Бортезоміб

Бортезоміб — оборотний інгібітор 26S-протеасоми, великого білкового комплексу, який розщеплює білки, позначені убіквітином, усередині клітин. Убіквітин-протеасомний шлях регулює обмін багатьох білків, що контролюють ріст і виживання, а ракові клітини чутливіші, ніж нормальні, до його порушення.

Механізм дії

• Інгібування протеасоми: бортезоміб специфічно інгібує хімотрипсиноподібну активність 26S-протеасоми в клітинах ссавців, діючи на субодиницю β5 її ядра 20S. Він дисоціює від протеасоми з періодом напіврозпаду близько 20 хвилин, тому інгібування оборотне. Він високоселективний: більш ніж у 1 500 разів селективніший щодо протеасоми, ніж щодо наступного за перевагою ферменту.
• Подальші ефекти: блокада спрямованого розщеплення білків змінює регуляторні білки, що контролюють проходження клітинного циклу та активацію ядерного фактора каппа B (NF-κB) — фактора транскрипції, необхідного для росту та виживання клітин, ангіогенезу, міжклітинних взаємодій і метастазування. Результатом є зупинка клітинного циклу та апоптоз. Вважають, що свій внесок роблять запобігання розщепленню IκB, інгібітора NF-κB, та індукція проапоптотичного білка NOXA.
• Клітини мієломи: бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікрооточенням кісткового мозку.
• Вибірковий вплив на ракові клітини: ракові клітини чутливіші, ніж нормальні, до проапоптотичних ефектів інгібування протеасоми. У лабораторних умовах бортезоміб є цитотоксичним для багатьох типів ракових клітин і сповільнює ріст пухлини на тваринних моделях.
• Залежність від дози: інгібування протеасоми зростає з дозою; в одному дослідженні понад 75 % інгібування спостерігали в цільній крові протягом години після введення дози.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після внутрішньовенного болюсу 1,0 і 1,3 мг/м² у пацієнтів із множинною мієломою середні пікові концентрації в плазмі після першої дози становили 57 і 112 нг/мл; при подальших дозах вони коливалися від 67 до 106 нг/мл (1,0 мг/м²) і від 89 до 120 нг/мл (1,3 мг/м²). Після підшкірної ін’єкції пікова концентрація нижча, ніж після внутрішньовенного введення, але загальна експозиція еквівалентна.
• Розподіл: середній об’єм розподілу від 1 659 до 3 294 л після одноразових або повторних внутрішньовенних доз, що вказує на широкий розподіл у периферичні тканини. Близько 83 % зв’язується з білками плазми незалежно від концентрації.
• Метаболізм: переважно окислювальний, за участю CYP3A4, CYP2C19 і CYP1A2 (CYP2D6 робить внесок близько 7 %). Основний шлях — деборонування з утворенням двох метаболітів, які потім гідроксилюються; деборонувані метаболіти не інгібують протеасому.
• Виведення: середній період напіввиведення після повторного введення від 40 до 193 годин. Після першої дози виведення відбувається швидше; середній загальний кліренс становив 102 і 112 л/год після першої дози 1,0 і 1,3 мг/м² та від 15 до 32 л/год і від 18 до 32 л/год після подальших доз.
• Особливі групи пацієнтів: легка печінкова недостатність не змінює нормалізовану за дозою експозицію, але при помірній або тяжкій недостатності середня експозиція (AUC) зростає приблизно на 60 %, тому початкову дозу знижують. Легка або помірна ниркова недостатність (кліренс креатиніну вище 20 мл/хв/1,73 м²) не змінює фармакокінетику; діаліз може знижувати концентрації, тому дози вводять після діалізу.

Бортезоміб застосовують у дорослих.

• Прогресуюча множинна мієлома: як монотерапія або в поєднанні з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином чи дексаметазоном у пацієнтів, які отримали щонайменше 1 попередню терапію та вже перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або не підходять для неї.
• Раніше не лікована множинна мієлома, непридатна для трансплантації: у поєднанні з мелфаланом і преднізоном у пацієнтів, які не підходять для високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин.
• Раніше не лікована множинна мієлома, придатна для трансплантації: як індукційна терапія в поєднанні з дексаметазоном або з дексаметазоном і талідомідом у пацієнтів, які підходять для високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин.
• Раніше не лікована мантійноклітинна лімфома: у поєднанні з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином і преднізоном у пацієнтів, які не підходять для трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

• Гіперчутливість до бортезомібу, бору або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Гостре дифузне інфільтративне захворювання легень і перикарда.
• Коли бортезоміб застосовують з іншими лікарськими засобами, їхні протипоказання також діють (див. їхні SmPC).

Наведені нижче реакції отримано з об’єднаного набору даних щодо 5 476 пацієнтів із множинною мієломою, з яких 3 996 отримували бортезоміб 1,3 мг/м², а також із повідомлень постмаркетингового періоду. Найчастіше повідомляли про нудоту, діарею, запор, блювання, втому, гарячку, тромбоцитопенію, анемію, нейтропенію, периферичну нейропатію (зокрема сенсорну), головний біль, парестезію, зниження апетиту, задишку, висип, оперізувальний герпес і міалгію. До серйозних реакцій, про які повідомляли нечасто, належать серцева недостатність, синдром лізису пухлини, легенева гіпертензія, синдром задньої оборотної енцефалопатії та гострі дифузні інфільтративні захворювання легень; автономну нейропатію відзначали рідко.

Дуже часті (≥1/10): тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія, зниження апетиту, нейропатії (зокрема периферична сенсорна нейропатія), дизестезія, невралгія, нудота і блювання, діарея, запор, скелетно-м’язовий біль, гарячка, втома, астенія.

Часті (≥1/100 до <1/10): оперізувальний герпес (зокрема дисемінований і офтальмічний), пневмонія, простий герпес, грибкова інфекція, лейкопенія, лімфопенія, зневоднення, низький рівень калію, натрію або кальцію, порушення рівня глюкози в крові, розлади настрою, тривога, порушення сну, моторна нейропатія, втрата свідомості (зокрема непритомність), запаморочення, порушення смаку, млявість, головний біль, набряк очей, порушення зору, кон’юнктивіт, вертиго, артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, артеріальна гіпертензія, задишка, носова кровотеча, інфекції дихальних шляхів, кашель, шлунково-кишкова кровотеча, диспепсія, стоматит, здуття живота, біль у животі, розлади з боку ротової порожнини, метеоризм, відхилення показників печінкових ферментів, висип, свербіж, еритема, суха шкіра, м’язові спазми, біль у кінцівках, м’язова слабкість, ниркова недостатність, набряки, озноб, біль, нездужання, зниження маси тіла.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): сепсис (зокрема септичний шок), бронхопневмонія, бактеріальні та вірусні інфекції, герпетичний менінгоенцефаліт, целюліт; панцитопенія, фебрильна нейтропенія, коагулопатія, гемолітична анемія; ангіоневротичний набряк, гіперчутливість; синдром лізису пухлини, затримка рідини, цукровий діабет, порушення рівнів магнію, фосфату, калію, кальцію або натрію; галюцинації, психотичний розлад, сплутаність свідомості; тремор, периферична сенсомоторна нейропатія, енцефалопатія, синдром задньої оборотної енцефалопатії, судомні розлади, втрата пам’яті, постгерпетична невралгія; крововилив в око, подвоєння в очах, сухість очей; порушення слуху, зокрема шум у вухах і втрата слуху аж до глухоти; серцева недостатність, фібриляція передсердь та інші аритмії, стенокардія, перикардит, кардіоміопатія, кардіореспіраторна зупинка; інсульт, тромбоз глибоких вен, кровотеча, тромбофлебіт, циркуляторний колапс; легенева емболія, плевральний випіт, набряк легень, альвеолярна кровотеча, бронхоспазм; панкреатит, кишкова непрохідність, зокрема ілеус, коліт (зокрема коліт, спричинений Clostridium difficile), гастрит, дисфагія; гепатотоксичність, гепатит, холестаз; мультиформна еритема, кропив’янка, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона; артрит, міопатія; гостра та хронічна ниркова недостатність, гематурія, затримка сечі, протеїнурія; реакції в місці ін’єкції, набряк обличчя, екстравазація; підвищений рівень білірубіну; падіння.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): менінгіт, інфекція, спричинена вірусом Епштейна–Барр, генітальний герпес; новоутворення (зокрема плазмоклітинний лейкоз і нирковоклітинний рак); дисеміноване внутрішньосудинне згортання, тромботична мікроангіопатія (зокрема тромботична тромбоцитопенічна пурпура), синдром гіперв’язкості, геморагічний діатез; анафілактичний шок, амілоїдоз, імунокомплексна реакція III типу; гіпотиреоз; суїцидальні думки, делірій; автономна нейропатія, церебральний і внутрішньочерепний крововилив, набряк головного мозку, транзиторна ішемічна атака, кома, синдром Гієна–Барре, демієлінізуюча полінейропатія, паралічі черепних нервів; оптична нейропатія, порушення зору аж до сліпоти; шлуночкова тахікардія типу «пірует», інфаркт міокарда, атріовентрикулярна блокада, тріпотіння передсердь; гострий респіраторний дистрес-синдром, дихальна недостатність, легенева гіпертензія, пневмоніт, інтерстиціальне захворювання легень, фіброз легень; гострий панкреатит, перитоніт, виразка та перфорація шлунково-кишкового тракту; печінкова недостатність, печінковий крововилив, синдром Бадда–Кіарі; реакція фотосенсибілізації, долонно-підошвова еритродизестезія; рабдоміоліз; поліорганна недостатність, смерть (зокрема раптова смерть); подовження інтервалу QT; активація макрофагів.

Додаткові відомості з SmPC:

• Мантійноклітинна лімфома (з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином і преднізоном): профіль безпеки загалом був подібним до такого при мієломі. Реакції з боку показників крові (нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія), сенсорна периферична нейропатія, артеріальна гіпертензія, гарячка, пневмонія, стоматит і порушення з боку волосся траплялися щонайменше на 5 % частіше. Інфекція, спричинена вірусом гепатиту B (менше 1 %), та ішемія міокарда (1,3 %) були додатковими реакціями, що спостерігалися при цій комбінації.
• Периферична нейропатія при комбінаціях: в індукційних дослідженнях периферична нейропатія будь-якого ступеня розвивалася у 15 % пацієнтів при застосуванні бортезомібу з дексаметазоном і у 45 % при застосуванні бортезомібу, талідоміду та дексаметазону; у дослідженні мантійноклітинної лімфоми — у 30 % (ступінь 3 або вище — у 8 %).
• Підшкірне та внутрішньовенне введення: у дослідженні III фази монотерапії при підшкірному введенні було на 13 % менше реакцій ступеня 3 або вище та на 5 % менше випадків припинення лікування, а діарея, шлунково-кишковий і абдомінальний біль, астенічні стани, інфекції верхніх дихальних шляхів і периферична нейропатія траплялися на 12–15 % рідше. Нейропатія ступеня 3 або вище траплялася на 10 % рідше. Місцева реакція, переважно почервоніння, виникла у 6 % пацієнтів і минула за 6 днів (медіана).

• Потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ритонавір): кетоконазол підвищував експозицію бортезомібу (AUC) на 35 % у 12 пацієнтів. При поєднанні цих препаратів необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами.
• Сильні індуктори CYP3A4 (рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, звіробій): рифампіцин знижував експозицію бортезомібу на 45 % у 6 пацієнтів. Поєднання не рекомендоване, оскільки ефективність може знижуватися.
• Відсутність значущого впливу: омепразол (потужний інгібітор CYP2C19) і дексаметазон (слабший індуктор CYP3A4) не мали значущого впливу на експозицію бортезомібу. Мелфалан із преднізоном підвищував експозицію на 17 %, що не вважається клінічно значущим.
• Вплив бортезомібу на інші лікарські засоби: у лабораторних тестах він є слабким інгібітором CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 і 3A4. Оскільки на CYP2D6 припадає лише близько 7 % його метаболізму, у повільних метаболізаторів CYP2D6 не очікується відмінностей в обробці препарату організмом.
• Пероральні протидіабетичні засоби: рекомендується обережність у пацієнтів, які їх приймають.
• Їжа та рослинні продукти: уникати звіробою, який індукує CYP3A4 і може знижувати рівні бортезомібу. Продукти з грейпфрута інгібують CYP3A4 і потребують обережності. DrugBank також радить обмежувати продукти та добавки з високим вмістом флавоноїдів (наприклад, зелений чай) або вітаміну C, які можуть впливати на дію препарату; у SmPC обмежень щодо харчування не зазначено.

Лікування слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід лікування онкологічних хворих. Velcade може вводити медичний працівник, який має досвід застосування хіміотерапевтичних засобів, а флакон має відновлювати медичний працівник.

Шлях введення

• Velcade 1 мг: лише для внутрішньовенного застосування. Відновлений розчин вводять у вигляді болюсної ін’єкції протягом 3–5 секунд через периферичний або центральний венозний катетер з подальшим промиванням розчином натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %).
• Velcade 3,5 мг: для внутрішньовенного або підшкірного застосування. Техніку підшкірного введення описано в SmPC для цієї лікарської форми.
• Ніколи інтратекально: бортезоміб не можна вводити жодним іншим шляхом. Інтратекальне введення призводило до смерті.
• Між послідовними дозами має минути щонайменше 72 години.

Прогресуюча множинна мієлома (після щонайменше однієї попередньої терапії)

• Монотерапія: 1,3 мг/м² площі поверхні тіла двічі на тиждень протягом двох тижнів, у дні 1, 4, 8 та 11 21-денного циклу лікування. Після підтвердження повної відповіді рекомендовано два цикли; пацієнти, у яких є відповідь, але не досягнуто повної ремісії, мають отримати загалом 8 циклів.
• З пегільованим ліпосомальним доксорубіцином: та сама схема бортезомібу, з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином 30 мг/м² у день 4 у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції бортезомібу. Можна вводити до 8 циклів, доки захворювання не прогресує і лікування переноситься. Пацієнти з повною відповіддю можуть продовжувати лікування щонайменше 2 цикли після першої ознаки повної відповіді, зокрема понад 8 циклів, а ті, у кого парапротеїн продовжує знижуватися після 8 циклів, можуть продовжувати, доки є відповідь і препарат переноситься.
• З дексаметазоном: та сама схема бортезомібу, з дексаметазоном 20 мг усередину в дні 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 та 12 кожного циклу. Пацієнти з відповіддю або стабілізацією захворювання після 4 циклів можуть отримати максимум 4 додаткові цикли.

Раніше не лікована множинна мієлома, непридатна для трансплантації

• З мелфаланом і преднізоном: 9 циклів лікування по 6 тижнів кожен. У циклах з 1 по 4 бортезоміб 1,3 мг/м² вводять двічі на тиждень у дні 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 та 32. У циклах з 5 по 9 його вводять раз на тиждень у дні 1, 8, 22 та 29. Мелфалан 9 мг/м² і преднізон 60 мг/м² приймають усередину в дні з 1 по 4 першого тижня кожного циклу.
• Перед кожним новим циклом тромбоцити мають бути не менше 70 × 10⁹/л, абсолютна кількість нейтрофілів — не менше 1,0 × 10⁹/л, а негематологічні токсичності мають повернутися до ступеня 1 або вихідного рівня.

Раніше не лікована множинна мієлома, придатна для трансплантації (індукція)

• З дексаметазоном: 4 цикли по 21 дню. Бортезоміб 1,3 мг/м² двічі на тиждень у дні 1, 4, 8 та 11; дексаметазон 40 мг усередину в дні з 1 по 4 та з 8 по 11.
• З дексаметазоном і талідомідом: 4 цикли по 28 днів. Бортезоміб 1,3 мг/м² двічі на тиждень у дні 1, 4, 8 та 11; дексаметазон 40 мг усередину в дні з 1 по 4 та з 8 по 11; талідомід усередину по 50 мг щодня в дні з 1 по 14, з підвищенням до 100 мг у дні з 15 по 28 за умови переносимості та до 200 мг щодня починаючи з циклу 2, якщо переноситься доза 100 мг. Пацієнти щонайменше з частковою відповіддю мають отримати 2 додаткові цикли (до 6 циклів загалом).

Раніше не лікована мантійноклітинна лімфома

• З ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином і преднізоном (VcR-CAP): 21-денні цикли. Бортезоміб 1,3 мг/м² двічі на тиждень у дні 1, 4, 8 та 11, потім 10-денний період відпочинку в дні з 12 по 21. Рекомендовано шість циклів; ще два можуть бути проведені, якщо відповідь уперше задокументовано в циклі 6.
• У день 1 кожного циклу ритуксимаб 375 мг/м², циклофосфамід 750 мг/м² і доксорубіцин 50 мг/м² вводять у вигляді внутрішньовенних інфузій; преднізон 100 мг/м² приймають усередину в дні з 1 по 5.
• Перед кожним новим циклом тромбоцити мають бути не менше 100 000/мкл (75 000/мкл при інфільтрації кісткового мозку або секвестрації в селезінці), нейтрофіли — не менше 1 500/мкл, а гемоглобін — не менше 8 г/дл, при цьому негематологічні токсичності мають повернутися до ступеня 1 або вихідного рівня.

Корекція дози при побічних ефектах

• Монотерапія: лікування необхідно призупинити при будь-якій негематологічній токсичності ступеня 3 або гематологічній токсичності ступеня 4 (нейропатію розглядають окремо). Після її розв’язання бортезоміб можна відновити в дозі, зниженій на 25 % (з 1,3 до 1,0 мг/м² або з 1,0 до 0,7 мг/м²). Якщо токсичність не розв’язується або повертається на найнижчій дозі, слід розглянути припинення лікування, якщо тільки користь явно не перевищує ризик. Ті самі рекомендації діють при комбінаціях з доксорубіцином або дексаметазоном, а дози супутніх препаратів при токсичності також слід знижувати згідно з їхніми SmPC.
• Периферична нейропатія: ступінь 1 без болю та втрати функції — без змін. Ступінь 1 з болем або ступінь 2: знизити до 1,0 мг/м² або перейти на 1,3 мг/м² раз на тиждень. Ступінь 2 з болем або ступінь 3: призупинити до розв’язання, потім відновити в дозі 0,7 мг/м² раз на тиждень. Ступінь 4 та/або тяжка автономна нейропатія: припинити. Пацієнтів із наявною тяжкою нейропатією можна лікувати лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику.
• З мелфаланом і преднізоном: призупинити бортезоміб, якщо в день введення, окрім дня 1, тромбоцити становлять 30 × 10⁹/л або менше чи нейтрофіли — 0,75 × 10⁹/л або менше. Якщо в циклі пропущено кілька доз (3 або більше при схемі двічі на тиждень, 2 або більше при схемі раз на тиждень), знизити дозу на один рівень. При негематологічній токсичності ступеня 3 або вище призупинити до ступеня 1 або вихідного рівня, потім відновити на один рівень дози нижче. Зниження дози мелфалану на 25 % у наступному циклі можна розглянути після тривалої нейтропенії або тромбоцитопенії ступеня 4 чи тромбоцитопенії з кровотечею.
• Мантійноклітинна лімфома: призупинити на строк до 2 тижнів при нейтропенії ступеня 3 або вище з гарячкою, нейтропенії ступеня 4 тривалістю понад 7 днів або кількості тромбоцитів нижче 10 000/мкл — доки нейтрофіли не становитимуть щонайменше 750/мкл, а тромбоцити — щонайменше 25 000/мкл; якщо не розв’язалося, припинити, а якщо розв’язалося, відновити на один рівень дози нижче. Призупинити в будь-який день введення, окрім дня 1, якщо тромбоцити нижче 25 000/мкл або нейтрофіли нижче 750/мкл. При негематологічній токсичності ступеня 3 або вище призупинити до ступеня 2 або краще, потім відновити на один рівень дози нижче. Можуть застосовуватися гранулоцитарні колонієстимулюючі фактори та переливання тромбоцитів.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна у віці понад 65 років при мієломі чи мантійноклітинній лімфомі. Для літніх пацієнтів із раніше не лікованою мієломою, придатних для трансплантації, не можна дати рекомендацію щодо дози. При мантійноклітинній лімфомі пацієнти віком 75 років і старше гірше переносили як бортезоміб, так і схеми порівняння.
• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при легкій недостатності. При помірній або тяжкій недостатності починати з 0,7 мг/м² на ін’єкцію в першому циклі, потім розглянути підвищення до 1,0 мг/м² або зниження до 0,5 мг/м² залежно від переносимості.
• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкій або помірній недостатності (кліренс креатиніну вище 20 мл/хв/1,73 м²). Вплив тяжкої недостатності без діалізу невідомий. Оскільки діаліз може знижувати рівні бортезомібу, дозу слід вводити після діалізу.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність у віці до 18 років не встановлено, і рекомендувати дозу не можна.

Ніколи інтратекально

Зареєстровано летальні випадки ненавмисного інтратекального введення бортезомібу. Флакон 1 мг призначений лише для внутрішньовенного застосування, а флакон 3,5 мг — для внутрішньовенного або підшкірного застосування. Бортезоміб не можна вводити в спинномозковий канал або будь-яким іншим шляхом.

Периферична нейропатія

Периферична нейропатія, переважно сенсорна, виникає дуже часто, трапляється і моторна нейропатія. У пацієнтів слід з’ясовувати наявність і виявляти під час огляду печіння, змінену або знижену чутливість, поколювання, нейропатичний біль і слабкість, а дозу знижують, відкладають або скасовують залежно від тяжкості (див. «Корекція дози»). У дослідженні III фази підшкірне введення спричиняло менше периферичної нейропатії, ніж внутрішньовенне.

Шлунково-кишкова токсичність

Нудота, діарея, блювання та запор виникають дуже часто; ілеус відзначали нечасто. За пацієнтами, у яких розвинувся запор, необхідно ретельно спостерігати.

Гематологічна токсичність і кровотечі

Тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія виникають дуже часто. Кількість тромбоцитів найнижча близько дня 11 кожного циклу та зазвичай відновлюється до наступного, без ознак кумулятивної тромбоцитопенії; середній надир становив близько 40 % від вихідного значення в дослідженнях мієломи в режимі монотерапії та 50 % у дослідженні мантійноклітинної лімфоми. Повідомляли про шлунково-кишкові та внутрішньомозкові кровотечі. Кількість тромбоцитів слід перевіряти перед кожною дозою, а загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою — часто контролювати. Лікування призупиняють, коли кількість тромбоцитів падає нижче 25 000/мкл (30 000/мкл або нижче при поєднанні з мелфаланом і преднізоном), після оцінки користі та ризику, зокрема при помірній або тяжкій тромбоцитопенії та за наявності факторів ризику кровотечі.

Інфекції, оперізувальний герпес і гепатит B

Під час лікування рекомендована противірусна профілактика через ризик реактивації оперізувального герпесу. У дослідженні мелфалану з преднізоном оперізувальний герпес виник у 17 % пацієнтів без противірусної профілактики та у 3 % із нею; у дослідженні мантійноклітинної лімфоми — у 10,7 % і 3,6 %. При поєднанні ритуксимабу з бортезомібом пацієнтів із ризиком гепатиту B необхідно обстежити до початку лікування, а носіїв — спостерігати. Повідомляли про прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію, тому нові або посилювані неврологічні симптоми потребують негайної оцінки.

Серцеві, легеневі реакції, реакції з боку артеріального тиску та інші серйозні реакції

• Про серцеву недостатність, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром задньої оборотної енцефалопатії та гострі дифузні інфільтративні захворювання легень повідомляли нечасто. За пацієнтами із захворюванням серця або факторами ризику необхідно ретельно спостерігати, а за пацієнтами з ризиком синдрому лізису пухлини (велика пухлинна маса) — стежити особливо уважно.
• Низький артеріальний тиск, зокрема ортостатична гіпотензія, виникає часто. Необхідна обережність у пацієнтів із непритомністю в анамнезі, які приймають препарати, що знижують артеріальний тиск, та зневоднених через діарею або блювання.
• Повідомляли про печінкові реакції, зокрема гепатит, і, рідко, про печінкову недостатність; про судоми повідомляли нечасто.

Комбіноване лікування

Перед початком лікування необхідно ознайомитися з SmPC кожного препарату, що застосовується з бортезомібом. При застосуванні талідоміду потрібна особлива увага до тестування на вагітність і програми запобігання вагітності.

Вагітність, контрацепція, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: оскільки бортезоміб може пошкоджувати генетичний матеріал, жінки дітородного віку мають використовувати ефективну контрацепцію та уникати вагітності під час лікування і протягом 8 місяців після нього. Чоловікам слід використовувати ефективну контрацепцію та не зачинати дитину під час лікування і протягом 5 місяців після нього.
• Вагітність: клінічних даних немає. Тератогенний потенціал повністю не вивчений; у щурів і кролів не було впливу на ембріональний або фетальний розвиток при максимальних переносимих матір’ю дозах, а дослідження пологів і постнатального розвитку не проводили. Бортезоміб не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки стан жінки цього не потребує, а пацієнтку, яка завагітніла, необхідно поінформувати про потенційну небезпеку для плода. Талідомід спричиняє тяжкі вроджені вади і має застосовуватися в межах його програми запобігання вагітності.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає бортезоміб у грудне молоко; грудне вигодовування слід припинити на час лікування через можливість серйозних реакцій у немовляти.
• Фертильність: дослідження фертильності не проводили.

Вплив на керування транспортними засобами

Бортезоміб може помірно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Втома виникає дуже часто, запаморочення — часто, непритомність — нечасто, а ортостатична гіпотензія або нечіткість зору — часто. Пацієнтам із такими симптомами не слід керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Не зберігати при температурі вище 30 °C. Зберігати флакон в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла. Velcade не потребує охолодження, тому не є продуктом холодового ланцюга. Про зберігання після відновлення див. «Термін придатності».

• Невідкритий флакон: 3 роки.
• Відновлений розчин: використовувати одразу після приготування. Якщо його не використовують негайно, час і умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача. Стабільність під час використання підтверджено протягом 8 годин при 25 °C в оригінальному флаконі та/або шприці, а загальний час зберігання відновленого препарату до введення не повинен перевищувати 8 годин.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженням за лікарським призначенням (Додаток II B): лікування розпочинає і контролює лікар, який має досвід лікування онкологічних хворих. Бортезоміб відновлює та вводить у вигляді ін’єкції медичний працівник, внутрішньовенно або (флакон 3,5 мг) підшкірно, ніколи інтратекально, тому його постачають до лікарні або клініки, де його вводять.