Bortezomib

Bortezomib es un inhibidor reversible del proteasoma 26S, el gran complejo proteico que degrada las proteínas marcadas con ubiquitina dentro de las células. La vía ubiquitina-proteasoma regula el recambio de muchas proteínas que controlan el crecimiento y la supervivencia, y las células cancerosas son más sensibles que las normales a su alteración.

Mecanismo de acción

• Inhibición del proteasoma: bortezomib inhibe de forma específica la actividad similar a la quimotripsina del proteasoma 26S en las células de mamíferos, actuando sobre la subunidad β5 de su núcleo 20S. Se disocia del proteasoma con una semivida de unos 20 minutos, por lo que la inhibición es reversible. Es muy selectivo: más de 1.500 veces más selectivo para el proteasoma que para la siguiente enzima preferida.
• Efectos posteriores: el bloqueo de la degradación selectiva de proteínas altera las proteínas reguladoras que controlan la progresión del ciclo celular y la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB), un factor de transcripción necesario para el crecimiento y la supervivencia celular, la angiogénesis, las interacciones entre células y la metástasis. El resultado es la detención del ciclo celular y la apoptosis. Se considera que contribuyen la prevención de la degradación de IκB, el inhibidor de NF-κB, y la inducción de la proteína proapoptótica NOXA.
• Células de mieloma: bortezomib afecta a la capacidad de las células de mieloma para interactuar con el microambiente de la médula ósea.
• Efecto selectivo sobre las células cancerosas: las células cancerosas son más sensibles que las normales a los efectos proapoptóticos de la inhibición del proteasoma. En el laboratorio, bortezomib es citotóxico para muchos tipos de células cancerosas y retrasa el crecimiento tumoral en modelos animales.
• Dependencia de la dosis: la inhibición del proteasoma aumenta con la dosis; en un estudio se observó una inhibición superior al 75 % en sangre total en la hora siguiente a una dosis.

Farmacocinética

• Absorción: tras un bolo intravenoso de 1,0 y 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple, las concentraciones plasmáticas máximas medias tras la primera dosis fueron de 57 y 112 ng/ml; con dosis posteriores oscilaron entre 67 y 106 ng/ml (1,0 mg/m²) y entre 89 y 120 ng/ml (1,3 mg/m²). Tras la inyección subcutánea, la concentración máxima es menor que tras una dosis intravenosa, pero la exposición total es equivalente.
• Distribución: volumen de distribución medio de 1.659 a 3.294 l tras dosis intravenosas únicas o repetidas, lo que indica una amplia distribución a los tejidos periféricos. Alrededor del 83 % se une a las proteínas plasmáticas, con independencia de la concentración.
• Metabolismo: principalmente oxidativo, por CYP3A4, CYP2C19 y CYP1A2 (CYP2D6 contribuye en torno al 7 %). La vía principal es la desboronación a dos metabolitos que después se hidroxilan; los metabolitos desboronados no inhiben el proteasoma.
• Eliminación: semivida de eliminación media tras dosis repetidas de 40 a 193 horas. La eliminación es más rápida tras la primera dosis; el aclaramiento corporal total medio fue de 102 y 112 l/h tras la primera dosis de 1,0 y 1,3 mg/m², y de 15 a 32 l/h y de 18 a 32 l/h tras dosis posteriores.
• Poblaciones especiales: la insuficiencia hepática leve no modifica la exposición normalizada por la dosis, pero en la insuficiencia moderada o grave la exposición media (AUC) aumenta en torno al 60 %, motivo por el que se reduce la dosis inicial. La insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina superior a 20 ml/min/1,73 m²) no modifica la farmacocinética; la diálisis puede reducir las concentraciones, por lo que las dosis se administran después de la diálisis.

Bortezomib se utiliza en adultos.

• Mieloma múltiple progresivo: en monoterapia o en combinación con doxorubicina liposomal pegilada o dexametasona, en pacientes que han recibido al menos 1 tratamiento previo y que ya se han sometido a un trasplante de progenitores hematopoyéticos o no son aptos para él.
• Mieloma múltiple no tratado previamente, no apto para trasplante: en combinación con melfalán y prednisona, en pacientes no aptos para quimioterapia a dosis altas con trasplante de progenitores hematopoyéticos.
• Mieloma múltiple no tratado previamente, apto para trasplante: como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona, o con dexametasona y talidomida, en pacientes aptos para quimioterapia a dosis altas con trasplante de progenitores hematopoyéticos.
• Linfoma de células del manto no tratado previamente: en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona, en pacientes no aptos para un trasplante de progenitores hematopoyéticos.

• Hipersensibilidad a bortezomib, al boro o a alguno de los excipientes.
• Enfermedad pulmonar y pericárdica infiltrativa difusa aguda.
• Cuando bortezomib se administra con otros medicamentos, también se aplican las contraindicaciones de estos (véanse sus fichas técnicas).

Las reacciones siguientes proceden de un conjunto integrado de 5.476 pacientes con mieloma múltiple, de los cuales 3.996 recibieron bortezomib 1,3 mg/m², junto con notificaciones poscomercialización. Las notificadas con más frecuencia son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, fatiga, pirexia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida la sensitiva), cefalea, parestesia, disminución del apetito, disnea, erupción, herpes zóster y mialgia. Las reacciones graves notificadas con poca frecuencia incluyen insuficiencia cardíaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible y trastornos pulmonares infiltrativos difusos agudos; se ha notificado neuropatía autónoma en raras ocasiones.

Muy frecuentes (≥1/10): trombocitopenia, neutropenia, anemia, disminución del apetito, neuropatías (incluida la neuropatía sensitiva periférica), disestesia, neuralgia, náuseas y vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor musculoesquelético, pirexia, fatiga, astenia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): herpes zóster (incluido el diseminado y el oftálmico), neumonía, herpes simple, infección fúngica, leucopenia, linfopenia, deshidratación, potasio, sodio o calcio bajos, glucosa en sangre anormal, trastornos del estado de ánimo, ansiedad, trastornos del sueño, neuropatía motora, pérdida de conciencia (incluido síncope), mareo, alteración del gusto, letargo, cefalea, hinchazón ocular, trastornos de la visión, conjuntivitis, vértigo, hipotensión, hipotensión ortostática, hipertensión, disnea, epistaxis, infecciones de las vías respiratorias, tos, hemorragia gastrointestinal, dispepsia, estomatitis, distensión abdominal, dolor abdominal, trastornos bucales, flatulencia, enzimas hepáticas anormales, erupción, prurito, eritema, piel seca, espasmos musculares, dolor en las extremidades, debilidad muscular, insuficiencia renal, edema, escalofríos, dolor, malestar general, pérdida de peso.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): sepsis (incluido shock séptico), bronconeumonía, infecciones bacterianas y víricas, meningoencefalitis herpética, celulitis; pancitopenia, neutropenia febril, coagulopatía, anemia hemolítica; angioedema, hipersensibilidad; síndrome de lisis tumoral, retención de líquidos, diabetes mellitus, alteración de los niveles de magnesio, fosfato, potasio, calcio o sodio; alucinaciones, trastorno psicótico, confusión; temblor, neuropatía sensitivomotora periférica, encefalopatía, síndrome de encefalopatía posterior reversible, trastornos convulsivos, pérdida de memoria, neuralgia posherpética; hemorragia ocular, visión doble, ojo seco; trastornos de la audición, incluidos acúfenos y pérdida de audición hasta la sordera; insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular y otras arritmias, angina de pecho, pericarditis, miocardiopatía, parada cardiorrespiratoria; ictus, trombosis venosa profunda, hemorragia, tromboflebitis, colapso circulatorio; embolia pulmonar, derrame pleural, edema pulmonar, hemorragia alveolar, broncoespasmo; pancreatitis, obstrucción intestinal incluido íleo, colitis (incluida la colitis por Clostridium difficile), gastritis, disfagia; hepatotoxicidad, hepatitis, colestasis; eritema multiforme, urticaria, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson; artritis, miopatía; insuficiencia renal aguda y crónica, hematuria, retención urinaria, proteinuria; reacciones en el lugar de inyección, edema facial, extravasación; bilirrubina elevada; caídas.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): meningitis, infección por el virus de Epstein-Barr, herpes genital; neoplasias (incluidas la leucemia de células plasmáticas y el carcinoma de células renales); coagulación intravascular diseminada, microangiopatía trombótica (incluida la púrpura trombocitopénica trombótica), síndrome de hiperviscosidad, diátesis hemorrágica; shock anafiláctico, amiloidosis, reacción mediada por inmunocomplejos de tipo III; hipotiroidismo; ideación suicida, delirio; neuropatía autónoma, hemorragia cerebral e intracraneal, edema cerebral, ataque isquémico transitorio, coma, síndrome de Guillain-Barré, polineuropatía desmielinizante, parálisis de los pares craneales; neuropatía óptica, deterioro visual hasta la ceguera; torsade de pointes, infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular, aleteo auricular; síndrome de dificultad respiratoria aguda, insuficiencia respiratoria, hipertensión pulmonar, neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar; pancreatitis aguda, peritonitis, úlcera y perforación gastrointestinal; insuficiencia hepática, hemorragia hepática, síndrome de Budd-Chiari; reacción de fotosensibilidad, eritrodisestesia palmoplantar; rabdomiólisis; fallo multiorgánico, muerte (incluida la muerte súbita); prolongación del intervalo QT; activación de macrófagos.

Otros puntos de la ficha técnica:

• Linfoma de células del manto (con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona): el perfil de seguridad fue en general similar al del mieloma. Las reacciones hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), la neuropatía periférica sensitiva, la hipertensión, la pirexia, la neumonía, la estomatitis y los trastornos del cabello fueron al menos un 5 % más frecuentes. La infección por hepatitis B (menos del 1 %) y la isquemia miocárdica (1,3 %) fueron reacciones adicionales observadas con la combinación.
• Neuropatía periférica en las combinaciones: en los estudios de inducción, la neuropatía periférica de cualquier grado se produjo en el 15 % con bortezomib y dexametasona y en el 45 % con bortezomib, talidomida y dexametasona; en el estudio del linfoma de células del manto se produjo en el 30 % (grado 3 o superior en el 8 %).
• Subcutánea frente a intravenosa: en un estudio de fase III de tratamiento en monoterapia, la vía subcutánea tuvo un 13 % menos de reacciones de grado 3 o superior y un 5 % menos de interrupciones, y la diarrea, el dolor gastrointestinal y abdominal, los estados asténicos, las infecciones de las vías respiratorias altas y la neuropatía periférica fueron un 12–15 % menos frecuentes. La neuropatía de grado 3 o superior fue un 10 % menos frecuente. Se produjo una reacción local, sobre todo enrojecimiento, en el 6 % de los pacientes, que se resolvió en una mediana de 6 días.

• Inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, ritonavir): ketoconazol aumentó la exposición a bortezomib (AUC) un 35 % en 12 pacientes. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes cuando se combinan ambos.
• Inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan): rifampicina redujo la exposición a bortezomib un 45 % en 6 pacientes. No se recomienda la combinación porque puede reducirse la eficacia.
• Sin efecto relevante: omeprazol (un inhibidor potente de CYP2C19) y dexametasona (un inductor más débil de CYP3A4) no modificaron de forma significativa la exposición a bortezomib. Melfalán con prednisona aumentó la exposición un 17 %, lo que no se considera clínicamente relevante.
• Efecto de bortezomib sobre otros medicamentos: en pruebas de laboratorio es un inhibidor débil de CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Como CYP2D6 contribuye solo en torno al 7 % de su metabolismo, no se espera que los metabolizadores lentos de CYP2D6 lo manejen de forma diferente.
• Antidiabéticos orales: se aconseja precaución en los pacientes que los toman.
• Alimentos y productos a base de plantas: evitar la hierba de San Juan, que induce CYP3A4 y puede reducir las concentraciones de bortezomib. Los productos de pomelo inhiben CYP3A4 y exigen precaución. DrugBank aconseja además limitar los alimentos y suplementos ricos en flavonoides (como el té verde) o en vitamina C, que pueden interferir con el efecto del medicamento; la ficha técnica no indica ninguna restricción alimentaria.

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer. Velcade puede ser administrado por un profesional sanitario con experiencia en el uso de agentes quimioterápicos, y el vial debe ser reconstituido por un profesional sanitario.

Vía de administración

• Velcade 1 mg: solo para uso intravenoso. La solución reconstituida se administra como inyección en bolo de 3–5 segundos a través de un catéter venoso periférico o central, seguida de un lavado con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %).
• Velcade 3,5 mg: para uso intravenoso o subcutáneo. La técnica subcutánea se describe en la ficha técnica de esta presentación.
• Nunca por vía intratecal: bortezomib no debe administrarse por ninguna otra vía. La administración intratecal ha provocado la muerte.
• Deben transcurrir al menos 72 horas entre dosis consecutivas.

Mieloma múltiple progresivo (tras al menos un tratamiento previo)

• Monoterapia: 1,3 mg/m² de superficie corporal dos veces por semana durante dos semanas, los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Se recomiendan dos ciclos después de confirmarse una respuesta completa; los pacientes que responden pero no alcanzan la remisión completa deben recibir un total de 8 ciclos.
• Con doxorubicina liposomal pegilada: la misma pauta de bortezomib, con doxorubicina liposomal pegilada 30 mg/m² el día 4 en perfusión intravenosa de 1 hora tras la inyección de bortezomib. Se pueden administrar hasta 8 ciclos mientras la enfermedad no haya progresado y se tolere el tratamiento. Los pacientes con respuesta completa pueden continuar durante al menos 2 ciclos después de la primera evidencia de respuesta completa, incluso más allá de 8 ciclos, y aquellos cuya paraproteína siga disminuyendo tras 8 ciclos pueden continuar mientras respondan y lo toleren.
• Con dexametasona: la misma pauta de bortezomib, con dexametasona 20 mg por vía oral los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 de cada ciclo. Los pacientes con respuesta o enfermedad estable tras 4 ciclos pueden recibir un máximo de 4 ciclos más.

Mieloma múltiple no tratado previamente, no apto para trasplante

• Con melfalán y prednisona: 9 ciclos de tratamiento de 6 semanas cada uno. En los ciclos 1 a 4, bortezomib 1,3 mg/m² se administra dos veces por semana los días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32. En los ciclos 5 a 9 se administra una vez por semana los días 1, 8, 22 y 29. Melfalán 9 mg/m² y prednisona 60 mg/m² se administran ambos por vía oral los días 1 a 4 de la primera semana de cada ciclo.
• Antes de cada nuevo ciclo, las plaquetas deben ser al menos 70 × 10⁹/l, el recuento absoluto de neutrófilos al menos 1,0 × 10⁹/l, y las toxicidades no hematológicas deben haber vuelto a grado 1 o al valor basal.

Mieloma múltiple no tratado previamente, apto para trasplante (inducción)

• Con dexametasona: 4 ciclos de 21 días. Bortezomib 1,3 mg/m² dos veces por semana los días 1, 4, 8 y 11; dexametasona 40 mg por vía oral los días 1 a 4 y 8 a 11.
• Con dexametasona y talidomida: 4 ciclos de 28 días. Bortezomib 1,3 mg/m² dos veces por semana los días 1, 4, 8 y 11; dexametasona 40 mg por vía oral los días 1 a 4 y 8 a 11; talidomida por vía oral 50 mg al día los días 1 a 14, aumentada a 100 mg los días 15 a 28 si se tolera y a 200 mg al día a partir del ciclo 2 si se tolera 100 mg. Los pacientes con al menos una respuesta parcial deben recibir 2 ciclos adicionales (hasta un total de 6 ciclos).

Linfoma de células del manto no tratado previamente

• Con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona (VcR-CAP): ciclos de 21 días. Bortezomib 1,3 mg/m² dos veces por semana los días 1, 4, 8 y 11, seguido de un periodo de descanso de 10 días los días 12 a 21. Se recomiendan seis ciclos; pueden administrarse dos más si la respuesta se documenta por primera vez en el ciclo 6.
• El día 1 de cada ciclo se administran rituximab 375 mg/m², ciclofosfamida 750 mg/m² y doxorubicina 50 mg/m² en perfusión intravenosa; prednisona 100 mg/m² se administra por vía oral los días 1 a 5.
• Antes de cada nuevo ciclo, las plaquetas deben ser al menos 100.000/µl (75.000/µl con infiltración de la médula ósea o secuestro esplénico), los neutrófilos al menos 1.500/µl y la hemoglobina al menos 8 g/dl, con toxicidades no hematológicas de vuelta a grado 1 o al valor basal.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Monoterapia: el tratamiento debe suspenderse ante cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o hematológica de grado 4 (la neuropatía se trata por separado). Una vez resuelta, bortezomib puede reiniciarse con una dosis un 25 % menor (de 1,3 a 1,0 mg/m², o de 1,0 a 0,7 mg/m²). Si la toxicidad no se resuelve o reaparece con la dosis más baja, debe considerarse la interrupción, salvo que el beneficio supere claramente el riesgo. Se aplican las mismas pautas en las combinaciones con doxorubicina o dexametasona, y las dosis de los medicamentos asociados también deben reducirse por toxicidad según sus fichas técnicas.
• Neuropatía periférica: grado 1 sin dolor ni pérdida de función, sin cambios. Grado 1 con dolor, o grado 2: reducir a 1,0 mg/m² o cambiar a 1,3 mg/m² una vez por semana. Grado 2 con dolor, o grado 3: suspender hasta la resolución y reiniciar entonces con 0,7 mg/m² una vez por semana. Grado 4 y/o neuropatía autónoma grave: interrumpir. Los pacientes con neuropatía grave preexistente solo pueden tratarse tras una cuidadosa evaluación de la relación beneficio-riesgo.
• Con melfalán y prednisona: suspender bortezomib si las plaquetas son 30 × 10⁹/l o menos, o los neutrófilos 0,75 × 10⁹/l o menos, en un día de administración distinto del día 1. Si se omiten varias dosis en un ciclo (3 o más con la pauta de dos veces por semana, 2 o más con la pauta semanal), reducir un nivel de dosis. Ante una toxicidad no hematológica de grado 3 o superior, suspender hasta grado 1 o el valor basal y reiniciar entonces con un nivel de dosis inferior. Puede considerarse reducir melfalán un 25 % en el ciclo siguiente tras una neutropenia o trombocitopenia de grado 4 prolongada, o una trombocitopenia con hemorragia.
• Linfoma de células del manto: suspender hasta 2 semanas ante una neutropenia de grado 3 o superior con fiebre, una neutropenia de grado 4 de más de 7 días de duración o unas plaquetas inferiores a 10.000/µl, hasta que los neutrófilos sean al menos 750/µl y las plaquetas al menos 25.000/µl; si no se resuelve, interrumpir, y si se resuelve, reiniciar con un nivel de dosis inferior. Suspender en cualquier día de administración distinto del día 1 si las plaquetas son inferiores a 25.000/µl o los neutrófilos inferiores a 750/µl. Ante una toxicidad no hematológica de grado 3 o superior, suspender hasta grado 2 o mejor y reiniciar entonces con un nivel de dosis inferior. Pueden utilizarse factores estimulantes de colonias de granulocitos y transfusión de plaquetas.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no es necesario ajustar la dosis por encima de los 65 años en el mieloma ni en el linfoma de células del manto. No puede formularse ninguna recomendación posológica para los pacientes de más edad con mieloma no tratado previamente aptos para trasplante. En el linfoma de células del manto, los pacientes de 75 años o más toleraron peor tanto bortezomib como las pautas de comparación.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve. En la insuficiencia moderada o grave, comenzar con 0,7 mg/m² por inyección en el primer ciclo y considerar después aumentar a 1,0 mg/m² o reducir a 0,5 mg/m² según la tolerancia.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia de leve a moderada (aclaramiento de creatinina superior a 20 ml/min/1,73 m²). Se desconoce el efecto de la insuficiencia grave sin diálisis. Como la diálisis puede reducir las concentraciones de bortezomib, administrar la dosis después de la diálisis.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 18 años, y no puede recomendarse ninguna dosis.

Nunca por vía intratecal

Ha habido casos mortales de administración intratecal accidental de bortezomib. El vial de 1 mg es solo para uso intravenoso y el de 3,5 mg para uso intravenoso o subcutáneo. Bortezomib no debe administrarse en el canal medular ni por ninguna otra vía.

Neuropatía periférica

La neuropatía periférica, sobre todo sensitiva, es muy frecuente, y también se produce neuropatía motora. Debe interrogarse a los pacientes y explorarlos para detectar sensación de ardor, sensibilidad alterada o reducida, hormigueo, dolor neuropático y debilidad, y la dosis se reduce, se retrasa o se suspende según la gravedad (véase Ajustes de dosis). La inyección subcutánea causó menos neuropatía periférica que la inyección intravenosa en un estudio de fase III.

Toxicidad gastrointestinal

Las náuseas, la diarrea, los vómitos y el estreñimiento son muy frecuentes; se ha notificado íleo con poca frecuencia. Los pacientes que presenten estreñimiento deben vigilarse estrechamente.

Toxicidad hematológica y hemorragia

La trombocitopenia, la neutropenia y la anemia son muy frecuentes. El recuento de plaquetas es más bajo hacia el día 11 de cada ciclo y suele recuperarse antes del siguiente, sin evidencia de trombocitopenia acumulativa; el nadir medio fue de aproximadamente el 40 % del valor basal en los estudios de mieloma en monoterapia y del 50 % en el estudio del linfoma de células del manto. Se han notificado hemorragias gastrointestinales e intracerebrales. Debe comprobarse el recuento de plaquetas antes de cada dosis y vigilar con frecuencia un hemograma completo con fórmula leucocitaria. El tratamiento se suspende cuando las plaquetas descienden por debajo de 25.000/µl (30.000/µl o menos en combinación con melfalán y prednisona), tras sopesar el beneficio frente al riesgo, en particular en la trombocitopenia de moderada a grave y con factores de riesgo de hemorragia.

Infecciones, herpes zóster y hepatitis B

Se recomienda profilaxis antivírica durante el tratamiento por el riesgo de reactivación del herpes zóster. En el estudio de melfalán-prednisona, el herpes zóster se produjo en el 17 % de los pacientes sin profilaxis antivírica y en el 3 % con ella; en el estudio del linfoma de células del manto, en el 10,7 % y el 3,6 %. Cuando se combina rituximab con bortezomib, debe realizarse un cribado previo al tratamiento a los pacientes con riesgo de hepatitis B y vigilar a los portadores. Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva, por lo que los síntomas neurológicos nuevos o que empeoran requieren una evaluación rápida.

Reacciones cardíacas, pulmonares, de la presión arterial y otras reacciones graves

• Se han notificado con poca frecuencia insuficiencia cardíaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible y trastornos pulmonares infiltrativos difusos agudos. Los pacientes con cardiopatía o factores de riesgo deben vigilarse estrechamente, y los pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral (carga tumoral elevada) deben observarse de cerca.
• La presión arterial baja, incluida la hipotensión ortostática, es frecuente. Se requiere precaución en pacientes con antecedentes de desmayos, en los que toman medicamentos que reducen la presión arterial y en los deshidratados por diarrea o vómitos.
• Se han notificado reacciones hepáticas, incluida hepatitis, y, en raras ocasiones, insuficiencia hepática; se han notificado convulsiones con poca frecuencia.

Tratamientos combinados

Antes de iniciar el tratamiento debe consultarse la ficha técnica de cada medicamento utilizado con bortezomib. Con talidomida es necesaria una atención especial a las pruebas de embarazo y al programa de prevención del embarazo.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: como bortezomib puede dañar el material genético, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento y durante los 8 meses posteriores. Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y no engendrar un hijo durante el tratamiento ni durante los 5 meses posteriores.
• Embarazo: no hay datos clínicos. El potencial teratogénico no se ha investigado por completo; en ratas y conejos no hubo efectos sobre el desarrollo embrionario o fetal con las dosis más altas toleradas por la madre, y no se realizaron estudios del parto ni del desarrollo posnatal. Bortezomib no debe utilizarse durante el embarazo a menos que la situación clínica de la mujer lo requiera, y se debe informar a la paciente que se quede embarazada del posible peligro para el feto. La talidomida causa defectos congénitos graves y debe utilizarse dentro de su programa de prevención del embarazo.
• Lactancia: se desconoce si bortezomib pasa a la leche materna; debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento por la posibilidad de reacciones graves en el lactante.
• Fertilidad: no se han realizado estudios de fertilidad.

Efecto sobre la conducción

Bortezomib puede tener una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La fatiga es muy frecuente, el mareo frecuente, el síncope poco frecuente y la hipotensión ortostática o la visión borrosa frecuentes. Los pacientes que presenten estos síntomas no deben conducir ni manejar maquinaria.

No conservar a temperatura superior a 30 °C. Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Velcade no necesita refrigeración, por lo que no es un producto de cadena de frío. Para la conservación tras la reconstitución, véase Período de validez.

• Vial sin abrir: 3 años.
• Solución reconstituida: utilizar inmediatamente después de su preparación. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario. Se ha demostrado la estabilidad durante el uso durante 8 horas a 25 °C en el vial original y/o en una jeringa, y el tiempo total de conservación del producto reconstituido no debe superar las 8 horas antes de la administración.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B): el tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer. Bortezomib lo reconstituye e inyecta un profesional sanitario, por vía intravenosa o (vial de 3,5 mg) subcutánea, nunca por vía intratecal, por lo que se suministra al hospital o la clínica que lo administra.