Bortezomib

Bortezomib is een reversibele remmer van het 26S-proteasoom, het grote eiwitcomplex dat met ubiquitine gemerkte eiwitten in cellen afbreekt. De ubiquitine-proteasoomroute reguleert de omzet van veel eiwitten die groei en overleving sturen, en kankercellen zijn gevoeliger dan normale cellen voor verstoring ervan.

Werkingsmechanisme

• Proteasoomremming: bortezomib remt specifiek de chymotrypsineachtige activiteit van het 26S-proteasoom in zoogdiercellen, door in te werken op de β5-subeenheid van de 20S-kern. Het komt los van het proteasoom met een halfwaardetijd van ongeveer 20 minuten, zodat de remming reversibel is. Het is zeer selectief: meer dan 1.500 keer selectiever voor het proteasoom dan voor het volgende meest geprefereerde enzym.
• Downstreameffecten: het blokkeren van de gerichte eiwitafbraak verandert regulerende eiwitten die de voortgang van de celcyclus en de activering van nucleaire factor kappa B (NF-κB) sturen, een transcriptiefactor die nodig is voor celgroei en overleving, angiogenese, cel-celinteracties en metastasering. Het resultaat is celcyclusarrest en apoptose. Aangenomen wordt dat het voorkomen van de afbraak van IκB, de remmer van NF-κB, en de inductie van het pro-apoptotische eiwit NOXA hieraan bijdragen.
• Myeloomcellen: bortezomib beïnvloedt het vermogen van myeloomcellen om te interageren met de micro-omgeving van het beenmerg.
• Selectief effect op kankercellen: kankercellen zijn gevoeliger dan normale cellen voor de pro-apoptotische effecten van proteasoomremming. In het laboratorium is bortezomib cytotoxisch voor veel typen kankercellen en vertraagt het de tumorgroei in diermodellen.
• Dosisafhankelijkheid: proteasoomremming neemt toe met de dosis; in één onderzoek werd binnen een uur na een dosis meer dan 75% remming in volbloed gezien.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na een intraveneuze bolus van 1,0 en 1,3 mg/m² bij patiënten met multipel myeloom waren de gemiddelde piekplasmaconcentraties na de eerste dosis 57 en 112 ng/ml; bij latere doses lagen ze tussen 67 en 106 ng/ml (1,0 mg/m²) en tussen 89 en 120 ng/ml (1,3 mg/m²). Na subcutane injectie is de piekconcentratie lager dan na een intraveneuze dosis, maar de totale blootstelling is gelijkwaardig.
• Distributie: gemiddeld distributievolume van 1.659 tot 3.294 l na enkelvoudige of herhaalde intraveneuze doses, wat wijst op een brede verdeling over de perifere weefsels. Ongeveer 83% is gebonden aan plasma-eiwitten, onafhankelijk van de concentratie.
• Metabolisme: voornamelijk oxidatief, door CYP3A4, CYP2C19 en CYP1A2 (CYP2D6 draagt ongeveer 7% bij). De belangrijkste route is deboronering tot twee metabolieten die vervolgens worden gehydroxyleerd; de gedeboroneerde metabolieten remmen het proteasoom niet.
• Eliminatie: gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na herhaalde toediening 40 tot 193 uur. De eliminatie is sneller na de eerste dosis; de gemiddelde totale lichaamsklaring was 102 en 112 l/uur na de eerste dosis van 1,0 en 1,3 mg/m², en 15 tot 32 l/uur en 18 tot 32 l/uur na latere doses.
• Speciale populaties: lichte leverfunctiestoornis verandert de dosisgenormaliseerde blootstelling niet, maar bij matige of ernstige stoornis stijgt de gemiddelde blootstelling (AUC) met ongeveer 60%, daarom wordt de startdosis verlaagd. Lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring boven 20 ml/min/1,73 m²) verandert de farmacokinetiek niet; dialyse kan de concentraties verlagen, daarom worden de doses na de dialyse gegeven.

Bortezomib wordt gebruikt bij volwassenen.

• Progressief multipel myeloom: als monotherapie of in combinatie met gepegyleerd liposomaal doxorubicine of dexamethason, bij patiënten die ten minste 1 eerdere behandeling hebben gekregen en reeds een hematopoëtische stamceltransplantatie hebben ondergaan of hiervoor niet in aanmerking komen.
• Niet eerder behandeld multipel myeloom, niet geschikt voor transplantatie: in combinatie met melfalan en prednison, bij patiënten die niet in aanmerking komen voor hooggedoseerde chemotherapie met hematopoëtische stamceltransplantatie.
• Niet eerder behandeld multipel myeloom, geschikt voor transplantatie: als inductiebehandeling in combinatie met dexamethason, of met dexamethason en thalidomide, bij patiënten die in aanmerking komen voor hooggedoseerde chemotherapie met hematopoëtische stamceltransplantatie.
• Niet eerder behandeld mantelcellymfoom: in combinatie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison, bij patiënten die niet in aanmerking komen voor hematopoëtische stamceltransplantatie.

• Overgevoeligheid voor bortezomib, boor of voor een van de hulpstoffen.
• Acute diffuse infiltratieve long- en pericardziekte.
• Wanneer bortezomib met andere geneesmiddelen wordt gegeven, gelden ook hun contra-indicaties (zie hun SmPC’s).

De onderstaande reacties komen uit een geïntegreerde dataset van 5.476 patiënten met multipel myeloom, van wie 3.996 bortezomib 1,3 mg/m² kregen, samen met meldingen na het in de handel brengen. De meest gemelde zijn misselijkheid, diarree, obstipatie, braken, vermoeidheid, koorts, trombocytopenie, anemie, neutropenie, perifere neuropathie (waaronder sensorische), hoofdpijn, paresthesie, verminderde eetlust, dyspneu, huiduitslag, herpes zoster en myalgie. Ernstige reacties die soms zijn gemeld, zijn onder meer hartfalen, tumorlysissyndroom, pulmonale hypertensie, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom en acute diffuse infiltratieve longaandoeningen; autonome neuropathie is zelden gemeld.

Zeer vaak (≥1/10): trombocytopenie, neutropenie, anemie, verminderde eetlust, neuropathieën (waaronder perifere sensorische neuropathie), dysesthesie, neuralgie, misselijkheid en braken, diarree, obstipatie, pijn in spieren en skelet, koorts, vermoeidheid, asthenie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): herpes zoster (waaronder gedissemineerd en oftalmisch), pneumonie, herpes simplex, schimmelinfectie, leukopenie, lymfopenie, uitdroging, laag kalium, natrium of calcium, abnormale bloedglucose, stemmingsstoornissen, angst, slaapstoornissen, motorische neuropathie, bewustzijnsverlies (waaronder syncope), duizeligheid, smaakverandering, lethargie, hoofdpijn, zwelling van het oog, visusstoornissen, conjunctivitis, vertigo, hypotensie, orthostatische hypotensie, hypertensie, dyspneu, neusbloeding, luchtweginfecties, hoesten, gastro-intestinale bloeding, dyspepsie, stomatitis, opgezette buik, buikpijn, aandoeningen van de mond, flatulentie, abnormale leverenzymen, huiduitslag, pruritus, erytheem, droge huid, spierspasmen, pijn in een extremiteit, spierzwakte, nierfalen, oedeem, rillingen, pijn, malaise, gewichtsverlies.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): sepsis (waaronder septische shock), bronchopneumonie, bacteriële en virale infecties, herpetische meningo-encefalitis, cellulitis; pancytopenie, febriele neutropenie, coagulopathie, hemolytische anemie; angio-oedeem, overgevoeligheid; tumorlysissyndroom, vochtretentie, diabetes mellitus, verstoorde magnesium-, fosfaat-, kalium-, calcium- of natriumspiegels; hallucinaties, psychotische stoornis, verwardheid; tremor, perifere sensomotorische neuropathie, encefalopathie, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom, aanvalsstoornissen, geheugenverlies, postherpetische neuralgie; oogbloeding, dubbelzien, droge ogen; gehoorstoornissen waaronder tinnitus en gehoorverlies tot doofheid; hartfalen, atriumfibrilleren en andere aritmieën, angina pectoris, pericarditis, cardiomyopathie, cardiorespiratoire stilstand; beroerte, diepe veneuze trombose, bloeding, tromboflebitis, circulatiecollaps; longembolie, pleurale effusie, longoedeem, alveolaire bloeding, bronchospasme; pancreatitis, darmobstructie waaronder ileus, colitis (waaronder Clostridium difficile-colitis), gastritis, dysfagie; hepatotoxiciteit, hepatitis, cholestase; erythema multiforme, urticaria, toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson-syndroom; artritis, myopathie; acuut en chronisch nierfalen, hematurie, urineretentie, proteïnurie; reacties op de injectieplaats, gelaatsoedeem, extravasatie; verhoogd bilirubine; vallen.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): meningitis, Epstein-Barr-virusinfectie, genitale herpes; neoplasmata (waaronder plasmacelleukemie en niercelcarcinoom); gedissemineerde intravasale stolling, trombotische microangiopathie (waaronder trombotische trombocytopenische purpura), hyperviscositeitssyndroom, hemorragische diathese; anafylactische shock, amyloïdose, immuuncomplex-gemedieerde reactie type III; hypothyreoïdie; suïcidale gedachten, delirium; autonome neuropathie, cerebrale en intracraniële bloeding, hersenoedeem, voorbijgaande ischemische aanval, coma, Guillain-Barré-syndroom, demyeliniserende polyneuropathie, hersenzenuwverlammingen; optische neuropathie, visusstoornis tot blindheid; torsade de pointes, myocardinfarct, atrioventriculair blok, atriumflutter; acuut respiratoir distress syndroom, ademhalingsfalen, pulmonale hypertensie, pneumonitis, interstitiële longziekte, longfibrose; acute pancreatitis, peritonitis, gastro-intestinale ulcus en perforatie; leverfalen, leverbloeding, Budd-Chiari-syndroom; fotosensitiviteitsreactie, palmoplantaire erytrodysesthesie; rabdomyolyse; multiorgaanfalen, overlijden (waaronder plotselinge dood); QT-verlenging; macrofaagactivatie.

Verdere punten uit de SmPC:

• Mantelcellymfoom (met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison): het veiligheidsprofiel was globaal vergelijkbaar met dat bij myeloom. Reacties van het bloedbeeld (neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, anemie, lymfopenie), sensorische perifere neuropathie, hypertensie, koorts, pneumonie, stomatitis en haarafwijkingen kwamen ten minste 5% vaker voor. Hepatitis B-infectie (minder dan 1%) en myocardischemie (1,3%) waren extra reacties die met de combinatie werden gezien.
• Perifere neuropathie bij combinaties: in inductieonderzoeken trad perifere neuropathie van elke graad op bij 15% met bortezomib en dexamethason en bij 45% met bortezomib, thalidomide en dexamethason; in het onderzoek naar mantelcellymfoom trad het op bij 30% (graad 3 of hoger bij 8%).
• Subcutaan versus intraveneus: in een fase III-onderzoek met monotherapie had de subcutane route 13% minder reacties van graad 3 of hoger en 5% minder stopzettingen, en diarree, gastro-intestinale en abdominale pijn, asthenische aandoeningen, infecties van de bovenste luchtwegen en perifere neuropathie kwamen 12–15% minder vaak voor. Neuropathie van graad 3 of hoger kwam 10% minder vaak voor. Een lokale reactie, meestal roodheid, trad op bij 6% van de patiënten en verdween na 6 dagen (mediaan).

• Sterke CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld ketoconazol, ritonavir): ketoconazol verhoogde de blootstelling aan bortezomib (AUC) met 35% bij 12 patiënten. Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd wanneer de twee worden gecombineerd.
• Sterke CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, sint-janskruid): rifampicine verlaagde de blootstelling aan bortezomib met 45% bij 6 patiënten. De combinatie wordt niet aanbevolen omdat de werkzaamheid kan afnemen.
• Geen relevant effect: omeprazol (een sterke CYP2C19-remmer) en dexamethason (een zwakkere CYP3A4-inductor) veranderden de blootstelling aan bortezomib niet significant. Melfalan met prednison verhoogde de blootstelling met 17%, wat niet als klinisch relevant wordt beschouwd.
• Effect van bortezomib op andere geneesmiddelen: in laboratoriumtests is het een zwakke remmer van CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4. Omdat CYP2D6 slechts ongeveer 7% van het metabolisme bijdraagt, wordt niet verwacht dat langzame CYP2D6-metaboliseerders het anders verwerken.
• Orale antidiabetica: voorzichtigheid is geboden bij patiënten die deze gebruiken.
• Voeding en kruidenproducten: vermijd sint-janskruid, dat CYP3A4 induceert en de bortezomibspiegels kan verlagen. Grapefruitproducten remmen CYP3A4 en vragen om voorzichtigheid. DrugBank adviseert bovendien voedingsmiddelen en supplementen met veel flavonoïden (zoals groene thee) of vitamine C te beperken, die het effect van het geneesmiddel kunnen verstoren; de SmPC vermeldt geen voedingsbeperking.

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van kankerpatiënten. Velcade mag worden toegediend door een zorgverlener met ervaring in het gebruik van chemotherapeutische middelen, en de injectieflacon moet door een zorgverlener worden gereconstitueerd.

Toedieningsweg

• Velcade 1 mg: alleen voor intraveneus gebruik. De gereconstitueerde oplossing wordt toegediend als bolusinjectie van 3–5 seconden via een perifere of centrale veneuze katheter, gevolgd door een spoeling met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
• Velcade 3,5 mg: voor intraveneus of subcutaan gebruik. De subcutane techniek wordt beschreven in de SmPC voor deze presentatie.
• Nooit intrathecaal: bortezomib mag niet via enige andere weg worden toegediend. Intrathecale toediening heeft tot overlijden geleid.
• Tussen opeenvolgende doses moeten ten minste 72 uur zitten.

Progressief multipel myeloom (na ten minste één eerdere behandeling)

• Monotherapie: 1,3 mg/m² lichaamsoppervlak tweemaal per week gedurende twee weken, op dag 1, 4, 8 en 11 van een behandelcyclus van 21 dagen. Twee cycli worden aanbevolen nadat een complete respons is bevestigd; patiënten die reageren maar geen complete remissie bereiken, moeten in totaal 8 cycli krijgen.
• Met gepegyleerd liposomaal doxorubicine: hetzelfde bortezomibschema, met gepegyleerd liposomaal doxorubicine 30 mg/m² op dag 4 als intraveneus infuus van 1 uur na de bortezomibinjectie. Tot 8 cycli kunnen worden gegeven zolang de ziekte niet is gevorderd en de behandeling wordt verdragen. Patiënten met een complete respons kunnen nog ten minste 2 cycli doorgaan na het eerste bewijs van complete respons, ook na meer dan 8 cycli, en patiënten bij wie het paraproteïne na 8 cycli blijft dalen, kunnen doorgaan zolang ze reageren en het verdragen.
• Met dexamethason: hetzelfde bortezomibschema, met dexamethason 20 mg oraal op dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van elke cyclus. Patiënten met een respons of stabiele ziekte na 4 cycli kunnen maximaal 4 extra cycli krijgen.

Niet eerder behandeld multipel myeloom, niet geschikt voor transplantatie

• Met melfalan en prednison: 9 behandelcycli van elk 6 weken. In cyclus 1 tot 4 wordt bortezomib 1,3 mg/m² tweemaal per week gegeven op dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 en 32. In cyclus 5 tot 9 wordt het eenmaal per week gegeven op dag 1, 8, 22 en 29. Melfalan 9 mg/m² en prednison 60 mg/m² worden beide oraal gegeven op dag 1 tot 4 van de eerste week van elke cyclus.
• Vóór elke nieuwe cyclus moeten de bloedplaatjes ten minste 70 × 10⁹/l zijn, het absolute aantal neutrofielen ten minste 1,0 × 10⁹/l, en niet-hematologische toxiciteiten teruggekeerd naar graad 1 of de uitgangswaarde.

Niet eerder behandeld multipel myeloom, geschikt voor transplantatie (inductie)

• Met dexamethason: 4 cycli van 21 dagen. Bortezomib 1,3 mg/m² tweemaal per week op dag 1, 4, 8 en 11; dexamethason 40 mg oraal op dag 1 tot 4 en 8 tot 11.
• Met dexamethason en thalidomide: 4 cycli van 28 dagen. Bortezomib 1,3 mg/m² tweemaal per week op dag 1, 4, 8 en 11; dexamethason 40 mg oraal op dag 1 tot 4 en 8 tot 11; thalidomide oraal 50 mg per dag op dag 1 tot 14, verhoogd naar 100 mg op dag 15 tot 28 indien verdragen en naar 200 mg per dag vanaf cyclus 2 als 100 mg wordt verdragen. Patiënten met ten minste een partiële respons moeten 2 extra cycli krijgen (tot in totaal 6 cycli).

Niet eerder behandeld mantelcellymfoom

• Met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison (VcR-CAP): cycli van 21 dagen. Bortezomib 1,3 mg/m² tweemaal per week op dag 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een rustperiode van 10 dagen op dag 12 tot 21. Zes cycli worden aanbevolen; twee extra cycli kunnen worden gegeven als een respons voor het eerst bij cyclus 6 wordt vastgelegd.
• Op dag 1 van elke cyclus worden rituximab 375 mg/m², cyclofosfamide 750 mg/m² en doxorubicine 50 mg/m² als intraveneuze infusen gegeven; prednison 100 mg/m² wordt oraal gegeven op dag 1 tot 5.
• Vóór elke nieuwe cyclus moeten de bloedplaatjes ten minste 100.000/µl zijn (75.000/µl bij beenmerginfiltratie of miltsequestratie), de neutrofielen ten minste 1.500/µl en het hemoglobine ten minste 8 g/dl, met niet-hematologische toxiciteiten teruggekeerd naar graad 1 of de uitgangswaarde.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Monotherapie: de behandeling moet worden onderbroken bij elke niet-hematologische toxiciteit van graad 3 of hematologische toxiciteit van graad 4 (neuropathie wordt afzonderlijk behandeld). Zodra deze is verdwenen, kan bortezomib worden hervat met een 25% lagere dosis (1,3 naar 1,0 mg/m², of 1,0 naar 0,7 mg/m²). Als de toxiciteit niet verdwijnt of bij de laagste dosis terugkeert, moet stopzetting worden overwogen, tenzij het voordeel duidelijk opweegt tegen het risico. Dezelfde richtlijnen gelden bij combinaties met doxorubicine of dexamethason, en de doses van de partnergeneesmiddelen moeten bij toxiciteit eveneens worden verlaagd volgens hun SmPC’s.
• Perifere neuropathie: graad 1 zonder pijn of functieverlies, geen wijziging. Graad 1 met pijn, of graad 2: verlagen naar 1,0 mg/m² of overschakelen op 1,3 mg/m² eenmaal per week. Graad 2 met pijn, of graad 3: onderbreken tot verdwenen, daarna hervatten met 0,7 mg/m² eenmaal per week. Graad 4 en/of ernstige autonome neuropathie: stoppen. Patiënten met reeds bestaande ernstige neuropathie mogen alleen na een zorgvuldige afweging van voordeel en risico worden behandeld.
• Met melfalan en prednison: bortezomib onderbreken als de bloedplaatjes 30 × 10⁹/l of lager zijn, of de neutrofielen 0,75 × 10⁹/l of lager, op een toedieningsdag anders dan dag 1. Als meerdere doses in een cyclus worden overgeslagen (3 of meer bij het schema van tweemaal per week, 2 of meer bij het wekelijkse schema), met één dosisniveau verlagen. Bij niet-hematologische toxiciteit van graad 3 of hoger onderbreken tot graad 1 of de uitgangswaarde, daarna één dosisniveau lager hervatten. Verlaging van melfalan met 25% in de volgende cyclus kan worden overwogen na langdurige neutropenie of trombocytopenie van graad 4, of trombocytopenie met bloeding.
• Mantelcellymfoom: tot 2 weken onderbreken bij neutropenie van graad 3 of hoger met koorts, neutropenie van graad 4 die langer dan 7 dagen duurt, of bloedplaatjes onder 10.000/µl, tot de neutrofielen ten minste 750/µl en de bloedplaatjes ten minste 25.000/µl zijn; als dit niet is verdwenen, stoppen, en als het is verdwenen, één dosisniveau lager hervatten. Onderbreken op elke toedieningsdag anders dan dag 1 als de bloedplaatjes onder 25.000/µl of de neutrofielen onder 750/µl liggen. Bij niet-hematologische toxiciteit van graad 3 of hoger onderbreken tot graad 2 of beter, daarna één dosisniveau lager hervatten. Granulocyten-koloniestimulerende factoren en trombocytentransfusie kunnen worden gebruikt.

Speciale populaties

• Ouderen: boven 65 jaar is bij myeloom of mantelcellymfoom geen dosisaanpassing nodig. Voor oudere patiënten met niet eerder behandeld myeloom die geschikt zijn voor transplantatie kan geen doseringsadvies worden gegeven. Bij mantelcellymfoom verdroegen patiënten van 75 jaar of ouder zowel bortezomib als de vergelijkingsschema’s minder goed.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis. Bij matige of ernstige stoornis beginnen met 0,7 mg/m² per injectie in de eerste cyclus, daarna overwegen om te verhogen naar 1,0 mg/m² of te verlagen naar 0,5 mg/m² naargelang de verdraagbaarheid.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte tot matige stoornis (creatinineklaring boven 20 ml/min/1,73 m²). Het effect van ernstige stoornis zonder dialyse is onbekend. Omdat dialyse de bortezomibspiegels kan verlagen, de dosis na de dialyse geven.
• Kinderen en adolescenten: veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld en er kan geen dosis worden aanbevolen.

Nooit intrathecaal

Er zijn fatale gevallen geweest van onbedoelde intrathecale toediening van bortezomib. De injectieflacon van 1 mg is alleen voor intraveneus gebruik en die van 3,5 mg voor intraveneus of subcutaan gebruik. Bortezomib mag niet in het ruggenmergkanaal of via enige andere weg worden toegediend.

Perifere neuropathie

Perifere neuropathie, meestal sensorisch, komt zeer vaak voor, en ook motorische neuropathie treedt op. Patiënten moeten worden gevraagd naar en onderzocht op brandend gevoel, veranderde of verminderde gewaarwording, tintelingen, neuropathische pijn en zwakte, en de dosis wordt verlaagd, uitgesteld of gestopt naargelang de ernst (zie Dosisaanpassingen). Subcutane injectie veroorzaakte in een fase III-onderzoek minder perifere neuropathie dan intraveneuze injectie.

Gastro-intestinale toxiciteit

Misselijkheid, diarree, braken en obstipatie komen zeer vaak voor; ileus is soms gemeld. Patiënten die obstipatie krijgen, moeten nauwlettend worden gecontroleerd.

Hematologische toxiciteit en bloedingen

Trombocytopenie, neutropenie en anemie komen zeer vaak voor. Het aantal bloedplaatjes is rond dag 11 van elke cyclus het laagst en herstelt meestal vóór de volgende, zonder aanwijzing voor cumulatieve trombocytopenie; de gemiddelde nadir was ongeveer 40% van de uitgangswaarde in myeloomonderzoeken met één middel en 50% in het onderzoek naar mantelcellymfoom. Gastro-intestinale en intracerebrale bloedingen zijn gemeld. Het aantal bloedplaatjes moet vóór elke dosis worden gecontroleerd en een volledig bloedbeeld met differentiatie vaak worden bewaakt. De behandeling wordt onderbroken wanneer de bloedplaatjes onder 25.000/µl dalen (30.000/µl of lager in combinatie met melfalan en prednison), na afweging van het voordeel tegen het risico, vooral bij matige tot ernstige trombocytopenie en bij risicofactoren voor bloedingen.

Infecties, herpes zoster en hepatitis B

Antivirale profylaxe wordt tijdens de behandeling aanbevolen vanwege het risico op reactivering van herpes zoster. In het melfalan-prednisononderzoek trad herpes zoster op bij 17% van de patiënten zonder antivirale profylaxe en bij 3% met profylaxe; in het onderzoek naar mantelcellymfoom bij 10,7% en 3,6%. Wanneer rituximab met bortezomib wordt gecombineerd, moeten patiënten met een risico op hepatitis B vóór de behandeling worden gescreend en dragers worden bewaakt. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie is gemeld, dus nieuwe of verergerende neurologische symptomen vereisen snelle beoordeling.

Cardiale, pulmonale, bloeddruk- en andere ernstige reacties

• Hartfalen, tumorlysissyndroom, pulmonale hypertensie, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom en acute diffuse infiltratieve longaandoeningen zijn soms gemeld. Patiënten met hartziekte of risicofactoren moeten nauwlettend worden gecontroleerd, en patiënten met een risico op tumorlysissyndroom (hoge tumorlast) moeten goed in de gaten worden gehouden.
• Lage bloeddruk, waaronder orthostatische hypotensie, komt vaak voor. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met flauwvallen in de voorgeschiedenis, bij patiënten die bloeddrukverlagende geneesmiddelen gebruiken en bij patiënten die uitgedroogd zijn door diarree of braken.
• Leverreacties, waaronder hepatitis, en zelden leverfalen zijn gemeld; convulsies zijn soms gemeld.

Combinatiebehandelingen

De SmPC van elk geneesmiddel dat met bortezomib wordt gebruikt, moet vóór de start worden geraadpleegd. Bij thalidomide is bijzondere aandacht nodig voor zwangerschapstests en het zwangerschapspreventieprogramma.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: omdat bortezomib erfelijk materiaal kan beschadigen, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden effectieve anticonceptie gebruiken en niet zwanger worden tijdens de behandeling en gedurende 8 maanden daarna. Mannen moeten effectieve anticonceptie gebruiken en geen kind verwekken tijdens de behandeling en gedurende 5 maanden daarna.
• Zwangerschap: er zijn geen klinische gegevens. Het teratogene potentieel is niet volledig onderzocht; bij ratten en konijnen waren er bij de hoogste door het moederdier verdragen doses geen effecten op de embryonale of foetale ontwikkeling, en er zijn geen onderzoeken naar de geboorte of postnatale ontwikkeling gedaan. Bortezomib mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de toestand van de vrouw dit vereist, en een patiënte die zwanger wordt, moet worden geïnformeerd over het mogelijke gevaar voor de foetus. Thalidomide veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen en moet worden gebruikt binnen het zwangerschapspreventieprogramma ervan.
• Borstvoeding: het is niet bekend of bortezomib in de moedermelk overgaat; borstvoeding moet tijdens de behandeling worden gestaakt vanwege de kans op ernstige reacties bij de zuigeling.
• Vruchtbaarheid: vruchtbaarheidsonderzoeken zijn niet uitgevoerd.

Effect op het rijden

Bortezomib kan een matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid komt zeer vaak voor, duizeligheid vaak, syncope soms, en orthostatische hypotensie of wazig zien vaak. Patiënten die deze symptomen hebben, mogen niet rijden of machines bedienen.

Niet bewaren boven 30 °C. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Velcade hoeft niet gekoeld te worden bewaard en is dus geen koudeketenproduct. Zie Houdbaarheid voor bewaring na reconstitutie.

• Ongeopende injectieflacon: 3 jaar.
• Gereconstitueerde oplossing: onmiddellijk na bereiding gebruiken. Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. De stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 8 uur bij 25 °C in de oorspronkelijke injectieflacon en/of een spuit, en de totale bewaartijd van het gereconstitueerde product mag vóór toediening niet langer zijn dan 8 uur.

Alleen op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (bijlage II B): de behandeling wordt gestart en bewaakt door een arts met ervaring in de behandeling van kankerpatiënten. Bortezomib wordt door een zorgverlener gereconstitueerd en geïnjecteerd, intraveneus of (injectieflacon van 3,5 mg) subcutaan, nooit intrathecaal, en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient.