Bortezomib

Bortezomib jest odwracalnym inhibitorem proteasomu 26S, dużego kompleksu białkowego, który rozkłada białka znakowane ubikwityną wewnątrz komórek. Szlak ubikwityna–proteasom reguluje obrót wielu białek kontrolujących wzrost i przeżycie, a komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe niż komórki prawidłowe na jego zakłócenie.

Mechanizm działania

• Hamowanie proteasomu: bortezomib swoiście hamuje aktywność chymotrypsynopodobną proteasomu 26S w komórkach ssaków, działając na podjednostkę β5 jego rdzenia 20S. Dysocjuje z proteasomu z okresem półtrwania wynoszącym około 20 minut, dlatego hamowanie jest odwracalne. Jest wysoce selektywny: ponad 1500 razy bardziej selektywny wobec proteasomu niż wobec następnego najbardziej preferowanego enzymu.
• Efekty następcze: zablokowanie ukierunkowanego rozkładu białek zmienia białka regulatorowe kontrolujące postęp cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-κB), czynnika transkrypcyjnego niezbędnego do wzrostu i przeżycia komórek, angiogenezy, interakcji między komórkami i przerzutowania. Skutkiem jest zahamowanie cyklu komórkowego i apoptoza. Uważa się, że przyczyniają się do tego zapobieganie rozkładowi IκB, inhibitora NF-κB, oraz indukcja proapoptotycznego białka NOXA.
• Komórki szpiczaka: bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do interakcji z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego.
• Selektywne działanie na komórki nowotworowe: komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe niż komórki prawidłowe na proapoptotyczne skutki hamowania proteasomu. W warunkach laboratoryjnych bortezomib jest cytotoksyczny wobec wielu typów komórek nowotworowych i opóźnia wzrost guza w modelach zwierzęcych.
• Zależność od dawki: hamowanie proteasomu rośnie wraz z dawką; w jednym badaniu obserwowano ponad 75% zahamowanie we krwi pełnej w ciągu godziny od podania dawki.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po dożylnym bolusie 1,0 i 1,3 mg/m² u pacjentów ze szpiczakiem mnogim średnie maksymalne stężenia w osoczu po pierwszej dawce wynosiły 57 i 112 ng/ml; przy kolejnych dawkach mieściły się w zakresie od 67 do 106 ng/ml (1,0 mg/m²) i od 89 do 120 ng/ml (1,3 mg/m²). Po wstrzyknięciu podskórnym stężenie maksymalne jest niższe niż po dawce dożylnej, ale całkowita ekspozycja jest równoważna.
• Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji od 1659 do 3294 l po pojedynczych lub wielokrotnych dawkach dożylnych, co wskazuje na szeroką dystrybucję do tkanek obwodowych. Około 83% wiąże się z białkami osocza, niezależnie od stężenia.
• Metabolizm: głównie oksydacyjny, przez CYP3A4, CYP2C19 i CYP1A2 (CYP2D6 wnosi około 7%). Główną drogą jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie ulegają hydroksylacji; zdeboronowane metabolity nie hamują proteasomu.
• Eliminacja: średni okres półtrwania w fazie eliminacji po wielokrotnym podawaniu od 40 do 193 godzin. Eliminacja jest szybsza po pierwszej dawce; średni całkowity klirens ustrojowy wynosił 102 i 112 l/h po pierwszej dawce 1,0 i 1,3 mg/m² oraz od 15 do 32 l/h i od 18 do 32 l/h po kolejnych dawkach.
• Szczególne grupy pacjentów: łagodne zaburzenie czynności wątroby nie zmienia ekspozycji znormalizowanej do dawki, ale przy umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniu średnia ekspozycja (AUC) rośnie o około 60%, dlatego dawkę początkową zmniejsza się. Łagodne do umiarkowanego zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny powyżej 20 ml/min/1,73 m²) nie zmienia farmakokinetyki; dializa może obniżać stężenia, dlatego dawki podaje się po dializie.

Bortezomib jest stosowany u osób dorosłych.

• Postępujący szpiczak mnogi: w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem, u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 1 wcześniejszą terapię i przebyli już przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych lub nie kwalifikują się do takiego zabiegu.
• Uprzednio nieleczony szpiczak mnogi, niekwalifikujący się do przeszczepienia: w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, u pacjentów niekwalifikujących się do chemioterapii wysokodawkowej z przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych.
• Uprzednio nieleczony szpiczak mnogi, kwalifikujący się do przeszczepienia: jako leczenie indukcyjne w skojarzeniu z deksametazonem lub z deksametazonem i talidomidem, u pacjentów kwalifikujących się do chemioterapii wysokodawkowej z przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych.
• Uprzednio nieleczony chłoniak z komórek płaszcza: w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem, u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.

• Nadwrażliwość na bortezomib, bor lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ostra rozlana choroba naciekowa płuc i osierdzia.
• Gdy bortezomib jest podawany z innymi lekami, obowiązują także ich przeciwwskazania (patrz ich SmPC).

Poniższe reakcje pochodzą ze zintegrowanego zbioru danych obejmującego 5476 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, z których 3996 otrzymywało bortezomib w dawce 1,3 mg/m², oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu leku do obrotu. Najczęściej zgłaszane są nudności, biegunka, zaparcie, wymioty, zmęczenie, gorączka, małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia, neuropatia obwodowa (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszony apetyt, duszność, wysypka, półpasiec i bóle mięśni. Do poważnych reakcji zgłaszanych niezbyt często należą niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii oraz ostre rozlane choroby naciekowe płuc; neuropatię autonomiczną zgłaszano rzadko.

Bardzo częste (≥1/10): małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, zmniejszony apetyt, neuropatie (w tym obwodowa neuropatia czuciowa), dysestezja, nerwoból, nudności i wymioty, biegunka, zaparcie, ból mięśniowo-szkieletowy, gorączka, zmęczenie, astenia.

Częste (≥1/100 do <1/10): półpasiec (w tym rozsiany i oczny), zapalenie płuc, opryszczka zwykła, zakażenie grzybicze, leukopenia, limfopenia, odwodnienie, małe stężenie potasu, sodu lub wapnia, nieprawidłowe stężenie glukozy we krwi, zaburzenia nastroju, lęk, zaburzenia snu, neuropatia ruchowa, utrata przytomności (w tym omdlenie), zawroty głowy, zaburzenia smaku, letarg, ból głowy, obrzęk oka, zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek, zawroty głowy typu vertigo, niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie, duszność, krwawienie z nosa, zakażenia dróg oddechowych, kaszel, krwawienie z przewodu pokarmowego, niestrawność, zapalenie jamy ustnej, wzdęcie brzucha, ból brzucha, zaburzenia jamy ustnej, wzdęcia, nieprawidłowe wyniki enzymów wątrobowych, wysypka, świąd, rumień, suchość skóry, skurcze mięśni, ból kończyny, osłabienie mięśni, niewydolność nerek, obrzęk, dreszcze, ból, złe samopoczucie, zmniejszenie masy ciała.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): posocznica (w tym wstrząs septyczny), odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenia bakteryjne i wirusowe, opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, zapalenie tkanki łącznej; pancytopenia, neutropenia z gorączką, koagulopatia, niedokrwistość hemolityczna; obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość; zespół rozpadu guza, zatrzymanie płynów, cukrzyca, zaburzenia stężenia magnezu, fosforanów, potasu, wapnia lub sodu; omamy, zaburzenia psychotyczne, splątanie; drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, encefalopatia, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, zaburzenia drgawkowe, utrata pamięci, nerwoból popółpaścowy; krwawienie do oka, podwójne widzenie, suchość oka; zaburzenia słuchu, w tym szumy uszne i utrata słuchu aż do głuchoty; niewydolność serca, migotanie przedsionków i inne zaburzenia rytmu, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia, kardiomiopatia, zatrzymanie krążeniowo-oddechowe; udar, zakrzepica żył głębokich, krwotok, zakrzepowe zapalenie żył, zapaść krążeniowa; zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc, krwawienie pęcherzykowe, skurcz oskrzeli; zapalenie trzustki, niedrożność jelit w tym niedrożność porażenna, zapalenie jelita grubego (w tym zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridium difficile), zapalenie żołądka, dysfagia; hepatotoksyczność, zapalenie wątroby, cholestaza; rumień wielopostaciowy, pokrzywka, toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa–Johnsona; zapalenie stawów, miopatia; ostra i przewlekła niewydolność nerek, krwiomocz, zatrzymanie moczu, białkomocz; reakcje w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk twarzy, wynaczynienie; zwiększone stężenie bilirubiny; upadki.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenie wirusem Epsteina–Barr, opryszczka narządów płciowych; nowotwory (w tym białaczka plazmocytowa i rak nerkowokomórkowy); rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa), zespół nadlepkości, skaza krwotoczna; wstrząs anafilaktyczny, amyloidoza, reakcja typu III z udziałem kompleksów immunologicznych; niedoczynność tarczycy; myśli samobójcze, majaczenie; neuropatia autonomiczna, krwotok mózgowy i śródczaszkowy, obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, zespół Guillaina–Barrégo, polineuropatia demielinizacyjna, porażenia nerwów czaszkowych; neuropatia nerwu wzrokowego, upośledzenie widzenia aż do ślepoty; torsade de pointes, zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy, trzepotanie przedsionków; zespół ostrej niewydolności oddechowej, niewydolność oddechowa, nadciśnienie płucne, pneumonitis, śródmiąższowa choroba płuc, zwłóknienie płuc; ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, owrzodzenie i perforacja przewodu pokarmowego; niewydolność wątroby, krwotok z wątroby, zespół Budda–Chiariego; reakcja nadwrażliwości na światło, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa; rabdomioliza; niewydolność wielonarządowa, zgon (w tym nagły zgon); wydłużenie odstępu QT; aktywacja makrofagów.

Dodatkowe informacje z SmPC:

• Chłoniak z komórek płaszcza (z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem): profil bezpieczeństwa był ogólnie podobny do obserwowanego w szpiczaku. Reakcje dotyczące morfologii krwi (neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia), czuciowa neuropatia obwodowa, nadciśnienie, gorączka, zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej i zaburzenia dotyczące włosów występowały co najmniej o 5% częściej. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (poniżej 1%) i niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%) były dodatkowymi reakcjami obserwowanymi przy tym skojarzeniu.
• Neuropatia obwodowa w skojarzeniach: w badaniach indukcyjnych neuropatia obwodowa dowolnego stopnia wystąpiła u 15% pacjentów leczonych bortezomibem i deksametazonem oraz u 45% leczonych bortezomibem, talidomidem i deksametazonem; w badaniu dotyczącym chłoniaka z komórek płaszcza wystąpiła u 30% (stopień 3 lub wyższy u 8%).
• Podskórnie a dożylnie: w badaniu III fazy dotyczącym leczenia jednym lekiem droga podskórna wiązała się z o 13% mniejszą liczbą reakcji stopnia 3 lub wyższego i o 5% mniejszą liczbą przerwań leczenia, a biegunka, ból żołądkowo-jelitowy i brzucha, stany asteniczne, zakażenia górnych dróg oddechowych i neuropatia obwodowa występowały o 12–15% rzadziej. Neuropatia stopnia 3 lub wyższego występowała o 10% rzadziej. Reakcja miejscowa, głównie zaczerwienienie, wystąpiła u 6% pacjentów i ustąpiła w ciągu 6 dni (mediana).

• Silne inhibitory CYP3A4 (na przykład ketokonazol, rytonawir): ketokonazol zwiększał ekspozycję na bortezomib (AUC) o 35% u 12 pacjentów. Pacjentów należy ściśle monitorować, gdy oba leki są stosowane łącznie.
• Silne induktory CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca): ryfampicyna zmniejszała ekspozycję na bortezomib o 45% u 6 pacjentów. Skojarzenia nie zaleca się, ponieważ skuteczność może być zmniejszona.
• Brak istotnego wpływu: omeprazol (silny inhibitor CYP2C19) i deksametazon (słabszy induktor CYP3A4) nie zmieniały istotnie ekspozycji na bortezomib. Melfalan z prednizonem zwiększał ekspozycję o 17%, co nie jest uważane za klinicznie istotne.
• Wpływ bortezomibu na inne leki: w badaniach laboratoryjnych jest słabym inhibitorem CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ CYP2D6 wnosi tylko około 7% jego metabolizmu, nie oczekuje się, aby osoby wolno metabolizujące przez CYP2D6 przetwarzały go inaczej.
• Doustne leki przeciwcukrzycowe: zaleca się ostrożność u pacjentów, którzy je przyjmują.
• Żywność i produkty ziołowe: unikać ziela dziurawca, które indukuje CYP3A4 i może zmniejszać stężenie bortezomibu. Produkty z grejpfruta hamują CYP3A4 i wymagają ostrożności. DrugBank zaleca też ograniczanie żywności i suplementów bogatych we flawonoidy (takich jak zielona herbata) lub witaminę C, które mogą zakłócać działanie leku; w SmPC nie podano żadnych ograniczeń dotyczących żywności.

Leczenie musi być rozpoczynane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobą nowotworową. Velcade może być podawany przez pracownika ochrony zdrowia doświadczonego w stosowaniu środków chemioterapeutycznych, a fiolka musi być odtworzona przez pracownika ochrony zdrowia.

Droga podania

• Velcade 1 mg: wyłącznie do stosowania dożylnego. Odtworzony roztwór podaje się w postaci bolusa trwającego 3–5 sekund przez obwodowy lub centralny cewnik żylny, po którym następuje przepłukanie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%).
• Velcade 3,5 mg: do stosowania dożylnego lub podskórnego. Technikę podskórną opisano w SmPC dla tej postaci.
• Nigdy dooponowo: bortezomibu nie wolno podawać żadną inną drogą. Podanie dooponowe spowodowało zgon.
• Między kolejnymi dawkami musi upłynąć co najmniej 72 godziny.

Postępujący szpiczak mnogi (po co najmniej jednej wcześniejszej terapii)

• Monoterapia: 1,3 mg/m² powierzchni ciała dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dniach 1, 4, 8 i 11 21-dniowego cyklu leczenia. Po potwierdzeniu całkowitej odpowiedzi zaleca się dwa cykle; pacjenci, którzy odpowiadają, ale nie osiągają całkowitej remisji, powinni otrzymać łącznie 8 cykli.
• Z pegylowaną liposomalną doksorubicyną: ten sam schemat bortezomibu, z pegylowaną liposomalną doksorubicyną w dawce 30 mg/m² w dniu 4 w 1-godzinnym wlewie dożylnym po wstrzyknięciu bortezomibu. Można podać do 8 cykli, dopóki choroba nie postępuje, a leczenie jest tolerowane. Pacjenci z całkowitą odpowiedzią mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle po pierwszym stwierdzeniu całkowitej odpowiedzi, nawet po 8 cyklach, a ci, u których stężenie paraproteiny nadal spada po 8 cyklach, mogą kontynuować, dopóki odpowiadają na leczenie i je tolerują.
• Z deksametazonem: ten sam schemat bortezomibu, z deksametazonem w dawce 20 mg doustnie w dniach 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 i 12 każdego cyklu. Pacjenci z odpowiedzią lub stabilizacją choroby po 4 cyklach mogą otrzymać maksymalnie 4 dodatkowe cykle.

Uprzednio nieleczony szpiczak mnogi, niekwalifikujący się do przeszczepienia

• Z melfalanem i prednizonem: 9 cykli leczenia po 6 tygodni każdy. W cyklach od 1 do 4 bortezomib w dawce 1,3 mg/m² podaje się dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 i 32. W cyklach od 5 do 9 podaje się go raz w tygodniu w dniach 1, 8, 22 i 29. Melfalan w dawce 9 mg/m² i prednizon w dawce 60 mg/m² podaje się obydwa doustnie w dniach od 1 do 4 pierwszego tygodnia każdego cyklu.
• Przed każdym nowym cyklem liczba płytek krwi powinna wynosić co najmniej 70 × 10⁹/l, bezwzględna liczba neutrofilów co najmniej 1,0 × 10⁹/l, a toksyczność niehematologiczna powinna ustąpić do stopnia 1 lub wartości wyjściowej.

Uprzednio nieleczony szpiczak mnogi, kwalifikujący się do przeszczepienia (indukcja)

• Z deksametazonem: 4 cykle po 21 dni. Bortezomib 1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11; deksametazon 40 mg doustnie w dniach od 1 do 4 i od 8 do 11.
• Z deksametazonem i talidomidem: 4 cykle po 28 dni. Bortezomib 1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11; deksametazon 40 mg doustnie w dniach od 1 do 4 i od 8 do 11; talidomid doustnie 50 mg na dobę w dniach od 1 do 14, zwiększony do 100 mg w dniach od 15 do 28, jeśli jest tolerowany, i do 200 mg na dobę od cyklu 2, jeśli dawka 100 mg jest tolerowana. Pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią powinni otrzymać 2 dodatkowe cykle (łącznie do 6 cykli).

Uprzednio nieleczony chłoniak z komórek płaszcza

• Z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP): cykle 21-dniowe. Bortezomib 1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11, a następnie 10-dniowa przerwa w dniach od 12 do 21. Zaleca się sześć cykli; dwa dodatkowe można podać, jeśli odpowiedź zostanie po raz pierwszy udokumentowana w cyklu 6.
• W dniu 1 każdego cyklu rytuksymab 375 mg/m², cyklofosfamid 750 mg/m² i doksorubicynę 50 mg/m² podaje się we wlewach dożylnych; prednizon 100 mg/m² podaje się doustnie w dniach od 1 do 5.
• Przed każdym nowym cyklem liczba płytek krwi powinna wynosić co najmniej 100 000/µl (75 000/µl przy nacieku szpiku kostnego lub sekwestracji w śledzionie), neutrofili co najmniej 1500/µl, a stężenie hemoglobiny co najmniej 8 g/dl, przy toksyczności niehematologicznej ustąpionej do stopnia 1 lub wartości wyjściowej.

Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych

• Monoterapia: leczenie należy przerwać w przypadku każdej toksyczności niehematologicznej stopnia 3 lub hematologicznej stopnia 4 (neuropatię omówiono osobno). Po jej ustąpieniu bortezomib można wznowić w dawce zmniejszonej o 25% (z 1,3 do 1,0 mg/m² lub z 1,0 do 0,7 mg/m²). Jeśli toksyczność nie ustępuje lub powraca przy najniższej dawce, należy rozważyć zaprzestanie leczenia, chyba że korzyść wyraźnie przewyższa ryzyko. Te same wytyczne obowiązują w skojarzeniach z doksorubicyną lub deksametazonem, a dawki leków towarzyszących należy również zmniejszać z powodu toksyczności zgodnie z ich SmPC.
• Neuropatia obwodowa: stopień 1 bez bólu lub utraty funkcji, bez zmian. Stopień 1 z bólem lub stopień 2: zmniejszyć do 1,0 mg/m² lub zmienić na 1,3 mg/m² raz w tygodniu. Stopień 2 z bólem lub stopień 3: przerwać do ustąpienia, następnie wznowić w dawce 0,7 mg/m² raz w tygodniu. Stopień 4 i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna: przerwać leczenie. Pacjentów z istniejącą ciężką neuropatią można leczyć tylko po starannej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.
• Z melfalanem i prednizonem: przerwać podawanie bortezomibu, jeśli liczba płytek krwi wynosi 30 × 10⁹/l lub mniej albo liczba neutrofilów 0,75 × 10⁹/l lub mniej w dniu podania innym niż dzień 1. Jeśli w cyklu pominięto kilka dawek (3 lub więcej w schemacie dwa razy w tygodniu, 2 lub więcej w schemacie raz w tygodniu), zmniejszyć o jeden poziom dawki. W przypadku toksyczności niehematologicznej stopnia 3 lub wyższego przerwać do stopnia 1 lub wartości wyjściowej, następnie wznowić o jeden poziom dawki niżej. Zmniejszenie dawki melfalanu o 25% w następnym cyklu można rozważyć po przedłużonej neutropenii lub małopłytkowości stopnia 4 albo po małopłytkowości z krwawieniem.
• Chłoniak z komórek płaszcza: przerwać na okres do 2 tygodni w przypadku neutropenii stopnia 3 lub wyższego z gorączką, neutropenii stopnia 4 trwającej dłużej niż 7 dni albo liczby płytek krwi poniżej 10 000/µl, do czasu, aż liczba neutrofilów wyniesie co najmniej 750/µl, a płytek krwi co najmniej 25 000/µl; jeśli nie ustąpiło, zaprzestać leczenia, a jeśli ustąpiło, wznowić o jeden poziom dawki niżej. Przerwać w każdym dniu podania innym niż dzień 1, jeśli liczba płytek krwi jest poniżej 25 000/µl lub neutrofilów poniżej 750/µl. W przypadku toksyczności niehematologicznej stopnia 3 lub wyższego przerwać do stopnia 2 lub lepszego, następnie wznowić o jeden poziom dawki niżej. Można stosować czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów i przetoczenie płytek krwi.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: u pacjentów powyżej 65. roku życia ze szpiczakiem lub chłoniakiem z komórek płaszcza nie jest konieczna modyfikacja dawki. Nie można sformułować zaleceń dotyczących dawki u starszych pacjentów z uprzednio nieleczonym szpiczakiem, kwalifikujących się do przeszczepienia. W chłoniaku z komórek płaszcza pacjenci w wieku 75 lat lub więcej gorzej tolerowali zarówno bortezomib, jak i schematy porównawcze.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji w zaburzeniu łagodnym. W zaburzeniu umiarkowanym lub ciężkim rozpocząć od 0,7 mg/m² na wstrzyknięcie w pierwszym cyklu, następnie rozważyć zwiększenie do 1,0 mg/m² lub zmniejszenie do 0,5 mg/m² w zależności od tolerancji.
• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji w zaburzeniu łagodnym do umiarkowanego (klirens kreatyniny powyżej 20 ml/min/1,73 m²). Wpływ ciężkiego zaburzenia bez dializy jest nieznany. Ponieważ dializa może obniżać stężenia bortezomibu, dawkę podawać po dializie.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u osób poniżej 18 lat i nie można zalecić żadnej dawki.

Nigdy dooponowo

Odnotowano przypadki śmiertelne niezamierzonego podania bortezomibu dooponowo. Fiolka 1 mg jest przeznaczona wyłącznie do stosowania dożylnego, a fiolka 3,5 mg do stosowania dożylnego lub podskórnego. Bortezomibu nie wolno podawać do kanału kręgowego ani żadną inną drogą.

Neuropatia obwodowa

Neuropatia obwodowa, głównie czuciowa, występuje bardzo często, zdarza się także neuropatia ruchowa. Pacjentów należy pytać o uczucie pieczenia, zmienione lub zmniejszone czucie, mrowienie, ból neuropatyczny i osłabienie oraz badać pod tym kątem, a dawkę zmniejsza się, opóźnia lub przerywa leczenie w zależności od ciężkości (patrz Modyfikacje dawki). Wstrzyknięcie podskórne powodowało mniej neuropatii obwodowej niż wstrzyknięcie dożylne w badaniu III fazy.

Toksyczność ze strony przewodu pokarmowego

Nudności, biegunka, wymioty i zaparcie występują bardzo często; niedrożność porażenną jelit zgłaszano niezbyt często. Pacjentów, u których wystąpi zaparcie, należy ściśle monitorować.

Toksyczność hematologiczna i krwawienia

Małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość występują bardzo często. Liczba płytek krwi jest najniższa około dnia 11 każdego cyklu i zwykle wraca do normy przed następnym, bez dowodów kumulującej się małopłytkowości; średni nadir wynosił około 40% wartości wyjściowej w badaniach szpiczaka z jednym lekiem i 50% w badaniu chłoniaka z komórek płaszcza. Zgłaszano krwawienia z przewodu pokarmowego i śródmózgowe. Liczbę płytek krwi należy sprawdzać przed każdą dawką, a morfologię krwi z rozmazem często monitorować. Leczenie przerywa się, gdy liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 000/µl (30 000/µl lub mniej w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem), po rozważeniu korzyści względem ryzyka, zwłaszcza w umiarkowanej do ciężkiej małopłytkowości i przy czynnikach ryzyka krwawienia.

Zakażenia, półpasiec i zapalenie wątroby typu B

W trakcie leczenia zaleca się profilaktykę przeciwwirusową ze względu na ryzyko reaktywacji półpaśca. W badaniu z melfalanem i prednizonem półpasiec wystąpił u 17% pacjentów bez profilaktyki przeciwwirusowej i u 3% z profilaktyką; w badaniu chłoniaka z komórek płaszcza u 10,7% i 3,6%. Gdy rytuksymab jest stosowany z bortezomibem, pacjentów z ryzykiem zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B należy przed leczeniem przebadać, a nosicieli monitorować. Zgłaszano postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, dlatego nowe lub nasilające się objawy neurologiczne wymagają szybkiej oceny.

Reakcje sercowe, płucne, dotyczące ciśnienia krwi i inne poważne reakcje

• Niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii i ostre rozlane choroby naciekowe płuc zgłaszano niezbyt często. Pacjentów z chorobą serca lub czynnikami ryzyka należy ściśle monitorować, a pacjentów z ryzykiem zespołu rozpadu guza (duża masa guza) należy uważnie obserwować.
• Niskie ciśnienie krwi, w tym niedociśnienie ortostatyczne, występuje często. Ostrożność jest konieczna u pacjentów z omdleniami w wywiadzie, przyjmujących leki obniżające ciśnienie krwi oraz odwodnionych z powodu biegunki lub wymiotów.
• Zgłaszano reakcje wątrobowe, w tym zapalenie wątroby, oraz rzadko niewydolność wątroby; drgawki zgłaszano niezbyt często.

Leczenie skojarzone

Przed rozpoczęciem należy zapoznać się z SmPC każdego leku stosowanego z bortezomibem. W przypadku talidomidu konieczna jest szczególna uwaga na testy ciążowe i program zapobiegania ciąży.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: ponieważ bortezomib może uszkadzać materiał genetyczny, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję i unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia oraz przez 8 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję i nie płodzić dziecka w trakcie leczenia oraz przez 5 miesięcy po jego zakończeniu.
• Ciąża: brak danych klinicznych. Potencjał teratogenny nie został w pełni zbadany; u szczurów i królików nie stwierdzono wpływu na rozwój zarodkowy lub płodowy przy najwyższych dawkach tolerowanych przez matkę, a nie przeprowadzono badań dotyczących porodu ani rozwoju pourodzeniowego. Bortezomibu nie należy stosować w ciąży, chyba że stan kobiety tego wymaga, a pacjentkę, która zajdzie w ciążę, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Talidomid powoduje ciężkie wady wrodzone i musi być stosowany w ramach swojego programu zapobiegania ciąży.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego; karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia ze względu na możliwość poważnych reakcji u niemowlęcia.
• Płodność: nie przeprowadzono badań dotyczących płodności.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Bortezomib może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zmęczenie występuje bardzo często, zawroty głowy często, omdlenia niezbyt często, a niedociśnienie ortostatyczne lub niewyraźne widzenie często. Pacjenci, u których występują takie objawy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Velcade nie wymaga chłodzenia, więc nie jest produktem łańcucha chłodniczego. Informacje o przechowywaniu po odtworzeniu — patrz Okres ważności.

• Nieotwarta fiolka: 3 lata.
• Odtworzony roztwór: zużyć natychmiast po przygotowaniu. Jeśli nie jest zużyty natychmiast, czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania są odpowiedzialnością użytkownika. Stabilność w trakcie stosowania wykazano przez 8 godzin w temperaturze 25°C w oryginalnej fiolce i (lub) strzykawce, a całkowity czas przechowywania odtworzonego produktu przed podaniem nie może przekraczać 8 godzin.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczoną możliwością przepisywania przez lekarza (Aneks II B): leczenie jest rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobą nowotworową. Bortezomib jest odtwarzany i wstrzykiwany przez pracownika ochrony zdrowia, dożylnie lub (fiolka 3,5 mg) podskórnie, nigdy dooponowo, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, która go podaje.