Bortezomib

Bortezomib è un inibitore reversibile del proteasoma 26S, il grande complesso proteico che degrada le proteine marcate con ubiquitina all’interno delle cellule. La via ubiquitina-proteasoma regola il ricambio di molte proteine che controllano la crescita e la sopravvivenza, e le cellule tumorali sono più sensibili delle cellule normali alla sua alterazione.

Meccanismo d’azione

• Inibizione del proteasoma: bortezomib inibisce in modo specifico l’attività simil-chimotripsinica del proteasoma 26S nelle cellule di mammifero, agendo sulla subunità β5 del suo nucleo 20S. Si dissocia dal proteasoma con un’emivita di circa 20 minuti, per cui l’inibizione è reversibile. È altamente selettivo: più di 1.500 volte più selettivo per il proteasoma che per l’enzima successivo più preferito.
• Effetti a valle: il blocco della degradazione mirata delle proteine altera le proteine regolatorie che controllano la progressione del ciclo cellulare e l’attivazione del fattore nucleare kappa B (NF-κB), un fattore di trascrizione necessario per la crescita e la sopravvivenza cellulare, l’angiogenesi, le interazioni cellula-cellula e le metastasi. Il risultato è l’arresto del ciclo cellulare e l’apoptosi. Si ritiene che contribuiscano la prevenzione della degradazione di IκB, l’inibitore di NF-κB, e l’induzione della proteina pro-apoptotica NOXA.
• Cellule di mieloma: bortezomib influisce sulla capacità delle cellule di mieloma di interagire con il microambiente del midollo osseo.
• Effetto selettivo sulle cellule tumorali: le cellule tumorali sono più sensibili delle cellule normali agli effetti pro-apoptotici dell’inibizione del proteasoma. In laboratorio bortezomib è citotossico per molti tipi di cellule tumorali e ritarda la crescita tumorale nei modelli animali.
• Dipendenza dalla dose: l’inibizione del proteasoma aumenta con la dose; in uno studio è stata osservata un’inibizione superiore al 75% nel sangue intero entro un’ora da una dose.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo un bolo endovenoso di 1,0 e 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo, le concentrazioni plasmatiche massime medie dopo la prima dose erano 57 e 112 ng/ml; con le dosi successive variavano da 67 a 106 ng/ml (1,0 mg/m²) e da 89 a 120 ng/ml (1,3 mg/m²). Dopo iniezione sottocutanea la concentrazione massima è inferiore rispetto a una dose endovenosa, ma l’esposizione totale è equivalente.
• Distribuzione: volume di distribuzione medio da 1.659 a 3.294 l dopo dosi endovenose singole o ripetute, a indicare un’ampia distribuzione ai tessuti periferici. Circa l’83% si lega alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione.
• Metabolismo: principalmente ossidativo, a opera di CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2 (CYP2D6 contribuisce per circa il 7%). La via principale è la deboronazione in due metaboliti che vengono poi idrossilati; i metaboliti deboronati non inibiscono il proteasoma.
• Eliminazione: emivita di eliminazione media dopo somministrazione ripetuta da 40 a 193 ore. L’eliminazione è più rapida dopo la prima dose; la clearance corporea totale media era 102 e 112 l/h dopo la prima dose di 1,0 e 1,3 mg/m², e da 15 a 32 l/h e da 18 a 32 l/h dopo le dosi successive.
• Popolazioni speciali: la compromissione epatica lieve non modifica l’esposizione normalizzata per la dose, ma nella compromissione moderata o grave l’esposizione media (AUC) aumenta di circa il 60%, motivo per cui la dose iniziale viene ridotta. La compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina superiore a 20 ml/min/1,73 m²) non modifica la farmacocinetica; la dialisi può ridurre le concentrazioni, per cui le dosi vengono somministrate dopo la dialisi.

Bortezomib è utilizzato negli adulti.

• Mieloma multiplo in progressione: in monoterapia o in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata o desametasone, in pazienti che hanno ricevuto almeno 1 terapia precedente e che sono già stati sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche o non sono idonei ad esso.
• Mieloma multiplo non precedentemente trattato, non idoneo al trapianto: in associazione con melfalan e prednisone, in pazienti non idonei alla chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
• Mieloma multiplo non precedentemente trattato, idoneo al trapianto: come trattamento di induzione in associazione con desametasone, oppure con desametasone e talidomide, in pazienti idonei alla chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
• Linfoma mantellare non precedentemente trattato: in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone, in pazienti non idonei al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

• Ipersensibilità a bortezomib, al boro o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Malattia infiltrativa diffusa acuta del polmone e del pericardio.
• Quando bortezomib viene somministrato con altri medicinali, si applicano anche le loro controindicazioni (vedere i rispettivi RCP).

Le reazioni riportate di seguito provengono da un insieme integrato di 5.476 pazienti con mieloma multiplo, di cui 3.996 hanno ricevuto bortezomib 1,3 mg/m², insieme alle segnalazioni successive alla commercializzazione. Le più comunemente segnalate sono nausea, diarrea, stipsi, vomito, affaticamento, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensitiva), cefalea, parestesia, appetito ridotto, dispnea, eruzione cutanea, herpes zoster e mialgia. Le reazioni gravi segnalate in modo non comune comprendono insufficienza cardiaca, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile e disturbi polmonari infiltrativi diffusi acuti; la neuropatia autonomica è stata segnalata raramente.

Molto comuni (≥1/10): trombocitopenia, neutropenia, anemia, appetito ridotto, neuropatie (inclusa la neuropatia sensitiva periferica), disestesia, nevralgia, nausea e vomito, diarrea, stipsi, dolore muscoloscheletrico, piressia, affaticamento, astenia.

Comuni (≥1/100, <1/10): herpes zoster (incluso disseminato e oftalmico), polmonite, herpes simplex, infezione micotica, leucopenia, linfopenia, disidratazione, potassio, sodio o calcio bassi, glicemia anomala, disturbi dell’umore, ansia, disturbi del sonno, neuropatia motoria, perdita di coscienza (inclusa sincope), capogiro, alterazione del gusto, letargia, cefalea, gonfiore oculare, disturbi della vista, congiuntivite, vertigine, ipotensione, ipotensione ortostatica, ipertensione, dispnea, epistassi, infezioni delle vie respiratorie, tosse, emorragia gastrointestinale, dispepsia, stomatite, distensione addominale, dolore addominale, disturbi del cavo orale, flatulenza, enzimi epatici anomali, eruzione cutanea, prurito, eritema, cute secca, spasmi muscolari, dolore alle estremità, debolezza muscolare, insufficienza renale, edema, brividi, dolore, malessere, perdita di peso.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sepsi (incluso shock settico), broncopolmonite, infezioni batteriche e virali, meningoencefalite erpetica, cellulite; pancitopenia, neutropenia febbrile, coagulopatia, anemia emolitica; angioedema, ipersensibilità; sindrome da lisi tumorale, ritenzione di liquidi, diabete mellito, alterazione dei livelli di magnesio, fosfato, potassio, calcio o sodio; allucinazioni, disturbo psicotico, stato confusionale; tremore, neuropatia sensitivo-motoria periferica, encefalopatia, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, disturbi convulsivi, perdita di memoria, nevralgia post-erpetica; emorragia oculare, diplopia, secchezza oculare; disturbi dell’udito, inclusi acufene e perdita dell’udito fino alla sordità; insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale e altre aritmie, angina pectoris, pericardite, cardiomiopatia, arresto cardiorespiratorio; ictus, trombosi venosa profonda, emorragia, tromboflebite, collasso circolatorio; embolia polmonare, versamento pleurico, edema polmonare, emorragia alveolare, broncospasmo; pancreatite, ostruzione intestinale incluso ileo, colite (inclusa la colite da Clostridium difficile), gastrite, disfagia; epatotossicità, epatite, colestasi; eritema multiforme, orticaria, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson; artrite, miopatia; insufficienza renale acuta e cronica, ematuria, ritenzione urinaria, proteinuria; reazioni in sede di iniezione, edema del viso, stravaso; bilirubina elevata; cadute.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): meningite, infezione da virus di Epstein-Barr, herpes genitale; neoplasie (inclusa la leucemia plasmacellulare e il carcinoma a cellule renali); coagulazione intravascolare disseminata, microangiopatia trombotica (inclusa la porpora trombotica trombocitopenica), sindrome da iperviscosità, diatesi emorragica; shock anafilattico, amiloidosi, reazione di tipo III mediata da immunocomplessi; ipotiroidismo; ideazione suicidaria, delirio; neuropatia autonomica, emorragia cerebrale e intracranica, edema cerebrale, attacco ischemico transitorio, coma, sindrome di Guillain-Barré, polineuropatia demielinizzante, paralisi dei nervi cranici; neuropatia ottica, compromissione della vista fino alla cecità; torsione di punta, infarto del miocardio, blocco atrioventricolare, flutter atriale; sindrome da distress respiratorio acuto, insufficienza respiratoria, ipertensione polmonare, pneumonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare; pancreatite acuta, peritonite, ulcera e perforazione gastrointestinale; insufficienza epatica, emorragia epatica, sindrome di Budd-Chiari; reazione di fotosensibilità, eritrodisestesia palmo-plantare; rabdomiolisi; insufficienza multiorgano, morte (inclusa morte improvvisa); prolungamento dell’intervallo QT; attivazione dei macrofagi.

Ulteriori punti dall’RCP:

• Linfoma mantellare (con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone): il profilo di sicurezza era nel complesso simile a quello del mieloma. Le reazioni a carico dell’emocromo (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), la neuropatia periferica sensitiva, l’ipertensione, la piressia, la polmonite, la stomatite e i disturbi dei capelli erano almeno il 5% più frequenti. L’infezione da epatite B (inferiore all’1%) e l’ischemia miocardica (1,3%) sono state reazioni aggiuntive osservate con l’associazione.
• Neuropatia periferica nelle associazioni: negli studi di induzione, la neuropatia periferica di qualsiasi grado si è verificata nel 15% con bortezomib e desametasone e nel 45% con bortezomib, talidomide e desametasone; nello studio sul linfoma mantellare si è verificata nel 30% (grado 3 o superiore nell’8%).
• Sottocutanea rispetto a endovenosa: in uno studio di fase III con trattamento in monoterapia, la via sottocutanea ha avuto il 13% in meno di reazioni di grado 3 o superiore e il 5% in meno di interruzioni, e diarrea, dolore gastrointestinale e addominale, condizioni asteniche, infezioni delle vie respiratorie superiori e neuropatia periferica erano meno frequenti del 12–15%. La neuropatia di grado 3 o superiore era meno frequente del 10%. Una reazione locale, per lo più arrossamento, si è verificata nel 6% dei pazienti ed è scomparsa in 6 giorni (mediana).

• Potenti inibitori del CYP3A4 (per esempio ketoconazolo, ritonavir): il ketoconazolo ha aumentato l’esposizione a bortezomib (AUC) del 35% in 12 pazienti. I pazienti devono essere monitorati attentamente quando i due vengono associati.
• Forti induttori del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni): la rifampicina ha ridotto l’esposizione a bortezomib del 45% in 6 pazienti. L’associazione non è raccomandata perché l’efficacia potrebbe risultare ridotta.
• Nessun effetto rilevante: omeprazolo (un potente inibitore del CYP2C19) e desametasone (un induttore più debole del CYP3A4) non hanno modificato in modo significativo l’esposizione a bortezomib. Melfalan con prednisone ha aumentato l’esposizione del 17%, il che non è considerato clinicamente rilevante.
• Effetto di bortezomib su altri medicinali: nei test di laboratorio è un debole inibitore di CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Poiché CYP2D6 contribuisce solo per circa il 7% al suo metabolismo, non ci si aspetta che i metabolizzatori lenti di CYP2D6 lo gestiscano in modo diverso.
• Antidiabetici orali: si raccomanda cautela nei pazienti che li assumono.
• Alimenti e prodotti erboristici: evitare l’erba di San Giovanni, che induce CYP3A4 e può ridurre i livelli di bortezomib. I prodotti a base di pompelmo inibiscono CYP3A4 e richiedono cautela. DrugBank consiglia inoltre di limitare gli alimenti e gli integratori ricchi di flavonoidi (come il tè verde) o di vitamina C, che possono interferire con l’effetto del medicinale; l’RCP non indica alcuna restrizione alimentare.

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei pazienti oncologici. Velcade può essere somministrato da un operatore sanitario esperto nell’uso degli agenti chemioterapici, e il flaconcino deve essere ricostituito da un operatore sanitario.

Via di somministrazione

• Velcade 1 mg: solo per uso endovenoso. La soluzione ricostituita viene somministrata come iniezione in bolo di 3–5 secondi attraverso un catetere venoso periferico o centrale, seguita da un lavaggio con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).
• Velcade 3,5 mg: per uso endovenoso o sottocutaneo. La tecnica sottocutanea è descritta nell’RCP di questa presentazione.
• Mai per via intratecale: bortezomib non deve essere somministrato per nessun’altra via. La somministrazione intratecale ha causato la morte.
• Devono trascorrere almeno 72 ore tra due dosi consecutive.

Mieloma multiplo in progressione (dopo almeno una terapia precedente)

• Monoterapia: 1,3 mg/m² di superficie corporea due volte alla settimana per due settimane, nei giorni 1, 4, 8 e 11 di un ciclo di trattamento di 21 giorni. Dopo la conferma di una risposta completa si raccomandano due cicli; i pazienti che rispondono ma non raggiungono la remissione completa devono ricevere un totale di 8 cicli.
• Con doxorubicina liposomiale pegilata: lo stesso schema di bortezomib, con doxorubicina liposomiale pegilata 30 mg/m² il giorno 4 come infusione endovenosa di 1 ora dopo l’iniezione di bortezomib. Si possono somministrare fino a 8 cicli finché la malattia non è progredita e il trattamento è tollerato. I pazienti con risposta completa possono proseguire per almeno 2 cicli dopo la prima evidenza di risposta completa, anche oltre 8 cicli, e quelli la cui paraproteina continua a diminuire dopo 8 cicli possono proseguire finché rispondono e tollerano il trattamento.
• Con desametasone: lo stesso schema di bortezomib, con desametasone 20 mg per via orale nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 di ogni ciclo. I pazienti con risposta o malattia stabile dopo 4 cicli possono ricevere un massimo di 4 ulteriori cicli.

Mieloma multiplo non precedentemente trattato, non idoneo al trapianto

• Con melfalan e prednisone: 9 cicli di trattamento di 6 settimane ciascuno. Nei cicli da 1 a 4, bortezomib 1,3 mg/m² viene somministrato due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32. Nei cicli da 5 a 9 viene somministrato una volta alla settimana nei giorni 1, 8, 22 e 29. Melfalan 9 mg/m² e prednisone 60 mg/m² sono entrambi somministrati per via orale nei giorni da 1 a 4 della prima settimana di ogni ciclo.
• Prima di ogni nuovo ciclo, le piastrine devono essere almeno 70 × 10⁹/l, la conta assoluta dei neutrofili almeno 1,0 × 10⁹/l e le tossicità non ematologiche devono essere tornate al grado 1 o al basale.

Mieloma multiplo non precedentemente trattato, idoneo al trapianto (induzione)

• Con desametasone: 4 cicli di 21 giorni. Bortezomib 1,3 mg/m² due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e 11; desametasone 40 mg per via orale nei giorni da 1 a 4 e da 8 a 11.
• Con desametasone e talidomide: 4 cicli di 28 giorni. Bortezomib 1,3 mg/m² due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e 11; desametasone 40 mg per via orale nei giorni da 1 a 4 e da 8 a 11; talidomide per via orale 50 mg al giorno nei giorni da 1 a 14, aumentata a 100 mg nei giorni da 15 a 28 se tollerata e a 200 mg al giorno dal ciclo 2 se 100 mg è tollerato. I pazienti con almeno una risposta parziale devono ricevere 2 cicli aggiuntivi (fino a 6 cicli in totale).

Linfoma mantellare non precedentemente trattato

• Con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP): cicli di 21 giorni. Bortezomib 1,3 mg/m² due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e 11, seguito da un periodo di riposo di 10 giorni nei giorni da 12 a 21. Si raccomandano sei cicli; altri due possono essere somministrati se una risposta viene documentata per la prima volta al ciclo 6.
• Il giorno 1 di ogni ciclo vengono somministrati rituximab 375 mg/m², ciclofosfamide 750 mg/m² e doxorubicina 50 mg/m² come infusioni endovenose; prednisone 100 mg/m² viene somministrato per via orale nei giorni da 1 a 5.
• Prima di ogni nuovo ciclo, le piastrine devono essere almeno 100.000/µl (75.000/µl con infiltrazione del midollo osseo o sequestro splenico), i neutrofili almeno 1.500/µl e l’emoglobina almeno 8 g/dl, con tossicità non ematologiche tornate al grado 1 o al basale.

Aggiustamenti della dose per effetti indesiderati

• Monoterapia: il trattamento deve essere sospeso in caso di qualsiasi tossicità non ematologica di grado 3 o tossicità ematologica di grado 4 (la neuropatia viene gestita separatamente). Una volta risolta, bortezomib può essere ripreso a una dose ridotta del 25% (da 1,3 a 1,0 mg/m², oppure da 1,0 a 0,7 mg/m²). Se la tossicità non si risolve o si ripresenta alla dose più bassa, deve essere considerata l’interruzione, a meno che il beneficio non superi chiaramente il rischio. Le stesse linee guida si applicano nelle associazioni con doxorubicina o desametasone, e anche le dosi dei medicinali associati devono essere ridotte per tossicità secondo i rispettivi RCP.
• Neuropatia periferica: grado 1 senza dolore né perdita di funzione, nessuna modifica. Grado 1 con dolore, oppure grado 2: ridurre a 1,0 mg/m² o passare a 1,3 mg/m² una volta alla settimana. Grado 2 con dolore, oppure grado 3: sospendere fino a risoluzione, quindi riprendere a 0,7 mg/m² una volta alla settimana. Grado 4 e/o neuropatia autonomica grave: interrompere. I pazienti con neuropatia grave preesistente possono essere trattati solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio.
• Con melfalan e prednisone: sospendere bortezomib se le piastrine sono 30 × 10⁹/l o meno, oppure i neutrofili 0,75 × 10⁹/l o meno, in un giorno di somministrazione diverso dal giorno 1. Se vengono sospese più dosi in un ciclo (3 o più con lo schema bisettimanale, 2 o più con lo schema settimanale), ridurre di un livello di dose. In caso di tossicità non ematologica di grado 3 o superiore, sospendere fino al grado 1 o al basale, quindi riprendere a un livello di dose inferiore. Una riduzione di melfalan del 25% nel ciclo successivo può essere considerata dopo neutropenia o trombocitopenia di grado 4 prolungata, oppure trombocitopenia con sanguinamento.
• Linfoma mantellare: sospendere fino a 2 settimane in caso di neutropenia di grado 3 o superiore con febbre, neutropenia di grado 4 della durata di oltre 7 giorni, oppure piastrine inferiori a 10.000/µl, fino a quando i neutrofili sono almeno 750/µl e le piastrine almeno 25.000/µl; se non si risolve, interrompere, e se si risolve, riprendere a un livello di dose inferiore. Sospendere in qualsiasi giorno di somministrazione diverso dal giorno 1 se le piastrine sono inferiori a 25.000/µl o i neutrofili inferiori a 750/µl. In caso di tossicità non ematologica di grado 3 o superiore, sospendere fino al grado 2 o migliore, quindi riprendere a un livello di dose inferiore. Possono essere utilizzati fattori stimolanti le colonie di granulociti e la trasfusione di piastrine.

Popolazioni speciali

• Anziani: non è necessario alcun aggiustamento della dose oltre i 65 anni nel mieloma o nel linfoma mantellare. Non è possibile formulare alcuna raccomandazione sulla dose per i pazienti più anziani con mieloma non precedentemente trattato idonei al trapianto. Nel linfoma mantellare, i pazienti di età pari o superiore a 75 anni hanno tollerato meno bene sia bortezomib sia gli schemi di confronto.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve. Nella compromissione moderata o grave, iniziare con 0,7 mg/m² per iniezione nel primo ciclo, quindi valutare di aumentare a 1,0 mg/m² o ridurre a 0,5 mg/m² in base alla tollerabilità.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione da lieve a moderata (clearance della creatinina superiore a 20 ml/min/1,73 m²). L’effetto della compromissione grave senza dialisi non è noto. Poiché la dialisi può ridurre i livelli di bortezomib, somministrare la dose dopo la dialisi.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite e non è possibile raccomandare alcuna dose.

Mai per via intratecale

Si sono verificati casi fatali di somministrazione intratecale accidentale di bortezomib. Il flaconcino da 1 mg è solo per uso endovenoso e quello da 3,5 mg per uso endovenoso o sottocutaneo. Bortezomib non deve essere somministrato nel canale vertebrale né per nessun’altra via.

Neuropatia periferica

La neuropatia periferica, per lo più sensitiva, è molto comune e si verifica anche la neuropatia motoria. I pazienti devono essere interrogati ed esaminati per rilevare sensazioni di bruciore, sensibilità alterata o ridotta, formicolio, dolore neuropatico e debolezza, e la dose viene ridotta, ritardata o interrotta in base alla gravità (vedere Aggiustamenti della dose). L’iniezione sottocutanea ha causato meno neuropatia periferica rispetto all’iniezione endovenosa in uno studio di fase III.

Tossicità gastrointestinale

Nausea, diarrea, vomito e stipsi sono molto comuni; l’ileo è stato segnalato in modo non comune. I pazienti che sviluppano stipsi devono essere monitorati attentamente.

Tossicità ematologica ed emorragia

Trombocitopenia, neutropenia e anemia sono molto comuni. La conta piastrinica è più bassa intorno al giorno 11 di ogni ciclo e di solito si recupera entro il successivo, senza evidenza di trombocitopenia cumulativa; il nadir medio era circa il 40% del basale negli studi sul mieloma con singolo agente e il 50% nello studio sul linfoma mantellare. Sono state segnalate emorragie gastrointestinali e intracerebrali. La conta piastrinica deve essere controllata prima di ogni dose e l’emocromo completo con formula leucocitaria monitorato frequentemente. Il trattamento viene sospeso quando le piastrine scendono al di sotto di 25.000/µl (30.000/µl o meno in associazione con melfalan e prednisone), dopo aver valutato il beneficio rispetto al rischio, in particolare nella trombocitopenia da moderata a grave e in presenza di fattori di rischio emorragico.

Infezioni, herpes zoster ed epatite B

Durante il trattamento è raccomandata la profilassi antivirale a causa del rischio di riattivazione dell’herpes zoster. Nello studio con melfalan-prednisone, l’herpes zoster si è verificato nel 17% dei pazienti senza profilassi antivirale e nel 3% con essa; nello studio sul linfoma mantellare, nel 10,7% e nel 3,6%. Quando rituximab viene associato a bortezomib, i pazienti a rischio di epatite B devono essere sottoposti a screening prima del trattamento e i portatori monitorati. È stata segnalata leucoencefalopatia multifocale progressiva, per cui sintomi neurologici nuovi o in peggioramento richiedono una valutazione tempestiva.

Reazioni cardiache, polmonari, pressorie e altre reazioni gravi

• Insufficienza cardiaca, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile e disturbi polmonari infiltrativi diffusi acuti sono stati segnalati in modo non comune. I pazienti con malattia cardiaca o fattori di rischio devono essere monitorati attentamente, e i pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale (elevato carico tumorale) devono essere osservati con attenzione.
• La pressione arteriosa bassa, compresa l’ipotensione ortostatica, è comune. È necessaria cautela nei pazienti con anamnesi di svenimenti, in quelli che assumono medicinali che abbassano la pressione arteriosa e in quelli disidratati da diarrea o vomito.
• Sono state segnalate reazioni epatiche, inclusa epatite, e, raramente, insufficienza epatica; le convulsioni sono state segnalate in modo non comune.

Trattamenti in associazione

Prima di iniziare deve essere consultato l’RCP di ogni medicinale utilizzato con bortezomib. Con talidomide è necessaria particolare attenzione ai test di gravidanza e al programma di prevenzione della gravidanza.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Contraccezione: poiché bortezomib può danneggiare il materiale genetico, le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace ed evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento e per 8 mesi dopo di esso. Gli uomini devono usare una contraccezione efficace e non procreare durante il trattamento e per 5 mesi dopo di esso.
• Gravidanza: non ci sono dati clinici. Il potenziale teratogeno non è stato completamente studiato; nei ratti e nei conigli non vi sono stati effetti sullo sviluppo embrionale o fetale alle dosi più alte tollerate dalla madre, e non sono stati condotti studi sul parto o sullo sviluppo postnatale. Bortezomib non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni della donna lo richiedano, e una paziente che inizia una gravidanza deve essere informata del potenziale rischio per il feto. La talidomide causa gravi malformazioni congenite e deve essere usata nell’ambito del suo programma di prevenzione della gravidanza.
• Allattamento: non è noto se bortezomib passi nel latte umano; l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento a causa del potenziale di reazioni gravi nel lattante.
• Fertilità: non sono stati condotti studi sulla fertilità.

Effetto sulla guida

Bortezomib può avere un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. L’affaticamento è molto comune, il capogiro comune, la sincope non comune, e l’ipotensione ortostatica o la visione offuscata comuni. I pazienti che presentano questi sintomi non devono guidare né usare macchinari.

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Tenere il flaconcino nella scatola esterna per proteggerlo dalla luce. Velcade non richiede refrigerazione, quindi non è un prodotto a catena del freddo. Per la conservazione dopo la ricostituzione, vedere Durata di conservazione.

• Flaconcino integro: 3 anni.
• Soluzione ricostituita: usare immediatamente dopo la preparazione. Se non viene usata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore. La stabilità durante l’uso è stata dimostrata per 8 ore a 25 °C nel flaconcino originale e/o in una siringa, e il tempo totale di conservazione del prodotto ricostituito non deve superare le 8 ore prima della somministrazione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B): il trattamento viene iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento dei pazienti oncologici. Bortezomib viene ricostituito e iniettato da un operatore sanitario, per via endovenosa o (flaconcino da 3,5 mg) sottocutanea, mai per via intratecale, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra.