Blinatumomab

O blinatumomab é um recrutador biespecífico de células T (BiTE), uma proteína recombinante produzida em células do ovário de hamster chinês. Um braço de ligação reconhece o CD19, uma proteína na superfície das células normais e malignas da linhagem B, e o outro reconhece o CD3 nas células T. Ao ligar os dois tipos de células, dirige as próprias células T do doente contra as células CD19 positivas.

Mecanismo de ação

• Ligação dupla: o blinatumomab liga o CD3 do complexo do recetor das células T ao CD19 tanto nas células B normais como nas malignas, o que ativa as próprias células T (endógenas) do doente.
• Sinapse citolítica: medeia a formação de uma sinapse citolítica entre a célula T e a célula tumoral. A célula T liberta enzimas proteolíticas que destroem tanto as células-alvo em proliferação como as que estão em repouso.
• Independente da especificidade do recetor das células T: a atividade antitumoral não depende de as células T terem um recetor de células T específico, de antigénios peptídicos apresentados pela célula cancerosa nem de moléculas HLA na célula-alvo. É de natureza policlonal.
• Efeitos imunitários associados: aumento transitório da expressão de moléculas de adesão celular, produção de proteínas citolíticas, libertação de citocinas inflamatórias e proliferação de células T, culminando na eliminação das células CD19 positivas. Citocinas como a IL-6, a IL-10 e o interferão gama aumentam transitoriamente e regressam aos valores iniciais em cerca de 24 a 48 horas.
• Evolução durante a perfusão: durante a perfusão de 4 semanas ocorrem ativação das células T e redistribuição inicial, depleção rápida das células B no sangue e um aumento transitório das citocinas. A contagem de células T diminui nos primeiros 1 a 2 dias e regressa aos valores iniciais em 7 a 14 dias na maioria dos doentes; em alguns, aumenta acima dos valores iniciais (expansão das células T).

Farmacocinética

• Exposição: o blinatumomab é administrado por via intravenosa, pelo que a absorção não é aplicável. Em adultos, a farmacocinética é linear entre 5 e 90 µg/m²/dia (cerca de 9 a 162 µg/dia). A concentração sérica no estado estacionário é atingida num dia de perfusão contínua, mantém-se estável e aumenta aproximadamente em proporção com a dose. Nas doses clínicas de 9 e 28 µg/dia na LLA recidivante ou refratária, as concentrações médias no estado estacionário foram de 228 e 616 pg/ml. Os valores na LLA com DRM positiva e na fase de consolidação foram semelhantes aos da LLA recidivante ou refratária.
• Distribuição: volume de distribuição médio (fase terminal) de cerca de 5,3 l com perfusão contínua.
• Metabolismo: a via não foi caracterizada. Tal como outras proteínas terapêuticas, espera-se que o blinatumomab seja degradado em péptidos pequenos e aminoácidos pelas vias catabólicas normais.
• Eliminação: depuração sistémica média com perfusão contínua de cerca de 3,1 l/hora e semivida média de cerca de 2,2 horas, razão pela qual o medicamento é administrado por perfusão contínua. Aparecem quantidades desprezáveis na urina nas doses clínicas. Nas crianças, a semivida no primeiro ciclo foi semelhante.
• Populações especiais: não foram observadas diferenças clinicamente significativas com a idade, o sexo, a raça, a etnia, o estado do cromossoma Filadélfia ou a compromissão hepática ligeira ou moderada. A área de superfície corporal (0,4 a 2,9 m²) influencia a exposição, o que sustenta a dosagem por área de superfície corporal em doentes com menos de 45 kg. Não foram realizados estudos formais na compromissão renal; as análises mostraram uma diferença de cerca de 2 vezes na depuração média entre a disfunção renal moderada e a função renal normal, e não é necessário ajuste da dose na disfunção renal ligeira a moderada.

O blinatumomab é utilizado apenas em monoterapia, na leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de células B CD19 positiva.

• Adultos, LLA recidivante ou refratária: LLA de precursores de células B CD19 positiva recidivante ou refratária. Os doentes com doença com cromossoma Filadélfia positivo devem ter falhado o tratamento com pelo menos 2 inibidores da tirosina cinase e não ter opções de tratamento alternativas.
• Adultos, LLA com DRM positiva: LLA de precursores de células B CD19 positiva com cromossoma Filadélfia negativo em primeira ou segunda remissão completa com doença residual mínima (DRM) de 0,1 % ou mais.
• Adultos, LLA recém-diagnosticada: como parte do tratamento de consolidação da LLA de precursores de células B CD19 positiva com cromossoma Filadélfia negativo recém-diagnosticada.
• Doentes pediátricos com 1 mês de idade ou mais, LLA refratária ou recidivante: LLA de precursores de células B CD19 positiva com cromossoma Filadélfia negativo refratária ou em recidiva após pelo menos duas terapêuticas anteriores, ou em recidiva após transplante alogénico anterior de células estaminais hematopoiéticas.
• Doentes pediátricos com 1 mês de idade ou mais, primeira recidiva de alto risco: primeira recidiva de alto risco da LLA de precursores de células B CD19 positiva com cromossoma Filadélfia negativo, como parte do tratamento de consolidação.

• Hipersensibilidade ao blinatumomab ou a qualquer um dos excipientes.
• Amamentação, durante o tratamento e durante pelo menos 48 horas após o mesmo.

O perfil de segurança provém de 1045 doentes com LLA de precursores de células B. As reações mais graves foram infeções (22,6 %), acontecimentos neurológicos (12,2 %), neutropenia ou neutropenia febril (9,1 %), síndrome de libertação de citocinas (2,7 %) e síndrome de lise tumoral (0,8 %). As reações mais frequentes foram pirexia (70,8 %), infeções por agente patogénico não especificado (41,4 %), reações relacionadas com a perfusão (33,4 %), cefaleia (32,7 %), náuseas (23,9 %), anemia (23,3 %), trombocitopenia (21,6 %), edema (21,4 %), neutropenia (20,8 %) e neutropenia febril (20,4 %).

Muito frequentes (≥1/10): infeções bacterianas, virais e por agente patogénico não especificado, neutropenia febril, anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, síndrome de libertação de citocinas, insónia, cefaleia, tremor, taquicardia, hipotensão, hipertensão, tosse, náuseas, vómitos, diarreia, obstipação, dor abdominal, erupção cutânea, dor nas costas, dor nas extremidades, pirexia, arrepios, edema, aumento das enzimas hepáticas, diminuição das imunoglobulinas, reações relacionadas com a perfusão.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis, pneumonia, infeções fúngicas, leucocitose, linfopenia, hipersensibilidade, síndrome de lise tumoral, estado confusional, desorientação, encefalopatia, afasia, parestesia, convulsão, perturbação cognitiva, compromisso da memória, tonturas, sonolência, hipostesia, perturbações dos nervos cranianos, ataxia, síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunitárias (ICANS), rubor, dispneia, tosse produtiva, insuficiência respiratória, pieira, hiperbilirrubinemia, dor óssea, dor torácica, dor, aumento de peso, aumento da fosfatase alcalina no sangue.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): linfadenopatia, linfo-histiocitose hemofagocítica, tempestade de citocinas, perturbação da fala, síndrome de extravasamento capilar, dispneia de esforço, insuficiência respiratória aguda, pancreatite.

As reações graves importantes são a síndrome de libertação de citocinas (que pode pôr a vida em risco ou ser fatal), os acontecimentos neurológicos, incluindo a ICANS (alguns fatais), as infeções graves, a síndrome de lise tumoral, a neutropenia, a pancreatite e a leucoencefalopatia. Estão descritas em Advertências e precauções especiais.

• Não foram realizados estudos formais de interação. Um teste in vitro em hepatócitos humanos sugeriu que o blinatumomab não afeta as atividades das enzimas do CYP450.
• Libertação transitória de citocinas: as citocinas libertadas nos primeiros dias de tratamento podem suprimir temporariamente as enzimas do CYP450. Os doentes que tomam substratos do CYP450 ou de transportadores com um índice terapêutico estreito devem ser monitorizados durante este período quanto a efeitos adversos (por exemplo, com varfarina) ou quanto às concentrações do medicamento (por exemplo, com ciclosporina), e a dose do outro medicamento deve ser ajustada conforme necessário.
• Vacinas de vírus vivos: a vacinação com vacinas de vírus vivos não é recomendada a partir de pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento, durante o tratamento e até que os linfócitos B tenham recuperado para os valores normais após o último ciclo.

O tratamento deve ser iniciado sob a direção e supervisão de um médico com experiência no tratamento de neoplasias hematológicas malignas. Os doentes recebem a Brochura educacional para doentes e cuidadores e o Cartão do doente. O blinatumomab é administrado por perfusão intravenosa contínua a um débito constante através de uma bomba de perfusão; o pó é reconstituído e diluído antes da utilização seguindo as instruções do RCM (secção 6.6).

Hospitalização e supervisão

• LLA recidivante ou refratária: recomenda-se a hospitalização durante pelo menos os primeiros 9 dias do primeiro ciclo e os primeiros 2 dias do segundo ciclo.
• LLA com DRM positiva e cromossoma Filadélfia negativo: pelo menos os primeiros 3 dias do primeiro ciclo e os primeiros 2 dias de cada ciclo seguinte.
• Fase de consolidação: os primeiros 3 dias do primeiro ciclo e os primeiros 2 dias do segundo ciclo.
• Antecedentes ou presença de doença do sistema nervoso central (SNC) clinicamente relevante: pelo menos os primeiros 14 dias do primeiro ciclo e pelo menos 2 dias do segundo ciclo, com avaliação clínica baseada na tolerância no primeiro ciclo. Os primeiros acontecimentos neurológicos podem ocorrer tardiamente.
• Todos os inícios de ciclos posteriores e qualquer reinício, por exemplo após uma interrupção de 4 horas ou mais: recomenda-se a supervisão por um profissional de saúde ou a hospitalização.

Pré-medicação e tratamento de suporte

• LLA recidivante ou refratária, adultos: dexametasona 20 mg por via intravenosa 1 hora antes do início de cada ciclo.
• LLA recidivante ou refratária, doentes pediátricos: dexametasona 10 mg/m² (não mais de 20 mg) por via oral ou intravenosa 6 a 12 horas antes do início do ciclo 1 (dia 1), seguida de 5 mg/m² por via oral ou intravenosa nos 30 minutos anteriores ao início.
• LLA recidivante ou refratária com carga tumoral elevada (50 % ou mais de blastos leucémicos na medula óssea, ou mais de 15 000/microlitro no sangue periférico): tratamento de pré-fase com dexametasona, não mais de 24 mg/dia.
• LLA com DRM positiva: prednisona 100 mg por via intravenosa, ou um equivalente como dexametasona 16 mg, 1 hora antes do início de cada ciclo.
• Consolidação, adultos: dexametasona 20 mg por via intravenosa no período de 1 hora antes do início de cada ciclo.
• Primeira recidiva de alto risco, doentes pediátricos: dexametasona 5 mg/m² (não mais de 20 mg) antes da primeira dose no primeiro ciclo e ao reiniciar após uma interrupção de 4 horas ou mais no primeiro ciclo.
• Todas as indicações: recomenda-se um antipirético como o paracetamol durante as primeiras 48 horas de cada ciclo, e recomenda-se a profilaxia com quimioterapia intratecal antes e durante o tratamento para prevenir a recidiva no SNC.

LLA de precursores de células B recidivante ou refratária

• Até 2 ciclos de tratamento. Cada ciclo consiste em 28 dias de perfusão contínua seguidos de um intervalo sem tratamento de 14 dias.
• 45 kg ou mais (dose fixa): ciclo 1, 9 µg/dia nos dias 1 a 7, depois 28 µg/dia nos dias 8 a 28; ciclos posteriores, 28 µg/dia nos dias 1 a 28.
• Menos de 45 kg (por área de superfície corporal): ciclo 1, 5 µg/m²/dia (não mais de 9 µg/dia) nos dias 1 a 7, depois 15 µg/m²/dia (não mais de 28 µg/dia) nos dias 8 a 28; ciclos posteriores, 15 µg/m²/dia (não mais de 28 µg/dia) nos dias 1 a 28.
• Os doentes em remissão completa (RC), ou em remissão completa com recuperação hematológica parcial (RCh), após 2 ciclos podem receber até 3 ciclos adicionais de consolidação, com base numa avaliação individual do benefício-risco.

LLA de precursores de células B com DRM positiva (adultos)

• A DRM quantificável deve ser confirmada num ensaio validado com uma sensibilidade mínima de 10⁻⁴, num laboratório qualificado.
• Um ciclo de indução seguido de até 3 ciclos de consolidação. Cada ciclo consiste em 28 dias de perfusão contínua seguidos de um intervalo sem tratamento de 14 dias (42 dias no total).
• 45 kg ou mais: 28 µg/dia nos dias 1 a 28. Menos de 45 kg: 15 µg/m²/dia (não mais de 28 µg/dia) nos dias 1 a 28.
• A maioria dos respondedores responde após 1 ciclo, pelo que o médico assistente deve reavaliar o benefício e o risco de continuar nos doentes sem melhoria hematológica ou clínica após um ciclo.

Consolidação, LLA recém-diagnosticada (adultos)

• Até 4 ciclos de consolidação, cada um com 28 dias de perfusão contínua seguidos de um intervalo sem tratamento de 14 dias.
• 45 kg ou mais: 28 µg/dia. Menos de 45 kg: 15 µg/m²/dia (não mais de 28 µg/dia).

Primeira recidiva de alto risco (doentes pediátricos)

• Um ciclo após a indução e 2 blocos de quimioterapia de consolidação: 28 dias de perfusão contínua.
• 45 kg ou mais: 28 µg/dia. Menos de 45 kg: 15 µg/m²/dia (não mais de 28 µg/dia).

Ajustes da dose em caso de toxicidade

• Deve considerar-se a suspensão temporária ou definitiva em caso de síndrome de libertação de citocinas grave (grau 3) ou com risco de vida (grau 4), síndrome de lise tumoral, toxicidade neurológica, enzimas hepáticas elevadas e qualquer outra toxicidade clinicamente relevante.
• Se uma interrupção por uma reação adversa durar não mais de 7 dias, o mesmo ciclo é continuado até um total de 28 dias de perfusão, contando os dias antes e depois da interrupção. Se durar mais de 7 dias, é iniciado um novo ciclo. Se a toxicidade demorar mais de 14 dias a resolver-se, o blinatumomab é suspenso definitivamente, exceto quando o RCM indicar o contrário.
• Síndrome de libertação de citocinas ou síndrome de lise tumoral: grau 3, interromper até à resolução, reiniciar com 9 µg/dia (5 µg/m²/dia se menos de 45 kg) e aumentar para a dose completa após 7 dias se não recorrer; grau 4, suspender definitivamente.
• Toxicidade neurológica que não a ICANS: grau 3, interromper até ao grau 1 no máximo e durante pelo menos 3 dias, depois reiniciar com 9 µg/dia (5 µg/m²/dia se menos de 45 kg), aumentando após 7 dias se não recorrer e com pré-medicação com dexametasona (24 mg, depois reduzida gradualmente ao longo de 4 dias); suspender definitivamente se ocorreu com a dose mais baixa ou demorou mais de 7 dias a resolver-se. Grau 4, suspender definitivamente.
• ICANS: gerida por grau (classificação ASTCT). Grau 1, interromper até à resolução, monitorizar e considerar um neurologista, dexametasona e um medicamento antiepilético não sedativo como o levetiracetam. Graus 2 e 3, interromper, administrar dexametasona e reiniciar com a dose mais baixa depois de resolvida, aumentando após 7 dias; no grau 3, suspender definitivamente se ocorreu com a dose mais baixa ou demorou mais de 7 dias a resolver-se, ou se ocorrer mais do que uma convulsão. Grau 4, suspender definitivamente, administrar corticosteroide em dose elevada e cuidados de suporte, incluindo cuidados intensivos se necessário.
• Enzimas hepáticas elevadas: grau 3, se clinicamente relevante, interromper até ao grau 1 no máximo, reiniciar com a dose mais baixa e aumentar após 7 dias; grau 4, considerar a suspensão definitiva.
• Outras reações clinicamente relevantes: grau 3, interromper até ao grau 1 no máximo, reiniciar com a dose mais baixa e aumentar após 7 dias; grau 4, considerar a suspensão definitiva.

Modo de administração

• A bomba de perfusão deve ser programável, bloqueável, não elastomérica e ter um alarme. Um saco é perfundido durante até 96 horas a um débito constante: 10 ml/h durante 24 horas, 5 ml/h durante 48 horas, 3,3 ml/h durante 72 horas ou 2,5 ml/h durante 96 horas. O volume inicial (270 ml) é maior do que o volume administrado (240 ml) para ter em conta a purga da linha.
• O médico assistente escolhe a duração da perfusão, tendo em conta a frequência de troca dos sacos e o peso do doente; a dose-alvo administrada não se altera. O saco tem de ser trocado pelo menos a cada 96 horas por um profissional de saúde para garantir a esterilidade.
• Utilizar uma linha com um filtro em linha de 0,2 micrómetros estéril, apirogénico e de baixa ligação às proteínas. Com um cateter venoso de vários lúmenes, utilizar um lúmen dedicado.
• Não lavar a linha de perfusão, especialmente ao trocar os sacos ou no fim da perfusão: a lavagem pode resultar em sobredosagem e complicações.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose (65 anos ou mais); experiência limitada a partir dos 75 anos.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado; não estudado no compromisso grave.
• Compromisso hepático: sem ajuste da dose inicial; não estudado no compromisso grave.
• Crianças: autorizado a partir de 1 mês de idade para as indicações acima; a experiência em crianças com menos de 1 ano é limitada. Os doentes com menos de 45 kg são doseados por área de superfície corporal.

Início no hospital e monitorização

O blinatumomab é iniciado no hospital. A síndrome de libertação de citocinas e os acontecimentos neurológicos surgem habitualmente no início do tratamento e podem ser graves, com risco de vida ou fatais, pelo que o RCM recomenda a hospitalização durante os primeiros dias de tratamento (ver Administração e posologia para os períodos mínimos) em conjunto com esta monitorização:

• Um exame neurológico antes do início do tratamento e monitorização clínica de sinais e sintomas de acontecimentos neurológicos, incluindo a ICANS, durante todo o tratamento. Um teste de escrita pode fazer parte da avaliação.
• Observação cuidadosa quanto à síndrome de libertação de citocinas e às reações à perfusão, especialmente no início do primeiro e do segundo ciclo.
• Função renal e balanço hídrico nas primeiras 48 horas após a primeira perfusão, para detetar a síndrome de lise tumoral.
• Contagem de glóbulos brancos e de neutrófilos absolutos por rotina durante a perfusão, especialmente nos primeiros 9 dias do primeiro ciclo.
• ALT, AST, GGT e bilirrubina total antes e durante o tratamento, especialmente nas primeiras 48 horas dos dois primeiros ciclos.
• Monitorização clínica de infeção, pancreatite e sinais de leucoencefalopatia multifocal progressiva.
• Supervisão por um profissional de saúde ou hospitalização sempre que uma perfusão seja reiniciada, por exemplo após uma interrupção de 4 horas ou mais.

Acontecimentos neurológicos, incluindo a ICANS

Foram observados acontecimentos neurológicos, incluindo fatais. Os acontecimentos graves (grau 3 ou superior) incluíram encefalopatia, convulsões, perturbações da fala, alterações da consciência, confusão e desorientação, e perturbações da coordenação e do equilíbrio. A mediana do tempo até ao primeiro acontecimento foi nas primeiras 2 semanas; a maioria resolveu-se após a interrupção da perfusão e raramente levou à suspensão. Os doentes idosos podem ser mais suscetíveis a acontecimentos graves como perturbação cognitiva, encefalopatia e confusão.

• Os doentes com antecedentes de sinais e sintomas neurológicos (como tonturas, hipostesia, tremor, parestesia ou compromisso da memória) tiveram mais acontecimentos neurológicos, habitualmente no primeiro ciclo.
• A experiência é limitada em doentes com doença do SNC clinicamente relevante (por exemplo, epilepsia, convulsões, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, doença cerebelosa ou psicose), que foram excluídos dos estudos. O benefício tem de ser cuidadosamente ponderado em relação a um risco possivelmente mais elevado.
• A experiência é limitada na LLA ativa do SNC ou do líquido cefalorraquidiano. O tratamento pode ser iniciado depois de o líquido cefalorraquidiano ter sido limpo com uma terapêutica dirigida ao SNC, como a quimioterapia intratecal.
• Os doentes com síndrome de Down podem ter um risco mais elevado de convulsões, pelo que a profilaxia das convulsões deve ser considerada antes do início. Após uma convulsão, recomenda-se a profilaxia secundária com um anticonvulsivante como o levetiracetam.

Síndrome de libertação de citocinas e reações à perfusão

A síndrome de libertação de citocinas (SLC) pode pôr a vida em risco ou ser fatal. Os sinais incluem pirexia, astenia, cefaleia, hipotensão, aumento da bilirrubina total e náuseas, e a mediana do tempo até ao início foi de 2 dias. A coagulação intravascular disseminada e a síndrome de extravasamento capilar (hipotensão, albumina baixa, edema, hemoconcentração) estão frequentemente associadas à SLC e requerem tratamento imediato. Foram notificadas, pouco frequentemente, linfo-histiocitose hemofagocítica ou síndrome de ativação macrofágica com a SLC.

As reações à perfusão podem ser semelhantes à SLC. Ocorrem habitualmente nas 48 horas seguintes ao início, mas foram notificados casos de início tardio ou de início em ciclos posteriores. Começar com a dose baixa recomendada no ciclo 1 (dias 1 a 7) é importante para reduzir o risco de SLC, e recomenda-se um antipirético como o paracetamol durante as primeiras 48 horas de cada ciclo. O tratamento pode exigir a interrupção ou a suspensão do blinatumomab.

Linfo-histiocitose hemofagocítica

A linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH) e a síndrome semelhante à LHH associada a células efetoras imunitárias (IEC-HS) relacionada colocam a vida em risco, com febre, ferritina muito elevada, fígado ou baço aumentados, contagens sanguíneas baixas e anomalias da coagulação. Devem ser consideradas quando a SLC parece atípica ou dura mais do que o esperado. Em caso de suspeita, o blinatumomab tem de ser interrompido para investigação, incluindo outras causas como infeção, neoplasia maligna ou doença autoimune, e o tratamento iniciado prontamente de acordo com as normas de orientação clínica.

Síndrome de lise tumoral

A síndrome de lise tumoral (SLT) pode pôr a vida em risco ou ser fatal. A prevenção e o tratamento incluem hidratação agressiva e um medicamento redutor do ácido úrico como o alopurinol ou a rasburicase, especialmente em doentes com contagem elevada de glóbulos brancos ou carga tumoral elevada. Os doentes com compromisso renal moderado tiveram uma incidência mais elevada de SLT nos estudos.

Infeções, neutropenia, enzimas hepáticas e pancreatite

• Infeções: ocorreram infeções graves, incluindo sépsis, pneumonia, bacteriemia, infeções oportunistas e infeções no local do cateter, algumas com risco de vida ou fatais. Os adultos com estado de desempenho ECOG de 2 tiveram mais infeções graves. A experiência é limitada na infeção ativa não controlada.
• Neutropenia e neutropenia febril: incluindo casos com risco de vida; as contagens sanguíneas são monitorizadas por rotina.
• Enzimas hepáticas: aumentos transitórios, principalmente na primeira semana de tratamento, que raramente exigiram interrupção.
• Pancreatite: foram notificados casos com risco de vida ou fatais, e os esteroides em dose elevada podem ter contribuído em alguns. A avaliação pode incluir amílase e lipase séricas e imagiologia abdominal.

Leucoencefalopatia

Foram observadas alterações de leucoencefalopatia na RM, especialmente após irradiação craniana e quimioterapia antileucémica (incluindo metotrexato em dose elevada ou citarabina intratecal); o seu significado clínico é desconhecido. Uma vez que é possível a leucoencefalopatia multifocal progressiva, os doentes são monitorizados quanto a sinais. Em caso de suspeita, consideram-se a consulta de um neurologista, uma RM cerebral e o exame do líquido cefalorraquidiano.

Recidiva sem CD19 e mudança de linhagem

Foi notificada recidiva CD19 negativa, pelo que a expressão de CD19 deve ser avaliada nos exames da medula óssea. Foi notificada raramente uma mudança de LLA para leucemia mieloide aguda em doentes em recidiva, que devem ser monitorizados quanto a LMA.

Vacinação

A segurança das vacinas de vírus vivos durante ou após o blinatumomab não foi estudada. Não são recomendadas a partir de pelo menos 2 semanas antes do tratamento, durante o tratamento e até à recuperação dos linfócitos B após o último ciclo.

Erros de medicação e rastreabilidade

Ocorreram erros de medicação, incluindo subdosagem e sobredosagem. As instruções de preparação (reconstituição e diluição) e de administração têm de ser seguidas rigorosamente. O nome e o número de lote do produto administrado têm de ser claramente registados, porque se trata de um medicamento biológico.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 48 horas após o mesmo.
• Gravidez: não foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva com o blinatumomab. No ratinho, uma molécula substituta murina atravessou a placenta sem causar embriotoxicidade nem teratogenicidade. Não existem dados em mulheres grávidas, e o blinatumomab não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o potencial benefício supere o potencial risco para o feto. Após a exposição durante a gravidez, pode esperar-se depleção de células B no recém-nascido, que deve ser monitorizado; as vacinas de vírus vivos devem ser adiadas até que a contagem de células B do lactente tenha recuperado.
• Amamentação: desconhece-se se o blinatumomab ou os seus metabolitos passam para o leite humano, e não se pode excluir um risco para o lactente. A amamentação está, por isso, contraindicada durante o tratamento e durante pelo menos 48 horas após o mesmo.
• Fertilidade: não foram realizados estudos em humanos. A molécula substituta murina não teve efeitos adversos nos órgãos reprodutores de ratinhos machos ou fêmeas em estudos de toxicidade de 13 semanas.

Sódio

Numa perfusão de 24 horas, o medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeito na condução

O blinatumomab tem uma influência importante na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Podem ocorrer confusão, desorientação, perturbações da coordenação e do equilíbrio, convulsões e alterações da consciência. Os doentes não devem conduzir, exercer ocupações ou atividades perigosas nem utilizar maquinaria pesada ou potencialmente perigosa enquanto o blinatumomab estiver a ser administrado.

Conservar e transportar refrigerado a 2–8 °C. Não congelar. Manter os frascos para injetáveis na embalagem de origem para os proteger da luz. O Blincyto é um produto da cadeia de frio e tem de permanecer a 2–8 °C durante o transporte e o armazenamento até ser preparado para perfusão. Para a conservação após reconstituição e diluição, ver Prazo de validade.

• Frascos para injetáveis fechados: 5 anos.
• Solução reconstituída: foi demonstrada a estabilidade química e física em utilização durante 24 horas a 2–8 °C ou 4 horas a 27 °C ou menos. Do ponto de vista microbiológico, deve ser diluída imediatamente, a menos que o método de reconstituição exclua o risco de contaminação microbiana; caso contrário, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador.
• Solução diluída (saco de perfusão preparado): foi demonstrada a estabilidade química e física em utilização durante 10 dias a 2–8 °C ou 96 horas a 27 °C ou menos. Do ponto de vista microbiológico, os sacos preparados devem ser utilizados imediatamente.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx) e a receita médica restrita (Anexo II B): o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento de neoplasias hematológicas malignas. O blinatumomab é uma perfusão refrigerada que é iniciada no hospital, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, em condições de cadeia de frio (2–8 °C). Os doentes e cuidadores recebem a Brochura educacional para doentes e cuidadores e o Cartão do doente.