Blinatumomab

Blinatumomab es un acoplador biespecífico de linfocitos T (BiTE), una proteína recombinante producida en células de ovario de hámster chino. Un brazo de unión reconoce CD19, una proteína de la superficie de las células normales y malignas del linaje B, y el otro reconoce CD3 en los linfocitos T. Al unir ambos tipos de células, dirige los propios linfocitos T del paciente contra las células CD19 positivas.

Mecanismo de acción

• Unión dual: blinatumomab conecta CD3 del complejo del receptor de los linfocitos T con CD19 tanto en los linfocitos B normales como en los malignos, lo que activa los propios linfocitos T (endógenos) del paciente.
• Sinapsis citolítica: media la formación de una sinapsis citolítica entre el linfocito T y la célula tumoral. El linfocito T libera enzimas proteolíticas que destruyen tanto las células diana en proliferación como las que están en reposo.
• Independiente de la especificidad del receptor de los linfocitos T: la actividad antitumoral no depende de que los linfocitos T porten un receptor de linfocito T concreto, de los antígenos peptídicos presentados por la célula cancerosa ni de las moléculas HLA de la célula diana. Es policlonal por naturaleza.
• Efectos inmunitarios acompañantes: aumento transitorio de la expresión de moléculas de adhesión celular, producción de proteínas citolíticas, liberación de citoquinas inflamatorias y proliferación de linfocitos T, que culmina en la eliminación de las células CD19 positivas. Citoquinas como IL-6, IL-10 e interferón gamma aumentan de forma transitoria y vuelven a los valores basales en unas 24 a 48 horas.
• Evolución durante la perfusión: durante la perfusión de 4 semanas se produce activación de los linfocitos T y redistribución inicial, depleción rápida de los linfocitos B en la sangre y un aumento transitorio de citoquinas. El recuento de linfocitos T disminuye en los primeros 1 a 2 días y vuelve a los valores basales en 7 a 14 días en la mayoría de los pacientes; en unos pocos aumenta por encima de los valores basales (expansión de linfocitos T).

Farmacocinética

• Exposición: blinatumomab se administra por vía intravenosa, por lo que la absorción no es aplicable. En adultos, la farmacocinética es lineal entre 5 y 90 µg/m²/día (unos 9 a 162 µg/día). La concentración sérica en estado estacionario se alcanza en un día de perfusión continua, se mantiene estable y aumenta aproximadamente en proporción a la dosis. A las dosis clínicas de 9 y 28 µg/día en la LLA recidivante o refractaria, las concentraciones medias en estado estacionario fueron de 228 y 616 pg/ml. Los valores en la LLA con EMR positiva y en la fase de consolidación fueron similares a los de la LLA recidivante o refractaria.
• Distribución: volumen de distribución medio (fase terminal) de unos 5,3 l con perfusión continua.
• Metabolismo: la vía no se ha caracterizado. Como otras proteínas terapéuticas, se espera que blinatumomab se degrade en péptidos pequeños y aminoácidos por las vías catabólicas normales.
• Eliminación: aclaramiento sistémico medio con perfusión continua de unos 3,1 l/hora y semivida media de unas 2,2 horas, razón por la que el medicamento se administra en perfusión continua. A las dosis clínicas aparecen cantidades insignificantes en la orina. En niños, la semivida en el primer ciclo fue similar.
• Poblaciones especiales: no se observaron diferencias clínicamente significativas según la edad, el sexo, la raza, el origen étnico, el estado del cromosoma Filadelfia ni la insuficiencia hepática leve o moderada. La superficie corporal (0,4 a 2,9 m²) influye en la exposición, lo que respalda la dosificación por superficie corporal en pacientes de menos de 45 kg. No se han realizado estudios formales en insuficiencia renal; los análisis mostraron una diferencia de aproximadamente 2 veces en el aclaramiento medio entre la disfunción renal moderada y la función renal normal, y no se necesita ajuste de dosis en la disfunción renal leve a moderada.

Blinatumomab se utiliza únicamente en monoterapia, para la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de linfocitos B CD19 positiva.

• Adultos, LLA recidivante o refractaria: LLA de precursores de linfocitos B CD19 positiva recidivante o refractaria. Los pacientes con enfermedad con cromosoma Filadelfia positivo deben haber fracasado con al menos 2 inhibidores de la tirosina quinasa y no tener opciones de tratamiento alternativas.
• Adultos, LLA con EMR positiva: LLA de precursores de linfocitos B CD19 positiva con cromosoma Filadelfia negativo en primera o segunda remisión completa con enfermedad mínima residual (EMR) del 0,1 % o más.
• Adultos, LLA de nuevo diagnóstico: como parte del tratamiento de consolidación de la LLA de precursores de linfocitos B CD19 positiva con cromosoma Filadelfia negativo de nuevo diagnóstico.
• Pacientes pediátricos de 1 mes de edad o más, LLA refractaria o recidivante: LLA de precursores de linfocitos B CD19 positiva con cromosoma Filadelfia negativo que es refractaria o está en recidiva tras al menos dos tratamientos previos, o en recidiva tras un trasplante alogénico previo de progenitores hematopoyéticos.
• Pacientes pediátricos de 1 mes de edad o más, primera recidiva de alto riesgo: primera recidiva de alto riesgo de la LLA de precursores de linfocitos B CD19 positiva con cromosoma Filadelfia negativo, como parte del tratamiento de consolidación.

• Hipersensibilidad a blinatumomab o a alguno de los excipientes.
• Lactancia, durante el tratamiento y durante al menos 48 horas después.

El perfil de seguridad procede de 1.045 pacientes con LLA de precursores de linfocitos B. Las reacciones más graves fueron infecciones (22,6 %), acontecimientos neurológicos (12,2 %), neutropenia o neutropenia febril (9,1 %), síndrome de liberación de citoquinas (2,7 %) y síndrome de lisis tumoral (0,8 %). Las reacciones más frecuentes fueron pirexia (70,8 %), infecciones por patógeno no especificado (41,4 %), reacciones relacionadas con la perfusión (33,4 %), cefalea (32,7 %), náuseas (23,9 %), anemia (23,3 %), trombocitopenia (21,6 %), edema (21,4 %), neutropenia (20,8 %) y neutropenia febril (20,4 %).

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones bacterianas, víricas y por patógeno no especificado, neutropenia febril, anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, síndrome de liberación de citoquinas, insomnio, cefalea, temblor, taquicardia, hipotensión, hipertensión, tos, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, erupción cutánea, dolor de espalda, dolor en las extremidades, pirexia, escalofríos, edema, aumento de las enzimas hepáticas, disminución de las inmunoglobulinas, reacciones relacionadas con la perfusión.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis, neumonía, infecciones fúngicas, leucocitosis, linfopenia, hipersensibilidad, síndrome de lisis tumoral, estado confusional, desorientación, encefalopatía, afasia, parestesia, convulsión, trastorno cognitivo, deterioro de la memoria, mareo, somnolencia, hipoestesia, trastornos de los pares craneales, ataxia, síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS), rubor, disnea, tos productiva, insuficiencia respiratoria, sibilancias, hiperbilirrubinemia, dolor óseo, dolor torácico, dolor, aumento de peso, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): linfadenopatía, linfohistiocitosis hemofagocítica, tormenta de citoquinas, trastorno del habla, síndrome de fuga capilar, disnea de esfuerzo, insuficiencia respiratoria aguda, pancreatitis.

Las reacciones graves importantes son el síndrome de liberación de citoquinas (que puede ser potencialmente mortal o mortal), los acontecimientos neurológicos, incluido el ICANS (algunos mortales), las infecciones graves, el síndrome de lisis tumoral, la neutropenia, la pancreatitis y la leucoencefalopatía. Se describen en Precauciones especiales.

• No se han realizado estudios formales de interacciones. Una prueba in vitro en hepatocitos humanos sugirió que blinatumomab no afecta a las actividades de las enzimas del CYP450.
• Liberación transitoria de citoquinas: las citoquinas liberadas en los primeros días de tratamiento pueden suprimir temporalmente las enzimas del CYP450. Los pacientes que toman sustratos del CYP450 o de transportadores con un margen terapéutico estrecho deben ser vigilados durante este tiempo por si aparecen efectos adversos (por ejemplo, con warfarina) o para controlar las concentraciones del medicamento (por ejemplo, con ciclosporina), y la dosis del otro medicamento debe ajustarse según sea necesario.
• Vacunas de virus vivos: no se recomienda la vacunación con vacunas de virus vivos desde al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento, durante el tratamiento y hasta que los linfocitos B se hayan recuperado a los valores normales tras el último ciclo.

El tratamiento debe iniciarse bajo la dirección y supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de neoplasias hematológicas. Los pacientes reciben el Folleto educativo para pacientes y cuidadores y la Tarjeta del paciente. Blinatumomab se administra en perfusión intravenosa continua a velocidad constante mediante una bomba de perfusión; el polvo se reconstituye y se diluye antes de su uso siguiendo las instrucciones de la ficha técnica (sección 6.6).

Hospitalización y supervisión

• LLA recidivante o refractaria: se recomienda la hospitalización durante al menos los primeros 9 días del primer ciclo y los primeros 2 días del segundo ciclo.
• LLA con EMR positiva y cromosoma Filadelfia negativo: al menos los primeros 3 días del primer ciclo y los primeros 2 días de cada ciclo posterior.
• Fase de consolidación: los primeros 3 días del primer ciclo y los primeros 2 días del segundo ciclo.
• Antecedentes o presencia de enfermedad del sistema nervioso central (SNC) clínicamente relevante: al menos los primeros 14 días del primer ciclo y al menos 2 días del segundo ciclo, con una valoración clínica basada en la tolerancia en el primer ciclo. Los primeros acontecimientos neurológicos pueden aparecer tarde.
• Todos los inicios de ciclo posteriores y cualquier reinicio, por ejemplo tras una interrupción de 4 horas o más: se recomienda la supervisión por un profesional sanitario o la hospitalización.

Premedicación y tratamiento de apoyo

• LLA recidivante o refractaria, adultos: dexametasona 20 mg por vía intravenosa 1 hora antes del inicio de cada ciclo.
• LLA recidivante o refractaria, pacientes pediátricos: dexametasona 10 mg/m² (no más de 20 mg) por vía oral o intravenosa de 6 a 12 horas antes del inicio del ciclo 1 (día 1), seguida de 5 mg/m² por vía oral o intravenosa en los 30 minutos previos al inicio.
• LLA recidivante o refractaria con carga tumoral alta (50 % o más de blastos leucémicos en la médula ósea, o más de 15.000/microlitro en sangre periférica): tratamiento de prefase con dexametasona, no más de 24 mg/día.
• LLA con EMR positiva: prednisona 100 mg por vía intravenosa, o un equivalente como dexametasona 16 mg, 1 hora antes del inicio de cada ciclo.
• Consolidación, adultos: dexametasona 20 mg por vía intravenosa en el plazo de 1 hora antes del inicio de cada ciclo.
• Primera recidiva de alto riesgo, pacientes pediátricos: dexametasona 5 mg/m² (no más de 20 mg) antes de la primera dosis del primer ciclo y al reiniciar tras una interrupción de 4 horas o más en el primer ciclo.
• Todas las indicaciones: se recomienda un antipirético como paracetamol durante las primeras 48 horas de cada ciclo, y se recomienda la profilaxis con quimioterapia intratecal antes y durante el tratamiento para prevenir la recidiva en el SNC.

LLA de precursores de linfocitos B recidivante o refractaria

• Hasta 2 ciclos de tratamiento. Cada ciclo consiste en 28 días de perfusión continua seguidos de un intervalo sin tratamiento de 14 días.
• 45 kg o más (dosis fija): ciclo 1, 9 µg/día los días 1 a 7, y después 28 µg/día los días 8 a 28; ciclos posteriores, 28 µg/día los días 1 a 28.
• Menos de 45 kg (según la superficie corporal): ciclo 1, 5 µg/m²/día (no más de 9 µg/día) los días 1 a 7, y después 15 µg/m²/día (no más de 28 µg/día) los días 8 a 28; ciclos posteriores, 15 µg/m²/día (no más de 28 µg/día) los días 1 a 28.
• Los pacientes en remisión completa (RC), o en remisión completa con recuperación hematológica parcial (RCh), tras 2 ciclos pueden recibir hasta 3 ciclos adicionales de consolidación, según una evaluación individual del beneficio y el riesgo.

LLA de precursores de linfocitos B con EMR positiva (adultos)

• La EMR cuantificable debe confirmarse con una prueba validada con una sensibilidad mínima de 10⁻⁴, en un laboratorio cualificado.
• Un ciclo de inducción seguido de hasta 3 ciclos de consolidación. Cada ciclo consiste en 28 días de perfusión continua seguidos de un intervalo sin tratamiento de 14 días (42 días en total).
• 45 kg o más: 28 µg/día los días 1 a 28. Menos de 45 kg: 15 µg/m²/día (no más de 28 µg/día) los días 1 a 28.
• La mayoría de los pacientes que responden lo hacen tras 1 ciclo, por lo que el médico responsable debe reevaluar el beneficio y el riesgo de continuar en los pacientes sin mejoría hematológica o clínica tras un ciclo.

Consolidación, LLA de nuevo diagnóstico (adultos)

• Hasta 4 ciclos de consolidación, cada uno de 28 días de perfusión continua seguidos de un intervalo sin tratamiento de 14 días.
• 45 kg o más: 28 µg/día. Menos de 45 kg: 15 µg/m²/día (no más de 28 µg/día).

Primera recidiva de alto riesgo (pacientes pediátricos)

• Un ciclo después de la inducción y de 2 bloques de quimioterapia de consolidación: 28 días de perfusión continua.
• 45 kg o más: 28 µg/día. Menos de 45 kg: 15 µg/m²/día (no más de 28 µg/día).

Ajustes de dosis por toxicidad

• Debe considerarse la interrupción temporal o definitiva en caso de síndrome de liberación de citoquinas grave (grado 3) o potencialmente mortal (grado 4), síndrome de lisis tumoral, toxicidad neurológica, elevación de las enzimas hepáticas y cualquier otra toxicidad clínicamente relevante.
• Si una interrupción por una reacción adversa dura no más de 7 días, se continúa el mismo ciclo hasta un total de 28 días de perfusión, contando los días anteriores y posteriores a la interrupción. Si dura más de 7 días, se inicia un nuevo ciclo. Si la toxicidad tarda más de 14 días en resolverse, se suspende blinatumomab de forma definitiva, salvo que la ficha técnica indique otra cosa.
• Síndrome de liberación de citoquinas o síndrome de lisis tumoral: grado 3, interrumpir hasta la resolución, reiniciar con 9 µg/día (5 µg/m²/día si el peso es inferior a 45 kg) y aumentar a la dosis completa a los 7 días si no reaparece; grado 4, suspender de forma definitiva.
• Toxicidad neurológica distinta del ICANS: grado 3, interrumpir hasta que sea de grado 1 como máximo y durante al menos 3 días, y después reiniciar con 9 µg/día (5 µg/m²/día si el peso es inferior a 45 kg), aumentando a los 7 días si no reaparece y con premedicación con dexametasona (24 mg, y después reducción escalonada durante 4 días); suspender de forma definitiva si ocurrió con la dosis más baja o tardó más de 7 días en resolverse. Grado 4, suspender de forma definitiva.
• ICANS: se maneja según el grado (clasificación ASTCT). Grado 1, interrumpir hasta la resolución, vigilar y considerar un neurólogo, dexametasona y un medicamento antiepiléptico no sedante como levetiracetam. Grados 2 y 3, interrumpir, administrar dexametasona y reiniciar con la dosis más baja una vez resuelto, aumentando a los 7 días; en el grado 3, suspender de forma definitiva si ocurrió con la dosis más baja o tardó más de 7 días en resolverse, o si se produce más de una convulsión. Grado 4, suspender de forma definitiva, administrar corticosteroide a dosis altas y tratamiento de apoyo, incluidos cuidados intensivos si es necesario.
• Elevación de las enzimas hepáticas: grado 3, si es clínicamente relevante, interrumpir hasta que sea de grado 1 como máximo, reiniciar con la dosis más baja y aumentar a los 7 días; grado 4, considerar la suspensión definitiva.
• Otras reacciones clínicamente relevantes: grado 3, interrumpir hasta que sea de grado 1 como máximo, reiniciar con la dosis más baja y aumentar a los 7 días; grado 4, considerar la suspensión definitiva.

Forma de administración

• La bomba de perfusión debe ser programable, con bloqueo, no elastomérica y con alarma. Una bolsa se perfunde durante un máximo de 96 horas a una velocidad constante: 10 ml/h durante 24 horas, 5 ml/h durante 48 horas, 3,3 ml/h durante 72 horas o 2,5 ml/h durante 96 horas. El volumen inicial (270 ml) es mayor que el volumen administrado (240 ml) para tener en cuenta el cebado de la línea.
• El médico responsable elige la duración de la perfusión, teniendo en cuenta la frecuencia de cambio de las bolsas y el peso del paciente; la dosis objetivo administrada no cambia. La bolsa debe ser cambiada al menos cada 96 horas por un profesional sanitario para garantizar la esterilidad.
• Utilice una línea con un filtro en línea estéril, apirógeno y de baja unión a proteínas de 0,2 micrómetros. Con un catéter venoso de varias luces, utilice una luz exclusiva.
• No purgue la línea de perfusión, especialmente al cambiar las bolsas o al final de la perfusión: la purga puede provocar una sobredosis y complicaciones.

Poblaciones especiales

• Ancianos: no se requiere ajuste de dosis (65 años o más); experiencia limitada a partir de los 75 años.
• Insuficiencia renal: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve a moderada; no se ha estudiado en la insuficiencia grave.
• Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de la dosis inicial; no se ha estudiado en la insuficiencia grave.
• Niños: autorizado a partir de 1 mes de edad para las indicaciones anteriores; la experiencia en niños menores de 1 año es limitada. Los pacientes de menos de 45 kg se dosifican según la superficie corporal.

Inicio en el hospital y monitorización

Blinatumomab se inicia en el hospital. El síndrome de liberación de citoquinas y los acontecimientos neurológicos suelen aparecer al principio del tratamiento y pueden ser graves, potencialmente mortales o mortales, por lo que la ficha técnica recomienda la hospitalización durante los primeros días de tratamiento (véanse los períodos mínimos en Administración y posología) junto con la siguiente monitorización:

• Una exploración neurológica antes de iniciar el tratamiento y monitorización clínica de los signos y síntomas de acontecimientos neurológicos, incluido el ICANS, durante todo el tratamiento. Una prueba de escritura puede formar parte de la evaluación.
• Observación estrecha por si aparecen síndrome de liberación de citoquinas y reacciones a la perfusión, especialmente al inicio del primer y del segundo ciclo.
• Función renal y balance de líquidos en las primeras 48 horas tras la primera perfusión, para detectar el síndrome de lisis tumoral.
• Recuento de leucocitos y de neutrófilos absolutos de forma rutinaria durante la perfusión, especialmente en los primeros 9 días del primer ciclo.
• ALT, AST, GGT y bilirrubina total antes y durante el tratamiento, especialmente en las primeras 48 horas de los dos primeros ciclos.
• Monitorización clínica de infección, pancreatitis y signos de leucoencefalopatía multifocal progresiva.
• Supervisión por un profesional sanitario u hospitalización siempre que se reinicie una perfusión, por ejemplo tras una interrupción de 4 horas o más.

Acontecimientos neurológicos, incluido el ICANS

Se han observado acontecimientos neurológicos, algunos mortales. Los acontecimientos graves (grado 3 o superior) incluyeron encefalopatía, convulsiones, trastornos del habla, alteraciones de la consciencia, confusión y desorientación, y trastornos de la coordinación y del equilibrio. La mediana del tiempo hasta el primer acontecimiento se situó dentro de las primeras 2 semanas; la mayoría se resolvieron tras interrumpir la perfusión y rara vez motivaron la suspensión. Los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles a acontecimientos graves como trastorno cognitivo, encefalopatía y confusión.

• Los pacientes con antecedentes de signos y síntomas neurológicos (como mareo, hipoestesia, temblor, parestesia o deterioro de la memoria) tuvieron más acontecimientos neurológicos, normalmente en el primer ciclo.
• La experiencia es limitada en pacientes con enfermedad del SNC clínicamente relevante (por ejemplo, epilepsia, convulsiones, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa o psicosis), que fueron excluidos de los estudios. El beneficio debe sopesarse cuidadosamente frente a un posible mayor riesgo.
• La experiencia es limitada en la LLA activa del SNC o del líquido cefalorraquídeo. El tratamiento puede iniciarse una vez que el líquido cefalorraquídeo se haya aclarado con un tratamiento dirigido al SNC, como la quimioterapia intratecal.
• Los pacientes con síndrome de Down pueden tener un mayor riesgo de convulsiones, por lo que debe considerarse la profilaxis de las convulsiones antes de iniciar el tratamiento. Tras una convulsión, se recomienda la profilaxis secundaria con un anticonvulsivo como levetiracetam.

Síndrome de liberación de citoquinas y reacciones a la perfusión

El síndrome de liberación de citoquinas (SLC) puede ser potencialmente mortal o mortal. Los signos incluyen pirexia, astenia, cefalea, hipotensión, aumento de la bilirrubina total y náuseas, y la mediana del tiempo hasta la aparición fue de 2 días. La coagulación intravascular diseminada y el síndrome de fuga capilar (hipotensión, albúmina baja, edema, hemoconcentración) se asocian con frecuencia al SLC y requieren un tratamiento inmediato. Se han notificado con poca frecuencia linfohistiocitosis hemofagocítica o síndrome de activación macrofágica junto con el SLC.

Las reacciones a la perfusión pueden parecerse al SLC. Suelen producirse en las 48 horas siguientes al inicio, pero se han notificado casos de aparición tardía o en ciclos posteriores. Iniciar el tratamiento con la dosis baja recomendada en el ciclo 1 (días 1 a 7) es importante para reducir el riesgo de SLC, y se recomienda un antipirético como paracetamol durante las primeras 48 horas de cada ciclo. El tratamiento puede requerir la interrupción o la suspensión de blinatumomab.

Linfohistiocitosis hemofagocítica

La linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) y el síndrome similar a la LHH asociado a células efectoras inmunitarias (IEC-HS) relacionado son potencialmente mortales, con fiebre, ferritina muy alta, aumento del tamaño del hígado o del bazo, recuentos sanguíneos bajos y alteraciones de la coagulación. Deben considerarse cuando el SLC parece atípico o dura más de lo esperado. Si se sospecha, debe interrumpirse blinatumomab para investigar, incluidas otras causas como infección, neoplasia o enfermedad autoinmune, e iniciarse el tratamiento sin demora según las guías.

Síndrome de lisis tumoral

El síndrome de lisis tumoral (SLT) puede ser potencialmente mortal o mortal. La prevención y el tratamiento incluyen una hidratación intensiva y un medicamento reductor del ácido úrico como alopurinol o rasburicasa, especialmente en pacientes con un recuento alto de leucocitos o una carga tumoral alta. Los pacientes con insuficiencia renal moderada tuvieron una mayor incidencia de SLT en los estudios.

Infecciones, neutropenia, enzimas hepáticas y pancreatitis

• Infecciones: se han producido infecciones graves, incluidas sepsis, neumonía, bacteriemia, infecciones oportunistas e infecciones en el lugar del catéter, algunas potencialmente mortales o mortales. Los adultos con un estado funcional ECOG de 2 tuvieron más infecciones graves. La experiencia es limitada en la infección activa no controlada.
• Neutropenia y neutropenia febril: incluidos casos potencialmente mortales; los recuentos sanguíneos se controlan de forma rutinaria.
• Enzimas hepáticas: aumentos transitorios, sobre todo en la primera semana de tratamiento, que rara vez requirieron interrupción.
• Pancreatitis: se han notificado casos potencialmente mortales o mortales, y los esteroides a dosis altas pueden haber contribuido en algunos. La evaluación puede incluir amilasa y lipasa séricas y diagnóstico por imagen abdominal.

Leucoencefalopatía

Se han observado cambios de leucoencefalopatía en la RM, especialmente tras la irradiación craneal y la quimioterapia antileucémica (incluidos metotrexato a dosis altas o citarabina intratecal); se desconoce su significado clínico. Dado que es posible una leucoencefalopatía multifocal progresiva, se vigila a los pacientes por si aparecen signos. Si se sospecha, se considera la consulta con un neurólogo, una RM cerebral y el examen del líquido cefalorraquídeo.

Recaída sin CD19 y cambio de linaje

Se han notificado recaídas CD19 negativas, por lo que debe evaluarse la expresión de CD19 en las pruebas de médula ósea. Se ha notificado raramente un cambio de LLA a leucemia mieloide aguda en pacientes con recaída, que deben ser vigilados por si aparece LMA.

Vacunación

No se ha estudiado la seguridad de las vacunas de virus vivos durante o después del tratamiento con blinatumomab. No se recomiendan desde al menos 2 semanas antes del tratamiento, durante el tratamiento y hasta que los linfocitos B se hayan recuperado tras el último ciclo.

Errores de medicación y trazabilidad

Se han producido errores de medicación, incluidas la infradosificación y la sobredosis. Deben seguirse estrictamente las instrucciones de preparación (reconstitución y dilución) y de administración. El nombre y el número de lote del producto administrado deben registrarse claramente, porque es un medicamento biológico.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 48 horas después.
• Embarazo: no se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción con blinatumomab. En ratones, una molécula sustituta murina atravesó la placenta sin causar embriotoxicidad ni teratogenicidad. No hay datos en mujeres embarazadas, y blinatumomab no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el posible beneficio supere el posible riesgo para el feto. Tras la exposición durante el embarazo, puede esperarse depleción de linfocitos B en el recién nacido, que debe ser vigilado; las vacunas de virus vivos deben posponerse hasta que se haya recuperado el recuento de linfocitos B del lactante.
• Lactancia: se desconoce si blinatumomab o sus metabolitos pasan a la leche materna, y no puede excluirse un riesgo para el lactante. Por ello, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento y durante al menos 48 horas después.
• Fertilidad: no se han realizado estudios en humanos. La molécula sustituta murina no tuvo efectos adversos sobre los órganos reproductores de ratones machos ni hembras en estudios de toxicidad de 13 semanas.

Sodio

En una perfusión de 24 horas, el medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que está esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Blinatumomab tiene una influencia importante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Pueden producirse confusión, desorientación, trastornos de la coordinación y del equilibrio, convulsiones y alteraciones de la consciencia. Los pacientes no deben conducir, realizar ocupaciones o actividades peligrosas ni utilizar maquinaria pesada o potencialmente peligrosa mientras se les administre blinatumomab.

Conservar y transportar refrigerado a 2–8 °C. No congelar. Conservar los viales en el embalaje original para protegerlos de la luz. Blincyto es un producto de cadena de frío y debe permanecer a 2–8 °C durante el transporte y el almacenamiento hasta que se prepare para la perfusión. Para la conservación tras la reconstitución y la dilución, véase Período de validez.

• Viales sin abrir: 5 años.
• Solución reconstituida: se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 2–8 °C o 4 horas a 27 °C o menos. Desde el punto de vista microbiológico, debe diluirse inmediatamente, a menos que el método de reconstitución excluya el riesgo de contaminación microbiana; de lo contrario, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.
• Solución diluida (bolsa de perfusión preparada): se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 10 días a 2–8 °C o 96 horas a 27 °C o menos. Desde el punto de vista microbiológico, las bolsas preparadas deben usarse inmediatamente.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B): el tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el tratamiento de neoplasias hematológicas. Blinatumomab es una perfusión refrigerada que se inicia en el hospital, por lo que se suministra al hospital o la clínica que lo administra, en condiciones de cadena de frío (2–8 °C). Los pacientes y cuidadores reciben el Folleto educativo para pacientes y cuidadores y la Tarjeta del paciente.