Bortézomib

Le bortézomib est un inhibiteur réversible du protéasome 26S, le grand complexe protéique qui dégrade les protéines marquées par l’ubiquitine à l’intérieur des cellules. La voie ubiquitine-protéasome régule le renouvellement de nombreuses protéines qui contrôlent la croissance et la survie, et les cellules cancéreuses sont plus sensibles que les cellules normales à sa perturbation.

Mécanisme d’action

• Inhibition du protéasome : le bortézomib inhibe spécifiquement l’activité de type chymotrypsine du protéasome 26S dans les cellules de mammifères, en agissant sur la sous-unité β5 de son noyau 20S. Il se dissocie du protéasome avec une demi-vie d’environ 20 minutes, de sorte que l’inhibition est réversible. Il est hautement sélectif : plus de 1 500 fois plus sélectif pour le protéasome que pour l’enzyme suivante la plus préférée.
• Effets en aval : le blocage de la dégradation ciblée des protéines modifie les protéines régulatrices qui contrôlent la progression du cycle cellulaire et l’activation du facteur nucléaire kappa B (NF-κB), un facteur de transcription nécessaire à la croissance et à la survie cellulaires, à l’angiogenèse, aux interactions cellule-cellule et aux métastases. Le résultat est un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose. On pense que la prévention de la dégradation d’IκB, l’inhibiteur de NF-κB, et l’induction de la protéine pro-apoptotique NOXA y contribuent.
• Cellules myélomateuses : le bortézomib affecte la capacité des cellules myélomateuses à interagir avec le microenvironnement de la moelle osseuse.
• Effet sélectif sur les cellules cancéreuses : les cellules cancéreuses sont plus sensibles que les cellules normales aux effets pro-apoptotiques de l’inhibition du protéasome. En laboratoire, le bortézomib est cytotoxique pour de nombreux types de cellules cancéreuses et retarde la croissance tumorale dans des modèles animaux.
• Dépendance à la dose : l’inhibition du protéasome augmente avec la dose ; dans une étude, plus de 75 % d’inhibition ont été observés dans le sang total dans l’heure suivant une dose.

Pharmacocinétique

• Absorption : après un bolus intraveineux de 1,0 et 1,3 mg/m² chez des patients atteints de myélome multiple, les concentrations plasmatiques maximales moyennes après la première dose étaient de 57 et 112 ng/ml ; avec les doses suivantes, elles allaient de 67 à 106 ng/ml (1,0 mg/m²) et de 89 à 120 ng/ml (1,3 mg/m²). Après injection sous-cutanée, la concentration maximale est plus faible qu’après une dose intraveineuse, mais l’exposition totale est équivalente.
• Distribution : volume de distribution moyen de 1 659 à 3 294 l après des doses intraveineuses uniques ou répétées, indiquant une large distribution aux tissus périphériques. Environ 83 % se lient aux protéines plasmatiques, indépendamment de la concentration.
• Métabolisme : principalement oxydatif, par le CYP3A4, le CYP2C19 et le CYP1A2 (le CYP2D6 y contribue pour environ 7 %). La voie principale est la déboronation en deux métabolites qui sont ensuite hydroxylés ; les métabolites déboronés n’inhibent pas le protéasome.
• Élimination : demi-vie d’élimination moyenne après administration répétée de 40 à 193 heures. L’élimination est plus rapide après la première dose ; la clairance corporelle totale moyenne était de 102 et 112 l/h après la première dose de 1,0 et 1,3 mg/m², et de 15 à 32 l/h et de 18 à 32 l/h après les doses suivantes.
• Populations particulières : une insuffisance hépatique légère ne modifie pas l’exposition normalisée par la dose, mais en cas d’insuffisance modérée ou sévère l’exposition moyenne (ASC) augmente d’environ 60 %, ce qui explique la réduction de la dose initiale. Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine supérieure à 20 ml/min/1,73 m²) ne modifie pas la pharmacocinétique ; la dialyse peut diminuer les concentrations, de sorte que les doses sont administrées après la dialyse.

Le bortézomib est utilisé chez l’adulte.

• Myélome multiple en progression : en monothérapie ou en association à la doxorubicine liposomale pégylée ou à la dexaméthasone, chez les patients ayant reçu au moins 1 traitement antérieur et ayant déjà bénéficié d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques ou n’étant pas éligibles à celle-ci.
• Myélome multiple non préalablement traité, non éligible à une greffe : en association au melphalan et à la prednisone, chez les patients non éligibles à une chimiothérapie à haute dose avec greffe de cellules souches hématopoïétiques.
• Myélome multiple non préalablement traité, éligible à une greffe : en traitement d’induction en association à la dexaméthasone, ou à la dexaméthasone et à la thalidomide, chez les patients éligibles à une chimiothérapie à haute dose avec greffe de cellules souches hématopoïétiques.
• Lymphome à cellules du manteau non préalablement traité : en association au rituximab, au cyclophosphamide, à la doxorubicine et à la prednisone, chez les patients non éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

• Hypersensibilité au bortézomib, au bore ou à l’un des excipients.
• Atteinte pulmonaire infiltrative diffuse aiguë et atteinte péricardique.
• Lorsque le bortézomib est administré avec d’autres médicaments, leurs contre-indications s’appliquent également (voir leurs RCP).

Les réactions ci-dessous proviennent d’un ensemble de données intégrées portant sur 5 476 patients atteints de myélome multiple, dont 3 996 ont reçu le bortézomib à 1,3 mg/m², ainsi que de notifications après commercialisation. Les plus fréquemment rapportées sont les nausées, la diarrhée, la constipation, les vomissements, la fatigue, la pyrexie, la thrombopénie, l’anémie, la neutropénie, la neuropathie périphérique (y compris sensitive), les céphalées, la paresthésie, la diminution de l’appétit, la dyspnée, l’éruption cutanée, le zona et les myalgies. Les réactions graves rapportées de manière peu fréquente comprennent l’insuffisance cardiaque, le syndrome de lyse tumorale, l’hypertension pulmonaire, le syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible et les atteintes pulmonaires infiltratives diffuses aiguës ; une neuropathie autonome a été rapportée rarement.

Très fréquents (≥1/10) : thrombopénie, neutropénie, anémie, diminution de l’appétit, neuropathies (y compris neuropathie sensitive périphérique), dysesthésie, névralgie, nausées et vomissements, diarrhée, constipation, douleur musculosquelettique, pyrexie, fatigue, asthénie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : zona (y compris disséminé et ophtalmique), pneumonie, herpès simplex, infection fongique, leucopénie, lymphopénie, déshydratation, taux bas de potassium, de sodium ou de calcium, glycémie anormale, troubles de l’humeur, anxiété, troubles du sommeil, neuropathie motrice, perte de connaissance (y compris syncope), sensation vertigineuse, altération du goût, léthargie, céphalées, gonflement oculaire, troubles de la vision, conjonctivite, vertige, hypotension, hypotension orthostatique, hypertension, dyspnée, épistaxis, infections des voies respiratoires, toux, hémorragie gastro-intestinale, dyspepsie, stomatite, distension abdominale, douleur abdominale, affections buccales, flatulence, enzymes hépatiques anormales, éruption cutanée, prurit, érythème, peau sèche, spasmes musculaires, douleur dans les extrémités, faiblesse musculaire, insuffisance rénale, œdème, frissons, douleur, malaise, perte de poids.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : sepsis (y compris choc septique), bronchopneumonie, infections bactériennes et virales, méningo-encéphalite herpétique, cellulite ; pancytopénie, neutropénie fébrile, coagulopathie, anémie hémolytique ; angio-œdème, hypersensibilité ; syndrome de lyse tumorale, rétention hydrique, diabète sucré, perturbation des taux de magnésium, de phosphate, de potassium, de calcium ou de sodium ; hallucinations, trouble psychotique, confusion ; tremblement, neuropathie sensitivo-motrice périphérique, encéphalopathie, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible, troubles convulsifs, perte de mémoire, névralgie post-zostérienne ; hémorragie oculaire, diplopie, sécheresse oculaire ; troubles de l’audition, y compris acouphènes et perte d’audition pouvant aller jusqu’à la surdité ; insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire et autres arythmies, angine de poitrine, péricardite, cardiomyopathie, arrêt cardiorespiratoire ; accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde, hémorragie, thrombophlébite, collapsus circulatoire ; embolie pulmonaire, épanchement pleural, œdème pulmonaire, hémorragie alvéolaire, bronchospasme ; pancréatite, occlusion intestinale y compris iléus, colite (y compris colite à Clostridium difficile), gastrite, dysphagie ; hépatotoxicité, hépatite, cholestase ; érythème polymorphe, urticaire, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson ; arthrite, myopathie ; insuffisance rénale aiguë et chronique, hématurie, rétention urinaire, protéinurie ; réactions au site d’injection, œdème du visage, extravasation ; bilirubine élevée ; chutes.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : méningite, infection par le virus d’Epstein-Barr, herpès génital ; néoplasmes (y compris leucémie à plasmocytes et carcinome à cellules rénales) ; coagulation intravasculaire disséminée, microangiopathie thrombotique (y compris purpura thrombotique thrombocytopénique), syndrome d’hyperviscosité, diathèse hémorragique ; choc anaphylactique, amylose, réaction de type III à médiation par les complexes immuns ; hypothyroïdie ; idées suicidaires, delirium ; neuropathie autonome, hémorragie cérébrale et intracrânienne, œdème cérébral, accident ischémique transitoire, coma, syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie démyélinisante, paralysies des nerfs crâniens ; neuropathie optique, déficience visuelle pouvant aller jusqu’à la cécité ; torsades de pointes, infarctus du myocarde, bloc auriculo-ventriculaire, flutter auriculaire ; syndrome de détresse respiratoire aiguë, insuffisance respiratoire, hypertension pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, pneumopathie interstitielle, fibrose pulmonaire ; pancréatite aiguë, péritonite, ulcère et perforation gastro-intestinaux ; insuffisance hépatique, hémorragie hépatique, syndrome de Budd-Chiari ; réaction de photosensibilité, érythrodysesthésie palmo-plantaire ; rhabdomyolyse ; défaillance multiviscérale, décès (y compris mort subite) ; allongement de l’intervalle QT ; activation des macrophages.

Autres points du RCP :

• Lymphome à cellules du manteau (avec rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone) : le profil de sécurité était globalement comparable à celui observé dans le myélome. Les réactions hématologiques (neutropénie, thrombopénie, leucopénie, anémie, lymphopénie), la neuropathie périphérique sensitive, l’hypertension, la pyrexie, la pneumonie, la stomatite et les troubles des cheveux étaient au moins 5 % plus fréquents. Une infection par le virus de l’hépatite B (moins de 1 %) et une ischémie myocardique (1,3 %) étaient des réactions supplémentaires observées avec l’association.
• Neuropathie périphérique dans les associations : dans les études d’induction, une neuropathie périphérique de tout grade est survenue chez 15 % des patients avec le bortézomib et la dexaméthasone et chez 45 % avec le bortézomib, la thalidomide et la dexaméthasone ; dans l’étude du lymphome à cellules du manteau, elle est survenue chez 30 % (grade 3 ou supérieur chez 8 %).
• Voie sous-cutanée versus voie intraveineuse : dans une étude de phase III en monothérapie, la voie sous-cutanée a entraîné 13 % de réactions de grade 3 ou supérieur en moins et 5 % d’arrêts de traitement en moins, et la diarrhée, la douleur gastro-intestinale et abdominale, les états asthéniques, les infections des voies respiratoires supérieures et la neuropathie périphérique étaient 12–15 % moins fréquents. La neuropathie de grade 3 ou supérieur était 10 % moins fréquente. Une réaction locale, le plus souvent une rougeur, est survenue chez 6 % des patients et a disparu en 6 jours (médiane).

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple le kétoconazole, le ritonavir) : le kétoconazole a augmenté l’exposition au bortézomib (ASC) de 35 % chez 12 patients. Les patients doivent être étroitement surveillés lorsque les deux sont associés.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis) : la rifampicine a réduit l’exposition au bortézomib de 45 % chez 6 patients. L’association n’est pas recommandée, car l’efficacité peut être diminuée.
• Aucun effet pertinent : l’oméprazole (un inhibiteur puissant du CYP2C19) et la dexaméthasone (un inducteur plus faible du CYP3A4) n’ont pas modifié de manière significative l’exposition au bortézomib. Le melphalan associé à la prednisone a augmenté l’exposition de 17 %, ce qui n’est pas considéré comme cliniquement pertinent.
• Effet du bortézomib sur d’autres médicaments : lors de tests en laboratoire, il s’agit d’un inhibiteur faible des CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. Comme le CYP2D6 ne contribue qu’à environ 7 % de son métabolisme, les métaboliseurs lents du CYP2D6 ne devraient pas le traiter différemment.
• Antidiabétiques oraux : la prudence est recommandée chez les patients qui en prennent.
• Aliments et produits à base de plantes : éviter le millepertuis, qui induit le CYP3A4 et peut diminuer les concentrations de bortézomib. Les produits à base de pamplemousse inhibent le CYP3A4 et appellent à la prudence. DrugBank conseille également de limiter les aliments et les compléments riches en flavonoïdes (comme le thé vert) ou en vitamine C, qui peuvent interférer avec l’effet du médicament ; le RCP ne mentionne aucune restriction alimentaire.

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de cancer. Velcade peut être administré par un professionnel de santé expérimenté dans l’utilisation des agents chimiothérapeutiques, et le flacon doit être reconstitué par un professionnel de santé.

Voie d’administration

• Velcade 1 mg : voie intraveineuse uniquement. La solution reconstituée est administrée en injection en bolus de 3–5 secondes par un cathéter veineux périphérique ou central, suivie d’un rinçage avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
• Velcade 3,5 mg : voie intraveineuse ou sous-cutanée. La technique sous-cutanée est décrite dans le RCP de cette présentation.
• Jamais par voie intrathécale : le bortézomib ne doit pas être administré par une autre voie. L’administration intrathécale a entraîné le décès.
• Au moins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives.

Myélome multiple en progression (après au moins un traitement antérieur)

• Monothérapie : 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines, aux jours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de traitement de 21 jours. Deux cycles sont recommandés après confirmation d’une réponse complète ; les patients qui répondent mais n’atteignent pas la rémission complète doivent recevoir un total de 8 cycles.
• Avec la doxorubicine liposomale pégylée : même schéma de bortézomib, avec de la doxorubicine liposomale pégylée à 30 mg/m² au jour 4 en perfusion intraveineuse de 1 heure après l’injection de bortézomib. Jusqu’à 8 cycles peuvent être administrés tant que la maladie n’a pas progressé et que le traitement est toléré. Les patients ayant une réponse complète peuvent poursuivre pendant au moins 2 cycles après la première preuve de réponse complète, même au-delà de 8 cycles, et ceux dont la paraprotéine continue de baisser après 8 cycles peuvent poursuivre tant qu’ils répondent et tolèrent le traitement.
• Avec la dexaméthasone : même schéma de bortézomib, avec de la dexaméthasone à 20 mg par voie orale aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de chaque cycle. Les patients avec une réponse ou une maladie stable après 4 cycles peuvent recevoir au maximum 4 cycles supplémentaires.

Myélome multiple non préalablement traité, non éligible à une greffe

• Avec le melphalan et la prednisone : 9 cycles de traitement de 6 semaines chacun. Aux cycles 1 à 4, le bortézomib à 1,3 mg/m² est administré deux fois par semaine aux jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32. Aux cycles 5 à 9, il est administré une fois par semaine aux jours 1, 8, 22 et 29. Le melphalan à 9 mg/m² et la prednisone à 60 mg/m² sont tous deux administrés par voie orale aux jours 1 à 4 de la première semaine de chaque cycle.
• Avant chaque nouveau cycle, les plaquettes doivent être d’au moins 70 × 10⁹/l, le nombre absolu de neutrophiles d’au moins 1,0 × 10⁹/l, et les toxicités non hématologiques revenues au grade 1 ou à l’état initial.

Myélome multiple non préalablement traité, éligible à une greffe (induction)

• Avec la dexaméthasone : 4 cycles de 21 jours. Bortézomib 1,3 mg/m² deux fois par semaine aux jours 1, 4, 8 et 11 ; dexaméthasone 40 mg par voie orale aux jours 1 à 4 et 8 à 11.
• Avec la dexaméthasone et la thalidomide : 4 cycles de 28 jours. Bortézomib 1,3 mg/m² deux fois par semaine aux jours 1, 4, 8 et 11 ; dexaméthasone 40 mg par voie orale aux jours 1 à 4 et 8 à 11 ; thalidomide par voie orale 50 mg par jour aux jours 1 à 14, portée à 100 mg aux jours 15 à 28 si elle est tolérée et à 200 mg par jour à partir du cycle 2 si 100 mg est toléré. Les patients ayant au moins une réponse partielle doivent recevoir 2 cycles supplémentaires (jusqu’à 6 cycles au total).

Lymphome à cellules du manteau non préalablement traité

• Avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (VcR-CAP) : cycles de 21 jours. Bortézomib 1,3 mg/m² deux fois par semaine aux jours 1, 4, 8 et 11, suivi d’une période de repos de 10 jours aux jours 12 à 21. Six cycles sont recommandés ; deux de plus peuvent être administrés si une réponse est documentée pour la première fois au cycle 6.
• Au jour 1 de chaque cycle, le rituximab 375 mg/m², le cyclophosphamide 750 mg/m² et la doxorubicine 50 mg/m² sont administrés en perfusions intraveineuses ; la prednisone 100 mg/m² est administrée par voie orale aux jours 1 à 5.
• Avant chaque nouveau cycle, les plaquettes doivent être d’au moins 100 000/µl (75 000/µl en cas d’infiltration de la moelle osseuse ou de séquestration splénique), les neutrophiles d’au moins 1 500/µl et l’hémoglobine d’au moins 8 g/dl, avec des toxicités non hématologiques revenues au grade 1 ou à l’état initial.

Adaptations de la dose en cas d’effets indésirables

• Monothérapie : le traitement doit être suspendu en cas de toxicité non hématologique de grade 3 ou de toxicité hématologique de grade 4 (la neuropathie est traitée séparément). Une fois la toxicité résolue, le bortézomib peut être repris à une dose réduite de 25 % (de 1,3 à 1,0 mg/m², ou de 1,0 à 0,7 mg/m²). Si la toxicité ne se résout pas ou réapparaît à la dose la plus faible, l’arrêt doit être envisagé, sauf si le bénéfice l’emporte clairement sur le risque. Les mêmes recommandations s’appliquent dans les associations avec la doxorubicine ou la dexaméthasone, et les doses des médicaments associés doivent aussi être réduites en cas de toxicité selon leurs RCP.
• Neuropathie périphérique : grade 1 sans douleur ni perte de fonction, aucun changement. Grade 1 avec douleur, ou grade 2 : réduire à 1,0 mg/m² ou passer à 1,3 mg/m² une fois par semaine. Grade 2 avec douleur, ou grade 3 : suspendre jusqu’à résolution, puis reprendre à 0,7 mg/m² une fois par semaine. Grade 4 et/ou neuropathie autonome sévère : arrêter. Les patients ayant une neuropathie sévère préexistante ne peuvent être traités qu’après une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque.
• Avec le melphalan et la prednisone : suspendre le bortézomib si les plaquettes sont à 30 × 10⁹/l ou moins, ou les neutrophiles à 0,75 × 10⁹/l ou moins, un jour d’administration autre que le jour 1. Si plusieurs doses d’un cycle sont suspendues (3 ou plus avec le schéma deux fois par semaine, 2 ou plus avec le schéma hebdomadaire), réduire d’un niveau de dose. En cas de toxicité non hématologique de grade 3 ou supérieur, suspendre jusqu’au grade 1 ou à l’état initial, puis reprendre à un niveau de dose inférieur. Une réduction du melphalan de 25 % au cycle suivant peut être envisagée après une neutropénie ou une thrombopénie de grade 4 prolongée, ou une thrombopénie avec saignement.
• Lymphome à cellules du manteau : suspendre jusqu’à 2 semaines en cas de neutropénie de grade 3 ou supérieur avec fièvre, de neutropénie de grade 4 durant plus de 7 jours, ou de plaquettes inférieures à 10 000/µl, jusqu’à ce que les neutrophiles soient d’au moins 750/µl et les plaquettes d’au moins 25 000/µl ; si cela ne se résout pas, arrêter, et si cela se résout, reprendre à un niveau de dose inférieur. Suspendre tout jour d’administration autre que le jour 1 si les plaquettes sont inférieures à 25 000/µl ou les neutrophiles inférieurs à 750/µl. En cas de toxicité non hématologique de grade 3 ou supérieur, suspendre jusqu’au grade 2 ou mieux, puis reprendre à un niveau de dose inférieur. Des facteurs de stimulation des colonies de granulocytes et une transfusion de plaquettes peuvent être utilisés.

Populations particulières

• Personnes âgées : aucun ajustement de la dose n’est nécessaire au-delà de 65 ans dans le myélome ou le lymphome à cellules du manteau. Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour les patients plus âgés atteints d’un myélome non préalablement traité et éligibles à une greffe. Dans le lymphome à cellules du manteau, les patients âgés de 75 ans ou plus ont moins bien toléré à la fois le bortézomib et les schémas de comparaison.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère. En cas d’insuffisance modérée ou sévère, commencer à 0,7 mg/m² par injection au premier cycle, puis envisager d’augmenter à 1,0 mg/m² ou de diminuer à 0,5 mg/m² selon la tolérance.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère à modérée (clairance de la créatinine supérieure à 20 ml/min/1,73 m²). L’effet d’une insuffisance sévère sans dialyse est inconnu. La dialyse pouvant diminuer les concentrations de bortézomib, administrer la dose après la dialyse.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies, et aucune dose ne peut être recommandée.

Jamais par voie intrathécale

Des cas mortels d’administration intrathécale accidentelle du bortézomib ont été rapportés. Le flacon de 1 mg est réservé à la voie intraveineuse et le flacon de 3,5 mg à la voie intraveineuse ou sous-cutanée. Le bortézomib ne doit pas être administré dans le canal rachidien ni par une autre voie.

Neuropathie périphérique

La neuropathie périphérique, surtout sensitive, est très fréquente, et une neuropathie motrice survient également. Il convient d’interroger et d’examiner les patients à la recherche de sensations de brûlure, de sensibilité modifiée ou diminuée, de picotements, de douleur neuropathique et de faiblesse, et la dose est réduite, retardée ou arrêtée selon la sévérité (voir Adaptations de la dose). L’injection sous-cutanée a entraîné moins de neuropathie périphérique que l’injection intraveineuse dans une étude de phase III.

Toxicité gastro-intestinale

Les nausées, la diarrhée, les vomissements et la constipation sont très fréquents ; un iléus a été rapporté de manière peu fréquente. Les patients qui deviennent constipés doivent être étroitement surveillés.

Toxicité hématologique et saignements

La thrombopénie, la neutropénie et l’anémie sont très fréquentes. Le nombre de plaquettes est le plus bas vers le jour 11 de chaque cycle et se rétablit généralement avant le suivant, sans signe de thrombopénie cumulative ; le nadir moyen était d’environ 40 % de la valeur initiale dans les études de monothérapie dans le myélome et de 50 % dans l’étude du lymphome à cellules du manteau. Des hémorragies gastro-intestinales et intracérébrales ont été rapportées. Le nombre de plaquettes doit être vérifié avant chaque dose, et une numération sanguine complète avec formule leucocytaire doit être surveillée fréquemment. Le traitement est suspendu lorsque les plaquettes tombent sous 25 000/µl (30 000/µl ou moins en association avec le melphalan et la prednisone), après avoir évalué le bénéfice par rapport au risque, en particulier en cas de thrombopénie modérée à sévère et de facteurs de risque hémorragique.

Infections, zona et hépatite B

Une prophylaxie antivirale est recommandée pendant le traitement en raison du risque de réactivation du zona. Dans l’étude melphalan-prednisone, le zona est survenu chez 17 % des patients sans prophylaxie antivirale et chez 3 % avec celle-ci ; dans l’étude du lymphome à cellules du manteau, chez 10,7 % et 3,6 %. Lorsque le rituximab est associé au bortézomib, les patients à risque d’hépatite B doivent faire l’objet d’un dépistage avant le traitement et les porteurs doivent être surveillés. Une leucoencéphalopathie multifocale progressive a été rapportée ; des symptômes neurologiques nouveaux ou qui s’aggravent nécessitent donc une évaluation rapide.

Réactions cardiaques, pulmonaires, tensionnelles et autres réactions graves

• Une insuffisance cardiaque, un syndrome de lyse tumorale, une hypertension pulmonaire, un syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible et des atteintes pulmonaires infiltratives diffuses aiguës ont été rapportés de manière peu fréquente. Les patients atteints d’une maladie cardiaque ou présentant des facteurs de risque doivent être étroitement surveillés, et les patients à risque de syndrome de lyse tumorale (charge tumorale élevée) doivent être surveillés de près.
• Une pression artérielle basse, y compris une hypotension orthostatique, est fréquente. La prudence est nécessaire chez les patients ayant des antécédents d’évanouissement, ceux qui prennent des médicaments antihypertenseurs et ceux qui sont déshydratés par une diarrhée ou des vomissements.
• Des réactions hépatiques, y compris une hépatite, et, rarement, une insuffisance hépatique ont été rapportées ; des convulsions ont été rapportées de manière peu fréquente.

Traitements en association

Le RCP de chaque médicament utilisé avec le bortézomib doit être consulté avant de commencer. Avec la thalidomide, une attention particulière aux tests de grossesse et au programme de prévention de la grossesse est nécessaire.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Contraception : le bortézomib pouvant endommager le matériel génétique, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace et éviter de débuter une grossesse pendant le traitement et pendant 8 mois après celui-ci. Les hommes doivent utiliser une contraception efficace et ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et pendant 5 mois après celui-ci.
• Grossesse : il n’existe aucune donnée clinique. Le potentiel tératogène n’a pas été entièrement étudié ; chez le rat et le lapin, il n’y a pas eu d’effets sur le développement embryonnaire ou fœtal aux doses maximales tolérées par la mère, et aucune étude de la naissance ou du développement postnatal n’a été réalisée. Le bortézomib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état de la femme l’exige, et une patiente qui devient enceinte doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. La thalidomide provoque de graves malformations congénitales et doit être utilisée dans le cadre de son programme de prévention de la grossesse.
• Allaitement : on ne sait pas si le bortézomib passe dans le lait maternel ; l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement en raison du risque de réactions graves chez le nourrisson.
• Fertilité : les études de fertilité n’ont pas été réalisées.

Effet sur la conduite

Le bortézomib peut avoir une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La fatigue est très fréquente, les sensations vertigineuses fréquentes, la syncope peu fréquente, et l’hypotension orthostatique ou la vision floue fréquentes. Les patients qui présentent ces symptômes ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.

Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C. Conserver le flacon dans son carton extérieur à l’abri de la lumière. Velcade ne nécessite pas de réfrigération ; ce n’est donc pas un produit de la chaîne du froid. Pour la conservation après reconstitution, voir Durée de conservation.

• Flacon non ouvert : 3 ans.
• Solution reconstituée : à utiliser immédiatement après la préparation. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. La stabilité en cours d’utilisation a été démontrée pendant 8 heures à 25 °C dans le flacon d’origine et/ou une seringue, et la durée totale de conservation du produit reconstitué ne doit pas dépasser 8 heures avant l’administration.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B) : le traitement est instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de cancer. Le bortézomib est reconstitué et injecté par un professionnel de santé, par voie intraveineuse ou (flacon de 3,5 mg) sous-cutanée, jamais par voie intrathécale ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.