlich sensorischer), Kopfschmerzen, Parästhesie, verminderter Appetit, Dyspnoe, Hautausschlag, Herpes zoster und Myalgie berichtet. Zu den gelegentlich berichteten schwerwiegenden Reaktionen zählen Herzinsuffizienz, Tumorlyse-Syndrom, pulmonale Hypertonie, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom und akute diffuse infiltrative Lungenerkrankungen; eine autonome Neuropathie wurde selten berichtet.

Sehr häufig (≥1/10): Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, verminderter Appetit, Neuropathien (einschließlich peripherer sensorischer Neuropathie), Dysästhesie, Neuralgie, Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Muskel-Skelett-Schmerzen, Fieber, Müdigkeit, Asthenie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Herpes zoster (einschließlich disseminiert und ophthalmisch), Pneumonie, Herpes simplex, Pilzinfektion, Leukopenie, Lymphopenie, Dehydratation, niedriges Kalium, Natrium oder Calcium, abnorme Blutglukose, Stimmungsstörungen, Angst, Schlafstörungen, motorische Neuropathie, Bewusstseinsverlust (einschließlich Synkope), Schwindel, Geschmacksveränderung, Lethargie, Kopfschmerzen, Augenschwellung, Sehstörungen, Konjunktivitis, Vertigo, Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Hypertonie, Dyspnoe, Nasenbluten, Atemwegsinfektionen, Husten, gastrointestinale Blutung, Dyspepsie, Stomatitis, aufgetriebener Bauch, Bauchschmerzen, Erkrankungen des Mundes, Flatulenz, abnorme Leberenzyme, Hautausschlag, Pruritus, Erythem, trockene Haut, Muskelspasmen, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelschwäche, Nierenversagen, Ödeme, Schüttelfrost, Schmerzen, Unwohlsein, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Sepsis (einschließlich septischer Schock), Bronchopneumonie, bakterielle und virale Infektionen, herpetische Meningoenzephalitis, Zellulitis; Panzytopenie, febrile Neutropenie, Koagulopathie, hämolytische Anämie; Angioödem, Überempfindlichkeit; Tumorlyse-Syndrom, Flüssigkeitsretention, Diabetes mellitus, gestörte Magnesium-, Phosphat-, Kalium-, Calcium- oder Natriumspiegel; Halluzinationen, psychotische Störung, Verwirrtheit; Tremor, periphere sensomotorische Neuropathie, Enzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, Anfallsleiden, Gedächtnisverlust, postherpetische Neuralgie; Augenblutung, Doppeltsehen, trockenes Auge; Hörstörungen einschließlich Tinnitus und Hörverlust bis hin zur Taubheit; Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern und andere Arrhythmien, Angina pectoris, Perikarditis, Kardiomyopathie, kardiorespiratorischer Stillstand; Schlaganfall, tiefe Venenthrombose, Blutung, Thrombophlebitis, Kreislaufkollaps; Lungenembolie, Pleuraerguss, Lungenödem, alveoläre Blutung, Bronchospasmus; Pankreatitis, Darmverschluss einschließlich Ileus, Kolitis (einschließlich Clostridium-difficile-Kolitis), Gastritis, Dysphagie; Hepatotoxizität, Hepatitis, Cholestase; Erythema multiforme, Urtikaria, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom; Arthritis, Myopathie; akutes und chronisches Nierenversagen, Hämaturie, Harnverhalt, Proteinurie; Reaktionen an der Injektionsstelle, Gesichtsödem, Extravasation; erhöhtes Bilirubin; Stürze.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Meningitis, Epstein-Barr-Virus-Infektion, Herpes genitalis; Neoplasien (einschließlich Plasmazellleukämie und Nierenzellkarzinom); disseminierte intravasale Gerinnung, thrombotische Mikroangiopathie (einschließlich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura), Hyperviskositätssyndrom, hämorrhagische Diathese; anaphylaktischer Schock, Amyloidose, Immunkomplex-vermittelte Reaktion vom Typ III; Hypothyreose; Suizidgedanken, Delirium; autonome Neuropathie, zerebrale und intrakranielle Blutung, Hirnödem, transiente ischämische Attacke, Koma, Guillain-Barré-Syndrom, demyelinisierende Polyneuropathie, Hirnnervenlähmungen; Optikusneuropathie, Sehbeeinträchtigung bis hin zur Erblindung; Torsade de pointes, Myokardinfarkt, atrioventrikulärer Block, Vorhofflattern; akutes Atemnotsyndrom, respiratorische Insuffizienz, pulmonale Hypertonie, Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Lungenfibrose; akute Pankreatitis, Peritonitis, gastrointestinales Ulkus und Perforation; Leberversagen, Leberblutung, Budd-Chiari-Syndrom; Photosensibilitätsreaktion, palmar-plantare Erythrodysästhesie; Rhabdomyolyse; Multiorganversagen, Tod (einschließlich plötzlichem Tod); QT-Verlängerung; Makrophagenaktivierung.

Weitere Punkte aus der Fachinformation:

• Mantelzell-Lymphom (mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison): Das Sicherheitsprofil war dem beim Myelom im Wesentlichen ähnlich. Reaktionen des Blutbilds (Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie, Lymphopenie), sensorische periphere Neuropathie, Hypertonie, Fieber, Pneumonie, Stomatitis und Haarveränderungen waren um mindestens 5 % häufiger. Eine Hepatitis-B-Infektion (unter 1 %) und eine Myokardischämie (1,3 %) waren zusätzliche Reaktionen, die bei der Kombination beobachtet wurden.
• Periphere Neuropathie in Kombinationen: In Induktionsstudien trat eine periphere Neuropathie jeden Grades bei 15 % unter Bortezomib und Dexamethason und bei 45 % unter Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason auf; in der Studie zum Mantelzell-Lymphom trat sie bei 30 % auf (Grad 3 oder höher bei 8 %).
• Subkutan versus intravenös: In einer Phase-III-Studie mit Einzeltherapie hatte der subkutane Weg 13 % weniger Reaktionen vom Grad 3 oder höher und 5 % weniger Therapieabbrüche, und Diarrhö, gastrointestinale und abdominale Schmerzen, asthenische Zustände, Infektionen der oberen Atemwege und periphere Neuropathie waren 12–15 % seltener. Neuropathie vom Grad 3 oder höher war 10 % seltener. Eine lokale Reaktion, meist Rötung, trat bei 6 % der Patienten auf und klang nach im Median 6 Tagen ab.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (zum Beispiel Ketoconazol, Ritonavir): Ketoconazol erhöhte die Bortezomib-Exposition (AUC) bei 12 Patienten um 35 %. Die Patienten sollten bei gleichzeitiger Anwendung engmaschig überwacht werden.
• Starke CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut): Rifampicin senkte die Bortezomib-Exposition bei 6 Patienten um 45 %. Die Kombination wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit vermindert sein kann.
• Keine relevante Wirkung: Omeprazol (ein potenter CYP2C19-Inhibitor) und Dexamethason (ein schwächerer CYP3A4-Induktor) veränderten die Bortezomib-Exposition nicht signifikant. Melphalan mit Prednison erhöhte die Exposition um 17 %, was nicht als klinisch relevant angesehen wird.
• Wirkung von Bortezomib auf andere Arzneimittel: In Labortests ist es ein schwacher Inhibitor von CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4. Da CYP2D6 nur etwa 7 % seines Metabolismus ausmacht, ist nicht zu erwarten, dass langsame CYP2D6-Metabolisierer es anders verarbeiten.
• Orale Antidiabetika: Bei Patienten, die sie einnehmen, ist Vorsicht geboten.
• Nahrungsmittel und pflanzliche Produkte: Johanniskraut, das CYP3A4 induziert und die Bortezomib-Spiegel senken kann, ist zu meiden. Grapefruit-Produkte hemmen CYP3A4 und erfordern Vorsicht. DrugBank rät außerdem, Nahrungsmittel und Nahrungsergänzungsmittel mit hohem Gehalt an Flavonoiden (wie grüner Tee) oder Vitamin C einzuschränken, die die Wirkung des Arzneimittels beeinträchtigen können; die Fachinformation nennt keine Einschränkung bei Nahrungsmitteln.

Die Behandlung muss unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der in der Behandlung von Krebspatienten erfahren ist. Velcade darf von medizinischem Fachpersonal gegeben werden, das Erfahrung im Umgang mit Chemotherapeutika hat, und die Durchstechflasche muss von medizinischem Fachpersonal rekonstituiert werden.

Art der Anwendung

• Velcade 1 mg: nur zur intravenösen Anwendung. Die rekonstituierte Lösung wird als 3–5 Sekunden dauernde Bolusinjektion über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter gegeben, gefolgt von einer Spülung mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %).
• Velcade 3,5 mg: zur intravenösen oder subkutanen Anwendung. Die subkutane Technik ist in der Fachinformation für diese Darreichungsform beschrieben.
• Niemals intrathekal: Bortezomib darf auf keinem anderen Weg gegeben werden. Die intrathekale Gabe hat zum Tod geführt.
• Zwischen zwei aufeinanderfolgenden Dosen müssen mindestens 72 Stunden liegen.

Progredientes Multiples Myelom (nach mindestens einer vorangegangenen Therapie)

• Monotherapie: 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über zwei Wochen, an den Tagen 1, 4, 8 und 11 eines 21-tägigen Behandlungszyklus. Nach Bestätigung eines vollständigen Ansprechens werden zwei Zyklen empfohlen; Patienten, die ansprechen, aber keine vollständige Remission erreichen, sollten insgesamt 8 Zyklen erhalten.
• Mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin: dasselbe Bortezomib-Schema, mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin 30 mg/m² an Tag 4 als 1-stündige intravenöse Infusion nach der Bortezomib-Injektion. Bis zu 8 Zyklen können gegeben werden, solange die Erkrankung nicht fortgeschritten ist und die Behandlung vertragen wird. Patienten mit vollständigem Ansprechen können nach dem ersten Nachweis eines vollständigen Ansprechens noch mindestens 2 Zyklen fortfahren, auch über 8 Zyklen hinaus, und Patienten, deren Paraprotein nach 8 Zyklen weiter abfällt, können fortfahren, solange sie ansprechen und die Behandlung vertragen.
• Mit Dexamethason: dasselbe Bortezomib-Schema, mit Dexamethason 20 mg oral an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 jedes Zyklus. Patienten mit Ansprechen oder stabiler Erkrankung nach 4 Zyklen können maximal 4 weitere Zyklen erhalten.

Bisher unbehandeltes Multiples Myelom, nicht für eine Transplantation geeignet

• Mit Melphalan und Prednison: 9 Behandlungszyklen von jeweils 6 Wochen. In den Zyklen 1 bis 4 wird Bortezomib 1,3 mg/m² zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32 gegeben. In den Zyklen 5 bis 9 wird es einmal wöchentlich an den Tagen 1, 8, 22 und 29 gegeben. Melphalan 9 mg/m² und Prednison 60 mg/m² werden beide oral an den Tagen 1 bis 4 der ersten Woche jedes Zyklus gegeben.
• Vor jedem neuen Zyklus sollten die Thrombozyten mindestens 70 × 10⁹/l, die absolute Neutrophilenzahl mindestens 1,0 × 10⁹/l betragen und nichthämatologische Toxizitäten auf Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangen sein.

Bisher unbehandeltes Multiples Myelom, für eine Transplantation geeignet (Induktion)

• Mit Dexamethason: 4 Zyklen von 21 Tagen. Bortezomib 1,3 mg/m² zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8 und 11; Dexamethason 40 mg oral an den Tagen 1 bis 4 und 8 bis 11.
• Mit Dexamethason und Thalidomid: 4 Zyklen von 28 Tagen. Bortezomib 1,3 mg/m² zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8 und 11; Dexamethason 40 mg oral an den Tagen 1 bis 4 und 8 bis 11; Thalidomid oral 50 mg täglich an den Tagen 1 bis 14, erhöht auf 100 mg an den Tagen 15 bis 28, falls vertragen, und ab Zyklus 2 auf 200 mg täglich, wenn 100 mg vertragen werden. Patienten mit mindestens partiellem Ansprechen sollten 2 zusätzliche Zyklen erhalten (insgesamt bis zu 6 Zyklen).

Bisher unbehandeltes Mantelzell-Lymphom

• Mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP): Zyklen von 21 Tagen. Bortezomib 1,3 mg/m² zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8 und 11, gefolgt von einer 10-tägigen Ruhephase an den Tagen 12 bis 21. Es werden sechs Zyklen empfohlen; zwei weitere können gegeben werden, wenn ein Ansprechen erstmals in Zyklus 6 dokumentiert wird.
• An Tag 1 jedes Zyklus werden Rituximab 375 mg/m², Cyclophosphamid 750 mg/m² und Doxorubicin 50 mg/m² als intravenöse Infusionen gegeben; Prednison 100 mg/m² wird oral an den Tagen 1 bis 5 gegeben.
• Vor jedem neuen Zyklus sollten die Thrombozyten mindestens 100.000/µl (75.000/µl bei Knochenmarkinfiltration oder Milzsequestration), die Neutrophilen mindestens 1.500/µl und das Hämoglobin mindestens 8 g/dl betragen, und nichthämatologische Toxizitäten sollten auf Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangen sein.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Monotherapie: Die Behandlung muss bei jeder nichthämatologischen Toxizität vom Grad 3 oder hämatologischen Toxizität vom Grad 4 unterbrochen werden (die Neuropathie wird gesondert behandelt). Sobald sie abgeklungen ist, kann Bortezomib mit einer um 25 % niedrigeren Dosis erneut begonnen werden (1,3 auf 1,0 mg/m² oder 1,0 auf 0,7 mg/m²). Klingt die Toxizität nicht ab oder tritt sie bei der niedrigsten Dosis erneut auf, muss ein Abbruch erwogen werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt eindeutig das Risiko. Dieselben Richtlinien gelten bei Kombinationen mit Doxorubicin oder Dexamethason, und die Dosen der Kombinationspartner sollten bei Toxizität ebenfalls gemäß deren Fachinformationen reduziert werden.
• Periphere Neuropathie: Grad 1 ohne Schmerzen oder Funktionsverlust, keine Änderung. Grad 1 mit Schmerzen oder Grad 2: auf 1,0 mg/m² reduzieren oder auf 1,3 mg/m² einmal wöchentlich umstellen. Grad 2 mit Schmerzen oder Grad 3: bis zum Abklingen unterbrechen, dann mit 0,7 mg/m² einmal wöchentlich erneut beginnen. Grad 4 und/oder schwere autonome Neuropathie: abbrechen. Patienten mit vorbestehender schwerer Neuropathie dürfen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung behandelt werden.
• Mit Melphalan und Prednison: Bortezomib unterbrechen, wenn an einem Gabetag außer Tag 1 die Thrombozyten 30 × 10⁹/l oder darunter oder die Neutrophilen 0,75 × 10⁹/l oder darunter betragen. Werden mehrere Dosen eines Zyklus ausgesetzt (3 oder mehr bei zweimal wöchentlichem Schema, 2 oder mehr bei wöchentlichem Schema), um eine Dosisstufe reduzieren. Bei nichthämatologischer Toxizität vom Grad 3 oder höher bis auf Grad 1 oder den Ausgangswert unterbrechen, dann eine Dosisstufe niedriger erneut beginnen. Eine Reduktion von Melphalan um 25 % im nächsten Zyklus kann nach einer anhaltenden Neutropenie oder Thrombozytopenie vom Grad 4 oder einer Thrombozytopenie mit Blutung erwogen werden.
• Mantelzell-Lymphom: Für bis zu 2 Wochen unterbrechen bei Neutropenie vom Grad 3 oder höher mit Fieber, Neutropenie vom Grad 4 mit einer Dauer von mehr als 7 Tagen oder Thrombozyten unter 10.000/µl, bis die Neutrophilen mindestens 750/µl und die Thrombozyten mindestens 25.000/µl betragen; wenn sie nicht abgeklungen ist, abbrechen, und wenn sie abgeklungen ist, eine Dosisstufe niedriger erneut beginnen. An jedem Gabetag außer Tag 1 unterbrechen, wenn die Thrombozyten unter 25.000/µl oder die Neutrophilen unter 750/µl liegen. Bei nichthämatologischer Toxizität vom Grad 3 oder höher bis auf Grad 2 oder besser unterbrechen, dann eine Dosisstufe niedriger erneut beginnen. Granulozyten-koloniestimulierende Faktoren und Thrombozytentransfusionen können eingesetzt werden.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Bei Patienten über 65 Jahren ist beim Myelom oder Mantelzell-Lymphom keine Dosisanpassung erforderlich. Für ältere Patienten mit bisher unbehandeltem Myelom, die für eine Transplantation geeignet sind, kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. Beim Mantelzell-Lymphom vertrugen Patienten ab 75 Jahren sowohl das Bortezomib- als auch die Vergleichsschemata weniger gut.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung. Bei mittelgradiger oder schwerer Funktionsstörung im ersten Zyklus mit 0,7 mg/m² pro Injektion beginnen, dann je nach Verträglichkeit eine Erhöhung auf 1,0 mg/m² oder eine Senkung auf 0,5 mg/m² erwägen.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter bis mittelgradiger Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance über 20 ml/min/1,73 m²). Die Wirkung einer schweren Funktionsstörung ohne Dialyse ist unbekannt. Da die Dialyse die Bortezomib-Spiegel senken kann, die Dosis nach der Dialyse geben.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen, und es kann keine Dosis empfohlen werden.

Niemals intrathekal

Es gab tödliche Fälle einer versehentlichen intrathekalen Gabe von Bortezomib. Die 1-mg-Durchstechflasche ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt, die 3,5-mg-Durchstechflasche zur intravenösen oder subkutanen Anwendung. Bortezomib darf nicht in den Spinalkanal oder auf einem anderen Weg gegeben werden.

Periphere Neuropathie

Eine periphere Neuropathie, überwiegend sensorisch, ist sehr häufig, und es tritt auch eine motorische Neuropathie auf. Die Patienten sollten nach Brennen, veränderter oder verminderter Empfindung, Kribbeln, neuropathischen Schmerzen und Schwäche gefragt und darauf untersucht werden, und die Dosis wird je nach Schweregrad reduziert, verzögert oder abgesetzt (siehe Dosisanpassungen). Die subkutane Injektion verursachte in einer Phase-III-Studie weniger periphere Neuropathie als die intravenöse Injektion.

Gastrointestinale Toxizität

Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen und Obstipation sind sehr häufig; ein Ileus wurde gelegentlich berichtet. Patienten mit Obstipation sollten engmaschig überwacht werden.

Hämatologische Toxizität und Blutungen

Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie sind sehr häufig. Die Thrombozytenzahlen sind um Tag 11 jedes Zyklus am niedrigsten und erholen sich in der Regel bis zum nächsten Zyklus, ohne Hinweis auf eine kumulative Thrombozytopenie; der mittlere Nadir lag in den Myelomstudien mit Einzeltherapie bei etwa 40 % des Ausgangswerts und in der Studie zum Mantelzell-Lymphom bei 50 %. Gastrointestinale und intrazerebrale Blutungen wurden berichtet. Die Thrombozytenzahlen sollten vor jeder Dosis kontrolliert und ein großes Blutbild mit Differenzialblutbild häufig überwacht werden. Die Behandlung wird unterbrochen, wenn die Thrombozyten unter 25.000/µl fallen (30.000/µl oder darunter in Kombination mit Melphalan und Prednison), nach Abwägung von Nutzen und Risiko, insbesondere bei mittelschwerer bis schwerer Thrombozytopenie und bei Blutungsrisikofaktoren.

Infektionen, Herpes zoster und Hepatitis B

Wegen des Risikos einer Reaktivierung von Herpes zoster wird während der Behandlung eine antivirale Prophylaxe empfohlen. In der Melphalan-Prednison-Studie trat Herpes zoster bei 17 % der Patienten ohne antivirale Prophylaxe und bei 3 % mit Prophylaxe auf; in der Studie zum Mantelzell-Lymphom bei 10,7 % und 3,6 %. Wenn Rituximab mit Bortezomib kombiniert wird, sollten Patienten mit Hepatitis-B-Risiko vor der Behandlung getestet und Träger überwacht werden. Es wurde über eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie berichtet, daher erfordern neue oder sich verschlechternde neurologische Symptome eine zeitnahe Abklärung.

Kardiale, pulmonale, blutdruckbezogene und andere schwerwiegende Reaktionen

• Herzinsuffizienz, Tumorlyse-Syndrom, pulmonale Hypertonie, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom und akute diffuse infiltrative Lungenerkrankungen wurden gelegentlich berichtet. Patienten mit Herzerkrankung oder Risikofaktoren sollten engmaschig überwacht werden, und Patienten mit Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom (hohe Tumorlast) sollten genau beobachtet werden.
• Niedriger Blutdruck, einschließlich orthostatischer Hypotonie, ist häufig. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Synkopen in der Vorgeschichte, bei Patienten, die blutdrucksenkende Arzneimittel einnehmen, und bei Patienten, die durch Diarrhö oder Erbrechen dehydriert sind.
• Leberreaktionen, einschließlich Hepatitis, und selten Leberversagen wurden berichtet; Krampfanfälle wurden gelegentlich berichtet.

Kombinationsbehandlungen

Die Fachinformation jedes mit Bortezomib angewendeten Arzneimittels muss vor Behandlungsbeginn beachtet werden. Bei Thalidomid ist besondere Aufmerksamkeit auf Schwangerschaftstests und das Schwangerschaftsverhütungsprogramm erforderlich.

Schwangerschaft, Empfängnisverhütung, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Da Bortezomib das Erbgut schädigen kann, müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und noch 8 Monate danach eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden und eine Schwangerschaft vermeiden. Männer sollten eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden und während der Behandlung und noch 5 Monate danach kein Kind zeugen.
• Schwangerschaft: Es liegen keine klinischen Daten vor. Das teratogene Potenzial wurde nicht vollständig untersucht; bei Ratten und Kaninchen gab es bei den höchsten mütterlich verträglichen Dosen keine Auswirkungen auf die embryonale oder fetale Entwicklung, und es wurden keine Studien zur Geburt oder postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bortezomib sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Zustand der Frau dies erfordert, und eine Patientin, die schwanger wird, muss über die mögliche Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden. Thalidomid verursacht schwere Geburtsfehler und muss im Rahmen seines Schwangerschaftsverhütungsprogramms angewendet werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Bortezomib in die Muttermilch übergeht; das Stillen sollte während der Behandlung wegen des Potenzials für schwerwiegende Reaktionen beim Säugling abgebrochen werden.
• Fertilität: Fertilitätsstudien wurden nicht durchgeführt.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Bortezomib kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Müdigkeit ist sehr häufig, Schwindel häufig, Synkope gelegentlich, und orthostatische Hypotonie oder verschwommenes Sehen häufig. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Nicht über 30 °C lagern. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Velcade muss nicht gekühlt werden und ist daher kein Kühlkettenprodukt. Zur Lagerung nach der Rekonstitution siehe Haltbarkeit.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.
• Rekonstituierte Lösung: unmittelbar nach der Zubereitung verwenden. Wird sie nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Die Gebrauchsstabilität wurde für 8 Stunden bei 25 °C in der Originaldurchstechflasche und/oder einer Spritze nachgewiesen, und die gesamte Aufbewahrungsdauer des rekonstituierten Produkts darf vor der Verabreichung 8 Stunden nicht überschreiten.

Nur auf Rezept (Rx), unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B): Die Behandlung wird von einem in der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht. Bortezomib wird von medizinischem Fachpersonal rekonstituiert und injiziert, intravenös oder (3,5-mg-Durchstechflasche) subkutan, niemals intrathekal, und wird daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht.