Бортезомиб

Бортезомиб — обратимый ингибитор 26S-протеасомы, крупного белкового комплекса, который расщепляет помеченные убиквитином белки внутри клеток. Убиквитин-протеасомный путь регулирует обмен многих белков, контролирующих рост и выживание, а раковые клетки более чувствительны, чем нормальные, к его нарушению.

Механизм действия

• Ингибирование протеасомы: бортезомиб специфически ингибирует химотрипсиноподобную активность 26S-протеасомы в клетках млекопитающих, действуя на субъединицу β5 её ядра 20S. Он диссоциирует от протеасомы с периодом полураспада около 20 минут, поэтому ингибирование обратимо. Он высокоселективен: более чем в 1 500 раз селективнее для протеасомы, чем для следующего по предпочтению фермента.
• Последующие эффекты: блокада направленного расщепления белков изменяет регуляторные белки, контролирующие прохождение клеточного цикла и активацию ядерного фактора каппа B (NF-κB) — фактора транскрипции, необходимого для роста и выживания клеток, ангиогенеза, межклеточных взаимодействий и метастазирования. Результатом становятся остановка клеточного цикла и апоптоз. Предполагается, что вносят вклад предотвращение расщепления IκB, ингибитора NF-κB, и индукция проапоптотического белка NOXA.
• Клетки миеломы: бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микроокружением костного мозга.
• Избирательное действие на раковые клетки: раковые клетки более чувствительны, чем нормальные, к проапоптотическим эффектам ингибирования протеасомы. В лабораторных условиях бортезомиб цитотоксичен для многих типов раковых клеток и замедляет рост опухоли на животных моделях.
• Зависимость от дозы: ингибирование протеасомы возрастает с дозой; в одном исследовании более 75 % ингибирования наблюдалось в цельной крови в течение часа после введения дозы.

Фармакокинетика

• Всасывание: после внутривенного болюса 1,0 и 1,3 мг/м² у пациентов с множественной миеломой средние пиковые концентрации в плазме после первой дозы составили 57 и 112 нг/мл; при последующих дозах они находились в диапазоне от 67 до 106 нг/мл (1,0 мг/м²) и от 89 до 120 нг/мл (1,3 мг/м²). После подкожной инъекции пиковая концентрация ниже, чем после внутривенного введения, но общая экспозиция эквивалентна.
• Распределение: средний объём распределения от 1 659 до 3 294 л после однократных или повторных внутривенных доз, что указывает на широкое распределение в периферические ткани. Около 83 % связывается с белками плазмы независимо от концентрации.
• Метаболизм: преимущественно окислительный, с участием CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2 (CYP2D6 вносит около 7 %). Основной путь — деборонирование с образованием двух метаболитов, которые затем гидроксилируются; деборонированные метаболиты не ингибируют протеасому.
• Выведение: средний период полувыведения после повторного введения от 40 до 193 часов. После первой дозы выведение происходит быстрее; средний общий клиренс составил 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 и 1,3 мг/м² и от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после последующих доз.
• Особые группы пациентов: лёгкая печёночная недостаточность не меняет нормализованную по дозе экспозицию, но при умеренной или тяжёлой недостаточности средняя экспозиция (AUC) возрастает примерно на 60 %, поэтому начальную дозу снижают. Лёгкая или умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина выше 20 мл/мин/1,73 м²) не меняет фармакокинетику; диализ может снижать концентрации, поэтому дозы вводят после диализа.

Бортезомиб применяется у взрослых.

• Прогрессирующая множественная миелома: в монотерапии или в сочетании с пегилированным липосомальным доксорубицином либо дексаметазоном у пациентов, получивших не менее 1 предшествующей терапии и уже перенёсших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не подходящих для неё.
• Ранее не леченная множественная миелома, не подходящая для трансплантации: в сочетании с мелфаланом и преднизоном у пациентов, не подходящих для высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.
• Ранее не леченная множественная миелома, подходящая для трансплантации: в качестве индукционной терапии в сочетании с дексаметазоном или с дексаметазоном и талидомидом у пациентов, подходящих для высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.
• Ранее не леченная лимфома из клеток мантии: в сочетании с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов, не подходящих для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

• Гиперчувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных веществ.
• Острое диффузное инфильтративное заболевание лёгких и перикарда.
• При применении бортезомиба с другими лекарственными средствами действуют и их противопоказания (см. их SmPC).

Приведённые ниже реакции получены из объединённого набора данных по 5 476 пациентам с множественной миеломой, из которых 3 996 получали бортезомиб 1,3 мг/м², а также из сообщений постмаркетингового периода. Чаще всего сообщалось о тошноте, диарее, запоре, рвоте, утомляемости, лихорадке, тромбоцитопении, анемии, нейтропении, периферической нейропатии (в том числе сенсорной), головной боли, парестезии, снижении аппетита, одышке, сыпи, опоясывающем герпесе и миалгии. К нечасто регистрируемым серьёзным реакциям относятся сердечная недостаточность, синдром лизиса опухоли, лёгочная гипертензия, синдром задней обратимой энцефалопатии и острые диффузные инфильтративные заболевания лёгких; автономная нейропатия отмечалась редко.

Очень частые (≥1/10): тромбоцитопения, нейтропения, анемия, снижение аппетита, нейропатии (в том числе периферическая сенсорная нейропатия), дизестезия, невралгия, тошнота и рвота, диарея, запор, скелетно-мышечная боль, лихорадка, утомляемость, астения.

Частые (≥1/100 до <1/10): опоясывающий герпес (в том числе диссеминированный и офтальмический), пневмония, простой герпес, грибковая инфекция, лейкопения, лимфопения, обезвоживание, низкий уровень калия, натрия или кальция, нарушение уровня глюкозы в крови, расстройства настроения, тревога, нарушения сна, моторная нейропатия, потеря сознания (в том числе обморок), головокружение, нарушение вкуса, вялость, головная боль, отёк глаз, нарушения зрения, конъюнктивит, вертиго, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия, одышка, носовое кровотечение, инфекции дыхательных путей, кашель, желудочно-кишечное кровотечение, диспепсия, стоматит, вздутие живота, боль в животе, расстройства со стороны полости рта, метеоризм, отклонения показателей печёночных ферментов, сыпь, зуд, эритема, сухость кожи, мышечные спазмы, боль в конечностях, мышечная слабость, почечная недостаточность, отёки, озноб, боль, недомогание, снижение массы тела.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): сепсис (в том числе септический шок), бронхопневмония, бактериальные и вирусные инфекции, герпетический менингоэнцефалит, целлюлит; панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, гемолитическая анемия; ангионевротический отёк, гиперчувствительность; синдром лизиса опухоли, задержка жидкости, сахарный диабет, нарушение уровней магния, фосфата, калия, кальция или натрия; галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания; тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, судорожные расстройства, потеря памяти, постгерпетическая невралгия; кровоизлияние в глаз, двоение в глазах, сухость глаз; нарушения слуха, включая шум в ушах и потерю слуха вплоть до глухоты; сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий и другие аритмии, стенокардия, перикардит, кардиомиопатия, кардиореспираторная остановка; инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит, циркуляторный коллапс; лёгочная эмболия, плевральный выпот, отёк лёгких, альвеолярное кровотечение, бронхоспазм; панкреатит, кишечная непроходимость, включая илеус, колит (в том числе колит, вызванный Clostridium difficile), гастрит, дисфагия; гепатотоксичность, гепатит, холестаз; многоформная эритема, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона; артрит, миопатия; острая и хроническая почечная недостаточность, гематурия, задержка мочи, протеинурия; реакции в месте инъекции, отёк лица, экстравазация; повышение уровня билирубина; падения.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): менингит, инфекция, вызванная вирусом Эпштейна–Барр, генитальный герпес; новообразования (в том числе плазмоклеточный лейкоз и почечно-клеточный рак); диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, тромботическая микроангиопатия (в том числе тромботическая тромбоцитопеническая пурпура), синдром гипервязкости, геморрагический диатез; анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексная реакция III типа; гипотиреоз; суицидальные мысли, делирий; автономная нейропатия, церебральное и внутричерепное кровоизлияние, отёк головного мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, синдром Гийена–Барре, демиелинизирующая полинейропатия, параличи черепных нервов; оптическая нейропатия, нарушение зрения вплоть до слепоты; желудочковая тахикардия типа «пируэт», инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, трепетание предсердий; острый респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, лёгочная гипертензия, пневмонит, интерстициальное заболевание лёгких, фиброз лёгких; острый панкреатит, перитонит, язва и перфорация желудочно-кишечного тракта; печёночная недостаточность, печёночное кровотечение, синдром Бадда–Киари; реакция фотосенсибилизации, ладонно-подошвенная эритродизестезия; рабдомиолиз; полиорганная недостаточность, смерть (в том числе внезапная смерть); удлинение интервала QT; активация макрофагов.

Дополнительные сведения из SmPC:

• Лимфома из клеток мантии (с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном): профиль безопасности в целом был сходен с таковым при миеломе. Реакции со стороны показателей крови (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), сенсорная периферическая нейропатия, артериальная гипертензия, лихорадка, пневмония, стоматит и нарушения со стороны волос встречались как минимум на 5 % чаще. Инфекция, вызванная вирусом гепатита B (менее 1 %), и ишемия миокарда (1,3 %) были дополнительными реакциями, наблюдавшимися при этой комбинации.
• Периферическая нейропатия при комбинациях: в индукционных исследованиях периферическая нейропатия любой степени развивалась у 15 % пациентов при применении бортезомиба с дексаметазоном и у 45 % при применении бортезомиба, талидомида и дексаметазона; в исследовании лимфомы из клеток мантии — у 30 % (степень 3 или выше — у 8 %).
• Подкожное и внутривенное введение: в исследовании III фазы монотерапии при подкожном введении было на 13 % меньше реакций степени 3 или выше и на 5 % меньше случаев прекращения лечения, а диарея, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, астенические состояния, инфекции верхних дыхательных путей и периферическая нейропатия встречались на 12–15 % реже. Нейропатия степени 3 или выше встречалась на 10 % реже. Местная реакция, чаще всего покраснение, развилась у 6 % пациентов и разрешилась за 6 дней (медиана).

• Мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир): кетоконазол повышал экспозицию бортезомиба (AUC) на 35 % у 12 пациентов. При сочетании этих препаратов необходимо тщательное наблюдение за пациентами.
• Сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой): рифампицин снижал экспозицию бортезомиба на 45 % у 6 пациентов. Сочетание не рекомендуется, так как эффективность может снижаться.
• Отсутствие значимого влияния: омепразол (мощный ингибитор CYP2C19) и дексаметазон (более слабый индуктор CYP3A4) не оказывали значимого влияния на экспозицию бортезомиба. Мелфалан с преднизоном повышал экспозицию на 17 %, что не считается клинически значимым.
• Влияние бортезомиба на другие лекарственные средства: в лабораторных тестах он является слабым ингибитором CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Поскольку на CYP2D6 приходится лишь около 7 % его метаболизма, у медленных метаболизаторов CYP2D6 не ожидается отличий в обработке препарата организмом.
• Пероральные противодиабетические средства: рекомендуется осторожность у пациентов, принимающих их.
• Пища и растительные продукты: избегать зверобоя, который индуцирует CYP3A4 и может снижать уровни бортезомиба. Продукты из грейпфрута ингибируют CYP3A4 и требуют осторожности. DrugBank также советует ограничивать продукты и добавки с высоким содержанием флавоноидов (например, зелёный чай) или витамина C, которые могут влиять на действие препарата; в SmPC ограничений по питанию не указано.

Лечение должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических больных. Velcade может вводиться медицинским работником, имеющим опыт применения химиотерапевтических средств, а флакон должен восстанавливаться медицинским работником.

Путь введения

• Velcade 1 мг: только для внутривенного применения. Восстановленный раствор вводят в виде болюсной инъекции в течение 3–5 секунд через периферический или центральный венозный катетер с последующим промыванием раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %).
• Velcade 3,5 мг: для внутривенного или подкожного применения. Техника подкожного введения описана в SmPC для этой лекарственной формы.
• Никогда интратекально: бортезомиб нельзя вводить никаким другим путём. Интратекальное введение привело к смерти.
• Между последовательными дозами должно пройти не менее 72 часов.

Прогрессирующая множественная миелома (после как минимум одной предшествующей терапии)

• Монотерапия: 1,3 мг/м² площади поверхности тела дважды в неделю в течение двух недель, в дни 1, 4, 8 и 11 21-дневного цикла лечения. После подтверждения полного ответа рекомендуются два цикла; пациенты, у которых есть ответ, но не достигнута полная ремиссия, должны получить в общей сложности 8 циклов.
• С пегилированным липосомальным доксорубицином: та же схема бортезомиба, с пегилированным липосомальным доксорубицином 30 мг/м² в день 4 в виде 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомиба. Можно вводить до 8 циклов, пока заболевание не прогрессирует и лечение переносится. Пациенты с полным ответом могут продолжать лечение как минимум 2 цикла после первого признака полного ответа, в том числе сверх 8 циклов, а те, у кого парапротеин продолжает снижаться после 8 циклов, могут продолжать, пока есть ответ и препарат переносится.
• С дексаметазоном: та же схема бортезомиба, с дексаметазоном 20 мг внутрь в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 каждого цикла. Пациенты с ответом или стабилизацией заболевания после 4 циклов могут получить максимум 4 дополнительных цикла.

Ранее не леченная множественная миелома, не подходящая для трансплантации

• С мелфаланом и преднизоном: 9 циклов лечения по 6 недель каждый. В циклах с 1 по 4 бортезомиб 1,3 мг/м² вводят дважды в неделю в дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32. В циклах с 5 по 9 его вводят один раз в неделю в дни 1, 8, 22 и 29. Мелфалан 9 мг/м² и преднизон 60 мг/м² принимают внутрь в дни с 1 по 4 первой недели каждого цикла.
• Перед каждым новым циклом тромбоциты должны быть не менее 70 × 10⁹/л, абсолютное число нейтрофилов — не менее 1,0 × 10⁹/л, а негематологические токсичности должны вернуться к степени 1 или исходному уровню.

Ранее не леченная множественная миелома, подходящая для трансплантации (индукция)

• С дексаметазоном: 4 цикла по 21 дню. Бортезомиб 1,3 мг/м² дважды в неделю в дни 1, 4, 8 и 11; дексаметазон 40 мг внутрь в дни с 1 по 4 и с 8 по 11.
• С дексаметазоном и талидомидом: 4 цикла по 28 дней. Бортезомиб 1,3 мг/м² дважды в неделю в дни 1, 4, 8 и 11; дексаметазон 40 мг внутрь в дни с 1 по 4 и с 8 по 11; талидомид внутрь по 50 мг ежедневно в дни с 1 по 14, с повышением до 100 мг в дни с 15 по 28 при переносимости и до 200 мг ежедневно начиная с цикла 2, если переносится доза 100 мг. Пациенты как минимум с частичным ответом должны получить 2 дополнительных цикла (до 6 циклов в общей сложности).

Ранее не леченная лимфома из клеток мантии

• С ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP): 21-дневные циклы. Бортезомиб 1,3 мг/м² дважды в неделю в дни 1, 4, 8 и 11, затем 10-дневный период отдыха в дни с 12 по 21. Рекомендуются шесть циклов; ещё два могут быть проведены, если ответ впервые документирован в цикле 6.
• В день 1 каждого цикла ритуксимаб 375 мг/м², циклофосфамид 750 мг/м² и доксорубицин 50 мг/м² вводят в виде внутривенных инфузий; преднизон 100 мг/м² принимают внутрь в дни с 1 по 5.
• Перед каждым новым циклом тромбоциты должны быть не менее 100 000/мкл (75 000/мкл при инфильтрации костного мозга или секвестрации в селезёнке), нейтрофилы — не менее 1 500/мкл, а гемоглобин — не менее 8 г/дл, при этом негематологические токсичности должны вернуться к степени 1 или исходному уровню.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Монотерапия: лечение необходимо приостановить при любой негематологической токсичности степени 3 или гематологической токсичности степени 4 (нейропатия рассматривается отдельно). После её разрешения бортезомиб можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (с 1,3 до 1,0 мг/м² или с 1,0 до 0,7 мг/м²). Если токсичность не разрешается или возвращается на самой низкой дозе, следует рассмотреть прекращение лечения, если только польза явно не превышает риск. Те же рекомендации действуют при комбинациях с доксорубицином или дексаметазоном, а дозы сопутствующих препаратов при токсичности также следует снижать согласно их SmPC.
• Периферическая нейропатия: степень 1 без боли и потери функции — без изменений. Степень 1 с болью или степень 2: снизить до 1,0 мг/м² или перейти на 1,3 мг/м² один раз в неделю. Степень 2 с болью или степень 3: приостановить до разрешения, затем возобновить в дозе 0,7 мг/м² один раз в неделю. Степень 4 и/или тяжёлая автономная нейропатия: прекратить. Пациентов с имеющейся тяжёлой нейропатией можно лечить только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.
• С мелфаланом и преднизоном: приостановить бортезомиб, если в день введения, кроме дня 1, тромбоциты составляют 30 × 10⁹/л или меньше либо нейтрофилы — 0,75 × 10⁹/л или меньше. Если в цикле пропущено несколько доз (3 или более при схеме дважды в неделю, 2 или более при схеме раз в неделю), снизить дозу на один уровень. При негематологической токсичности степени 3 или выше приостановить до степени 1 или исходного уровня, затем возобновить на один уровень дозы ниже. Снижение дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле можно рассмотреть после длительной нейтропении или тромбоцитопении степени 4 либо тромбоцитопении с кровотечением.
• Лимфома из клеток мантии: приостановить на срок до 2 недель при нейтропении степени 3 или выше с лихорадкой, нейтропении степени 4 длительностью более 7 дней или числе тромбоцитов ниже 10 000/мкл — до тех пор, пока нейтрофилы не составят не менее 750/мкл, а тромбоциты — не менее 25 000/мкл; если не разрешилось, прекратить, а если разрешилось, возобновить на один уровень дозы ниже. Приостановить в любой день введения, кроме дня 1, если тромбоциты ниже 25 000/мкл или нейтрофилы ниже 750/мкл. При негематологической токсичности степени 3 или выше приостановить до степени 2 или лучше, затем возобновить на один уровень дозы ниже. Могут использоваться гранулоцитарные колониестимулирующие факторы и переливание тромбоцитов.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется в возрасте старше 65 лет при миеломе или лимфоме из клеток мантии. Для пожилых пациентов с ранее не леченной миеломой, подходящих для трансплантации, нельзя дать рекомендацию по дозе. При лимфоме из клеток мантии пациенты в возрасте 75 лет и старше хуже переносили как бортезомиб, так и схемы сравнения.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой недостаточности. При умеренной или тяжёлой недостаточности начинать с 0,7 мг/м² на инъекцию в первом цикле, затем рассмотреть повышение до 1,0 мг/м² или снижение до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности (клиренс креатинина выше 20 мл/мин/1,73 м²). Влияние тяжёлой недостаточности без диализа неизвестно. Поскольку диализ может снижать уровни бортезомиба, дозу следует вводить после диализа.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены, и рекомендовать дозу нельзя.

Никогда интратекально

Зарегистрированы смертельные случаи непреднамеренного интратекального введения бортезомиба. Флакон 1 мг предназначен только для внутривенного применения, а флакон 3,5 мг — для внутривенного или подкожного применения. Бортезомиб нельзя вводить в спинномозговой канал или каким-либо другим путём.

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия, преимущественно сенсорная, возникает очень часто, встречается и моторная нейропатия. У пациентов следует выяснять наличие и выявлять при осмотре жжение, изменённую или сниженную чувствительность, покалывание, невропатическую боль и слабость, а дозу снижают, откладывают или отменяют в зависимости от тяжести (см. «Коррекция дозы»). В исследовании III фазы подкожное введение вызывало меньше периферической нейропатии, чем внутривенное.

Желудочно-кишечная токсичность

Тошнота, диарея, рвота и запор возникают очень часто; илеус отмечался нечасто. За пациентами, у которых развился запор, необходимо тщательно наблюдать.

Гематологическая токсичность и кровотечения

Тромбоцитопения, нейтропения и анемия возникают очень часто. Число тромбоцитов наименьшее около дня 11 каждого цикла и обычно восстанавливается к следующему, без признаков кумулятивной тромбоцитопении; средний надир составлял около 40 % от исходного значения в исследованиях миеломы в режиме монотерапии и 50 % в исследовании лимфомы из клеток мантии. Сообщалось о желудочно-кишечных и внутримозговых кровотечениях. Число тромбоцитов следует проверять перед каждой дозой, а общий анализ крови с лейкоцитарной формулой — часто контролировать. Лечение приостанавливают, когда число тромбоцитов падает ниже 25 000/мкл (30 000/мкл или ниже при сочетании с мелфаланом и преднизоном), после оценки пользы и риска, в частности при умеренной или тяжёлой тромбоцитопении и при наличии факторов риска кровотечения.

Инфекции, опоясывающий герпес и гепатит B

Во время лечения рекомендуется противовирусная профилактика из-за риска реактивации опоясывающего герпеса. В исследовании мелфалана с преднизоном опоясывающий герпес возник у 17 % пациентов без противовирусной профилактики и у 3 % с ней; в исследовании лимфомы из клеток мантии — у 10,7 % и 3,6 %. При сочетании ритуксимаба с бортезомибом пациентов с риском гепатита B необходимо обследовать до начала лечения, а носителей — наблюдать. Сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, поэтому новые или усиливающиеся неврологические симптомы требуют незамедлительной оценки.

Сердечные, лёгочные реакции, реакции со стороны артериального давления и другие серьёзные реакции

• О сердечной недостаточности, синдроме лизиса опухоли, лёгочной гипертензии, синдроме задней обратимой энцефалопатии и острых диффузных инфильтративных заболеваниях лёгких сообщалось нечасто. За пациентами с заболеванием сердца или факторами риска необходимо тщательно наблюдать, а за пациентами с риском синдрома лизиса опухоли (большая опухолевая масса) — следить особенно внимательно.
• Низкое артериальное давление, включая ортостатическую гипотензию, возникает часто. Необходима осторожность у пациентов с обмороками в анамнезе, принимающих препараты, снижающие артериальное давление, и обезвоженных из-за диареи или рвоты.
• Сообщалось о печёночных реакциях, включая гепатит, и, редко, о печёночной недостаточности; о судорогах сообщалось нечасто.

Комбинированное лечение

Перед началом лечения необходимо ознакомиться с SmPC каждого препарата, применяемого с бортезомибом. При применении талидомида требуется особое внимание к тестированию на беременность и программе предотвращения беременности.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: поскольку бортезомиб может повреждать генетический материал, женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию и избегать беременности во время лечения и в течение 8 месяцев после него. Мужчинам следует использовать эффективную контрацепцию и не зачинать ребёнка во время лечения и в течение 5 месяцев после него.
• Беременность: клинических данных нет. Тератогенный потенциал полностью не изучен; у крыс и кроликов не было влияния на эмбриональное или фетальное развитие при максимальных переносимых матерью дозах, а исследования родов и постнатального развития не проводились. Бортезомиб не следует применять при беременности, если только состояние женщины не требует этого, а забеременевшую пациентку необходимо проинформировать о потенциальной опасности для плода. Талидомид вызывает тяжёлые врождённые пороки развития и должен применяться в рамках его программы предотвращения беременности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко; грудное вскармливание следует прекратить на время лечения из-за возможности серьёзных реакций у младенца.
• Фертильность: исследования фертильности не проводились.

Влияние на управление транспортными средствами

Бортезомиб может умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Утомляемость возникает очень часто, головокружение — часто, обморок — нечасто, а ортостатическая гипотензия или нечёткость зрения — часто. Пациентам с такими симптомами не следует управлять автомобилем или работать с механизмами.

Не хранить при температуре выше 30 °C. Хранить флакон в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Velcade не требует охлаждения, поэтому не является продуктом холодовой цепи. О хранении после восстановления см. «Срок годности».

• Невскрытый флакон: 3 года.
• Восстановленный раствор: использовать сразу после приготовления. Если он не используется немедленно, время и условия хранения при использовании находятся в ответственности пользователя. Стабильность в процессе использования подтверждена в течение 8 часов при 25 °C в оригинальном флаконе и/или шприце, а общее время хранения восстановленного препарата до введения не должно превышать 8 часов.

Только по рецепту (Rx), с ограничением по врачебному назначению (Приложение II B): лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт лечения онкологических больных. Бортезомиб восстанавливает и вводит в виде инъекции медицинский работник, внутривенно или (флакон 3,5 мг) подкожно, никогда интратекально, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят.