Блінатумомаб

Блінатумомаб — біспецифічний активатор Т-клітин (BiTE), рекомбінантний білок, що виробляється в клітинах яєчника китайського хом’яка. Одне зв’язувальне плече розпізнає CD19 — білок на поверхні нормальних і злоякісних клітин В-лінії, а інше розпізнає CD3 на Т-клітинах. З’єднуючи ці два типи клітин, він спрямовує власні Т-клітини пацієнта проти CD19-позитивних клітин.

Механізм дії

• Подвійне зв’язування: блінатумомаб з’єднує CD3 у комплексі Т-клітинного рецептора з CD19 на нормальних і злоякісних В-клітинах, що активує власні (ендогенні) Т-клітини пацієнта.
• Цитолітичний синапс: він опосередковує утворення цитолітичного синапсу між Т-клітиною та пухлинною клітиною. Т-клітина вивільняє протеолітичні ферменти, які вбивають як проліферуючі клітини-мішені, так і клітини-мішені у стані спокою.
• Незалежність від специфічності Т-клітинного рецептора: протипухлинна активність не залежить від того, чи несуть Т-клітини певний Т-клітинний рецептор, від пептидних антигенів, які презентує ракова клітина, і від молекул HLA на клітині-мішені. За своєю природою вона поліклональна.
• Супутні імунні ефекти: тимчасове посилення експресії молекул клітинної адгезії, вироблення цитолітичних білків, вивільнення запальних цитокінів і проліферація Т-клітин, що завершуються елімінацією CD19-позитивних клітин. Цитокіни, такі як IL-6, IL-10 та інтерферон гамма, тимчасово підвищуються й повертаються до вихідного рівня приблизно за 24–48 годин.
• Перебіг під час інфузії: протягом 4-тижневої інфузії відбуваються активація Т-клітин і початковий перерозподіл, швидке виснаження В-клітин у крові та тимчасове підвищення рівня цитокінів. Кількість Т-клітин знижується протягом перших 1–2 днів і в більшості пацієнтів повертається до вихідного рівня протягом 7–14 днів; у деяких вона підвищується понад вихідний рівень (експансія Т-клітин).

Фармакокінетика

• Експозиція: блінатумомаб вводиться внутрішньовенно, тому всмоктування не застосовне. У дорослих фармакокінетика лінійна в діапазоні від 5 до 90 мкг/м²/добу (приблизно від 9 до 162 мкг/добу). Рівноважна концентрація в сироватці досягається протягом доби безперервної інфузії, залишається стабільною та підвищується приблизно пропорційно дозі. За клінічних доз 9 і 28 мкг/добу при рецидивному або рефрактерному ГЛЛ середні рівноважні концентрації становили 228 і 616 пг/мл. Значення при МЗХ-позитивному ГЛЛ і у фазі консолідації були подібними до значень при рецидивному або рефрактерному ГЛЛ.
• Розподіл: середній об’єм розподілу (термінальна фаза) близько 5,3 л при безперервній інфузії.
• Метаболізм: шлях метаболізму не охарактеризовано. Як і інші білкові препарати, блінатумомаб, імовірно, розщеплюється до невеликих пептидів і амінокислот звичайними катаболічними шляхами.
• Виведення: середній системний кліренс при безперервній інфузії близько 3,1 л/год, середній період напіввиведення близько 2,2 години, тому препарат вводять безперервною інфузією. За клінічних доз у сечі виявляються незначні кількості. У дітей період напіввиведення в першому циклі був подібним.
• Особливі групи пацієнтів: клінічно значущих відмінностей залежно від віку, статі, раси, етнічної приналежності, статусу філадельфійської хромосоми, а також від легкої або помірної печінкової недостатності не виявлено. Площа поверхні тіла (від 0,4 до 2,9 м²) впливає на експозицію, що обґрунтовує дозування за площею поверхні тіла в пацієнтів із масою тіла менше 45 кг. Формальних досліджень при нирковій недостатності не проводили; аналізи показали приблизно 2-кратну різницю в середньому кліренсі між помірною нирковою дисфункцією та нормальною функцією нирок, а при легкій і помірній нирковій дисфункції корекції дози не потрібно.

Блінатумомаб застосовують лише як монотерапію при CD19-позитивному гострому лімфобластному лейкозі (ГЛЛ) з попередників В-клітин.

• Дорослі, рецидивний або рефрактерний ГЛЛ: CD19-позитивний рецидивний або рефрактерний ГЛЛ з попередників В-клітин. У пацієнтів із філадельфійською хромосомою лікування принаймні 2 інгібіторами тирозинкінази має бути неефективним, а альтернативні варіанти лікування мають бути відсутніми.
• Дорослі, МЗХ-позитивний ГЛЛ: CD19-позитивний ГЛЛ з попередників В-клітин без філадельфійської хромосоми в першій або другій повній ремісії з мінімальною залишковою хворобою (МЗХ) 0,1 % або більше.
• Дорослі, вперше діагностований ГЛЛ: у складі консолідаційної терапії вперше діагностованого CD19-позитивного ГЛЛ з попередників В-клітин без філадельфійської хромосоми.
• Педіатричні пацієнти віком від 1 місяця, рефрактерний або рецидивний ГЛЛ: CD19-позитивний ГЛЛ з попередників В-клітин без філадельфійської хромосоми, рефрактерний або в рецидиві після принаймні двох попередніх видів терапії, або в рецидиві після попередньої алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.
• Педіатричні пацієнти віком від 1 місяця, перший рецидив високого ризику: CD19-позитивний ГЛЛ з попередників В-клітин без філадельфійської хромосоми в першому рецидиві високого ризику, у складі консолідаційної терапії.

• Гіперчутливість до блінатумомабу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Годування груддю — під час лікування та принаймні 48 годин після нього.

Профіль безпеки ґрунтується на даних 1 045 пацієнтів з ГЛЛ з попередників В-клітин. Найсерйознішими реакціями були інфекції (22,6 %), неврологічні явища (12,2 %), нейтропенія або фебрильна нейтропенія (9,1 %), синдром вивільнення цитокінів (2,7 %) і синдром лізису пухлини (0,8 %). Найчастішими реакціями були гарячка (70,8 %), інфекції з невизначеним збудником (41,4 %), інфузійні реакції (33,4 %), головний біль (32,7 %), нудота (23,9 %), анемія (23,3 %), тромбоцитопенія (21,6 %), набряки (21,4 %), нейтропенія (20,8 %) і фебрильна нейтропенія (20,4 %).

Дуже часті (≥1/10): бактеріальні, вірусні інфекції та інфекції з невизначеним збудником, фебрильна нейтропенія, анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, синдром вивільнення цитокінів, безсоння, головний біль, тремор, тахікардія, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, кашель, нудота, блювання, діарея, запор, біль у животі, висип, біль у спині, біль у кінцівках, гарячка, озноб, набряки, підвищення рівня печінкових ферментів, зниження рівня імуноглобулінів, інфузійні реакції.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис, пневмонія, грибкові інфекції, лейкоцитоз, лімфопенія, гіперчутливість, синдром лізису пухлини, сплутаність свідомості, дезорієнтація, енцефалопатія, афазія, парестезія, судомний напад, когнітивний розлад, порушення пам’яті, запаморочення, сонливість, гіпестезія, порушення з боку черепних нервів, атаксія, нейротоксичний синдром, пов’язаний з імунними ефекторними клітинами (ICANS), припливи, задишка, продуктивний кашель, дихальна недостатність, свистяче дихання, гіпербілірубінемія, біль у кістках, біль у грудях, біль, збільшення маси тіла, підвищення рівня лужної фосфатази в крові.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): лімфаденопатія, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, цитокіновий шторм, порушення мовлення, синдром капілярного витоку, задишка при фізичному навантаженні, гостра дихальна недостатність, панкреатит.

Важливими серйозними реакціями є синдром вивільнення цитокінів (який може бути загрозливим для життя або летальним), неврологічні явища, включно з ICANS (деякі летальні), серйозні інфекції, синдром лізису пухлини, нейтропенія, панкреатит і лейкоенцефалопатія. Вони описані в розділі Особливі застереження.

• Формальних досліджень взаємодії не проводили. Дослідження in vitro на гепатоцитах людини дало підстави припустити, що блінатумомаб не впливає на активність ферментів CYP450.
• Тимчасове вивільнення цитокінів: цитокіни, що вивільняються в перші дні лікування, можуть тимчасово пригнічувати ферменти CYP450. Пацієнтів, які приймають субстрати CYP450 або транспортерів із вузьким терапевтичним індексом, у цей період слід контролювати щодо побічних ефектів (наприклад, при застосуванні варфарину) або щодо концентрацій препарату (наприклад, при застосуванні циклоспорину), а дозу іншого препарату за потреби коригувати.
• Живі вірусні вакцини: вакцинація живими вірусними вакцинами не рекомендується щонайменше за 2 тижні до початку лікування, під час лікування та до відновлення В-лімфоцитів до нормальних значень після останнього циклу.

Лікування має розпочинатися під керівництвом і наглядом лікаря, який має досвід лікування гематологічних злоякісних новоутворень. Пацієнти отримують освітню брошуру для пацієнтів і тих, хто доглядає за ними, та картку пацієнта. Блінатумомаб вводять у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії з постійною швидкістю за допомогою інфузійного насоса; порошок відновлюють і розводять перед застосуванням згідно з інструкціями в SmPC (розділ 6.6).

Госпіталізація та нагляд

• Рецидивний або рефрактерний ГЛЛ: госпіталізацію рекомендовано щонайменше на перші 9 днів першого циклу та перші 2 дні другого циклу.
• МЗХ-позитивний ГЛЛ без філадельфійської хромосоми: щонайменше перші 3 дні першого циклу та перші 2 дні кожного наступного циклу.
• Фаза консолідації: перші 3 дні першого циклу та перші 2 дні другого циклу.
• Клінічно значуще захворювання центральної нервової системи (ЦНС) в анамнезі або на цей час: щонайменше перші 14 днів першого циклу та щонайменше 2 дні другого циклу, при цьому клінічне рішення ґрунтується на переносимості в першому циклі. Перші неврологічні явища можуть виникати пізно.
• Початок усіх наступних циклів і будь-яке відновлення інфузії, наприклад після перерви на 4 години й довше: рекомендовано нагляд медичного працівника або госпіталізацію.

Премедикація та підтримувальна терапія

• Рецидивний або рефрактерний ГЛЛ, дорослі: дексаметазон 20 мг внутрішньовенно за 1 годину до початку кожного циклу.
• Рецидивний або рефрактерний ГЛЛ, педіатричні пацієнти: дексаметазон 10 мг/м² (не більше 20 мг) перорально або внутрішньовенно за 6–12 годин до початку циклу 1 (день 1), потім 5 мг/м² перорально або внутрішньовенно протягом 30 хвилин до початку.
• Рецидивний або рефрактерний ГЛЛ з високим пухлинним навантаженням (50 % або більше лейкемічних бластів у кістковому мозку або понад 15 000/мікролітр у периферичній крові): лікування дексаметазоном у передфазі, не більше 24 мг/добу.
• МЗХ-позитивний ГЛЛ: преднізон 100 мг внутрішньовенно або еквівалент, наприклад дексаметазон 16 мг, за 1 годину до початку кожного циклу.
• Консолідація, дорослі: дексаметазон 20 мг внутрішньовенно протягом 1 години до початку кожного циклу.
• Перший рецидив високого ризику, педіатричні пацієнти: дексаметазон 5 мг/м² (не більше 20 мг) перед першою дозою в першому циклі та при відновленні після перерви на 4 години й довше в першому циклі.
• Усі показання: протягом перших 48 годин кожного циклу рекомендовано жарознижувальний засіб, наприклад парацетамол, а до та під час лікування рекомендована профілактика інтратекальною хіміотерапією для запобігання рецидиву в ЦНС.

Рецидивний або рефрактерний ГЛЛ з попередників В-клітин

• До 2 циклів лікування. Кожен цикл — 28 днів безперервної інфузії, після чого 14-денна перерва в лікуванні.
• 45 кг і більше (фіксована доза): цикл 1 — 9 мкг/добу в дні 1–7, потім 28 мкг/добу в дні 8–28; наступні цикли — 28 мкг/добу в дні 1–28.
• Менше 45 кг (за площею поверхні тіла): цикл 1 — 5 мкг/м²/добу (не більше 9 мкг/добу) в дні 1–7, потім 15 мкг/м²/добу (не більше 28 мкг/добу) в дні 8–28; наступні цикли — 15 мкг/м²/добу (не більше 28 мкг/добу) в дні 1–28.
• Пацієнти в повній ремісії (ПР) або в повній ремісії з частковим гематологічним відновленням (ПРч) після 2 циклів можуть отримати до 3 додаткових циклів консолідації на підставі індивідуальної оцінки користі та ризику.

МЗХ-позитивний ГЛЛ з попередників В-клітин (дорослі)

• Вимірювана МЗХ має бути підтверджена валідованим методом із мінімальною чутливістю 10⁻⁴ у кваліфікованій лабораторії.
• Один цикл індукції, потім до 3 циклів консолідації. Кожен цикл — 28 днів безперервної інфузії, після чого 14-денна перерва в лікуванні (усього 42 дні).
• 45 кг і більше: 28 мкг/добу в дні 1–28. Менше 45 кг: 15 мкг/м²/добу (не більше 28 мкг/добу) в дні 1–28.
• Більшість пацієнтів із відповіддю відповідають на лікування після 1 циклу, тому лікуючому лікарю слід повторно оцінити користь і ризик продовження лікування в пацієнтів без гематологічного чи клінічного покращення після одного циклу.

Консолідація при вперше діагностованому ГЛЛ (дорослі)

• До 4 циклів консолідації, кожен — 28 днів безперервної інфузії, після чого 14-денна перерва в лікуванні.
• 45 кг і більше: 28 мкг/добу. Менше 45 кг: 15 мкг/м²/добу (не більше 28 мкг/добу).

Перший рецидив високого ризику (педіатричні пацієнти)

• Один цикл після індукції та 2 блоків консолідаційної хіміотерапії: 28 днів безперервної інфузії.
• 45 кг і більше: 28 мкг/добу. Менше 45 кг: 15 мкг/м²/добу (не більше 28 мкг/добу).

Корекція дози при токсичності

• При тяжкому (ступінь 3) або загрозливому для життя (ступінь 4) синдромі вивільнення цитокінів, синдромі лізису пухлини, неврологічній токсичності, підвищенні рівня печінкових ферментів і будь-якій іншій клінічно значущій токсичності слід розглянути тимчасову або остаточну відміну препарату.
• Якщо перерва через побічну реакцію триває не довше 7 днів, той самий цикл продовжують до загальної тривалості інфузії 28 днів, враховуючи дні до та після перерви. Якщо вона триває довше 7 днів, розпочинають новий цикл. Якщо токсичність минає понад 14 днів, блінатумомаб відміняють остаточно, за винятком випадків, коли SmPC зазначає інше.
• Синдром вивільнення цитокінів або синдром лізису пухлини: ступінь 3 — перервати до усунення, відновити з дози 9 мкг/добу (5 мкг/м²/добу при масі тіла менше 45 кг) і через 7 днів підвищити до повної дози, якщо явище не повторилося; ступінь 4 — відмінити остаточно.
• Неврологічна токсичність, крім ICANS: ступінь 3 — перервати до ступеня не вище 1 і щонайменше на 3 дні, потім відновити з дози 9 мкг/добу (5 мкг/м²/добу при масі тіла менше 45 кг), підвищуючи дозу через 7 днів, якщо явище не повторилося, і з премедикацією дексаметазоном (24 мг, потім поступове зниження протягом 4 днів); відмінити остаточно, якщо воно виникло при зниженій дозі або минало понад 7 днів. Ступінь 4 — відмінити остаточно.
• ICANS: лікування залежить від ступеня (градація ASTCT). Ступінь 1 — перервати до усунення, спостерігати та розглянути консультацію невролога, дексаметазон і неседативний протисудомний засіб, наприклад леветирацетам. Ступені 2 і 3 — перервати, призначити дексаметазон і після усунення відновити зі зниженої дози, підвищуючи її через 7 днів; при ступені 3 відмінити остаточно, якщо явище виникло при зниженій дозі або минало понад 7 днів, або якщо виникає більш ніж один судомний напад. Ступінь 4 — відмінити остаточно, призначити високі дози кортикостероїду та підтримувальну терапію, за потреби в умовах інтенсивної терапії.
• Підвищення рівня печінкових ферментів: ступінь 3 — за клінічної значущості перервати до ступеня не вище 1, відновити зі зниженої дози та підвищити через 7 днів; ступінь 4 — розглянути остаточну відміну.
• Інші клінічно значущі реакції: ступінь 3 — перервати до ступеня не вище 1, відновити зі зниженої дози та підвищити через 7 днів; ступінь 4 — розглянути остаточну відміну.

Спосіб введення

• Інфузійний насос має бути програмованим, з блокуванням, не еластомерним і мати сигналізацію. Пакет вводять протягом до 96 годин із постійною швидкістю: 10 мл/год протягом 24 годин, 5 мл/год протягом 48 годин, 3,3 мл/год протягом 72 годин або 2,5 мл/год протягом 96 годин. Початковий об’єм (270 мл) більший за об’єм, що вводиться (240 мл), що враховує заповнення інфузійної лінії.
• Тривалість інфузії обирає лікуючий лікар з урахуванням того, як часто міняють пакети, та маси тіла пацієнта; цільова доза, що вводиться, при цьому не змінюється. Пакет має замінювати медичний працівник щонайменше кожні 96 годин для забезпечення стерильності.
• Використовуйте інфузійну лінію зі стерильним, апірогенним вбудованим фільтром 0,2 мікрометра з низьким зв’язуванням білків. При використанні багатопросвітного венозного катетера застосовуйте окремий просвіт.
• Не промивайте інфузійну лінію, особливо при заміні пакетів або наприкінці інфузії: промивання може призвести до надлишкової дози та ускладнень.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекції дози не потрібно (65 років і старше); досвід застосування від 75 років обмежений.
• Ниркова недостатність: корекції не потрібно при легкій і помірній недостатності; при тяжкій недостатності не вивчали.
• Печінкова недостатність: корекції початкової дози не потрібно; при тяжкій недостатності не вивчали.
• Діти: дозволений з віку 1 місяць за наведеними вище показаннями; досвід застосування в дітей віком до 1 року обмежений. Пацієнтам із масою тіла менше 45 кг дозу розраховують за площею поверхні тіла.

Початок лікування в стаціонарі та моніторинг

Блінатумомаб починають застосовувати в стаціонарі. Синдром вивільнення цитокінів і неврологічні явища зазвичай виникають на початку лікування й можуть бути тяжкими, загрозливими для життя або летальними, тому SmPC рекомендує госпіталізацію на перші дні лікування (мінімальні терміни див. у розділі Застосування та дозування) разом із таким моніторингом:

• Неврологічне обстеження до початку лікування та клінічне спостереження за ознаками й симптомами неврологічних явищ, включно з ICANS, протягом усього лікування. Частиною оцінки може бути проба з письмом.
• Ретельне спостереження за синдромом вивільнення цитокінів та інфузійними реакціями, особливо на початку першого та другого циклів.
• Функція нирок і водний баланс протягом перших 48 годин після першої інфузії для виявлення синдрому лізису пухлини.
• Кількість лейкоцитів і абсолютна кількість нейтрофілів регулярно під час інфузії, особливо протягом перших 9 днів першого циклу.
• АЛТ, АСТ, ГГТ і загальний білірубін до та під час лікування, особливо протягом перших 48 годин перших двох циклів.
• Клінічне спостереження за інфекцією, панкреатитом і ознаками прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії.
• Нагляд медичного працівника або госпіталізація при кожному відновленні інфузії, наприклад після перерви на 4 години й довше.

Неврологічні явища, включно з ICANS

Спостерігали неврологічні явища, зокрема з летальним наслідком. До тяжких (ступінь 3 і вище) явищ належали енцефалопатія, судомні напади, порушення мовлення, порушення свідомості, сплутаність свідомості та дезорієнтація, а також порушення координації та рівноваги. Медіана часу до першого явища припадала на перші 2 тижні; більшість минули після переривання інфузії та рідко призводили до відміни. Пацієнти літнього віку можуть бути більш чутливими до серйозних явищ, таких як когнітивний розлад, енцефалопатія та сплутаність свідомості.

• У пацієнтів з неврологічними ознаками та симптомами в анамнезі (такими як запаморочення, гіпестезія, тремор, парестезія або порушення пам’яті) неврологічних явищ було більше, зазвичай у першому циклі.
• Досвід застосування в пацієнтів із клінічно значущим захворюванням ЦНС (наприклад, епілепсією, судомними нападами, інсультом, тяжкою травмою головного мозку, деменцією, хворобою Паркінсона, захворюванням мозочка або психозом), яких було виключено з досліджень, обмежений. Користь необхідно ретельно зіставити з можливим підвищеним ризиком.
• Досвід застосування при активному ГЛЛ із ураженням ЦНС або спинномозкової рідини обмежений. Лікування можна починати після очищення спинномозкової рідини за допомогою терапії, спрямованої на ЦНС, наприклад інтратекальної хіміотерапії.
• У пацієнтів із синдромом Дауна може бути вищий ризик судомних нападів, тому до початку лікування слід розглянути профілактику судомних нападів. Після судомного нападу рекомендована вторинна профілактика протисудомним засобом, наприклад леветирацетамом.

Синдром вивільнення цитокінів та інфузійні реакції

Синдром вивільнення цитокінів (СВЦ) може бути загрозливим для життя або летальним. Ознаки включають гарячку, астенію, головний біль, артеріальну гіпотензію, підвищення загального білірубіну та нудоту, а медіана часу до початку становила 2 дні. Дисеміноване внутрішньосудинне згортання та синдром капілярного витоку (гіпотензія, низький альбумін, набряки, гемоконцентрація) часто пов’язані з СВЦ і потребують негайного лікування. Про гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз або синдром активації макрофагів повідомляли нечасто разом із СВЦ.

Інфузійні реакції можуть виглядати так само, як СВЦ. Зазвичай вони виникають протягом 48 годин після початку, проте повідомлялося про відстрочений початок або виникнення в наступних циклах. Початок із рекомендованої низької дози в циклі 1 (дні 1–7) важливий для зниження ризику СВЦ, а протягом перших 48 годин кожного циклу рекомендований жарознижувальний засіб, наприклад парацетамол. Для лікування може знадобитися переривання або відміна блінатумомабу.

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ) і споріднений ГЛГ-подібний синдром, пов’язаний з імунними ефекторними клітинами (IEC-HS), загрожують життю й проявляються гарячкою, дуже високим рівнем феритину, збільшенням печінки або селезінки, зниженням показників крові та порушеннями згортання. Про них слід пам’ятати, коли СВЦ виглядає атипово або триває довше, ніж очікувалося. При підозрі блінатумомаб необхідно перервати для обстеження, зокрема щодо інших причин, таких як інфекція, злоякісне новоутворення або автоімунне захворювання, і негайно розпочати лікування згідно з настановами.

Синдром лізису пухлини

Синдром лізису пухлини (СЛП) може бути загрозливим для життя або летальним. Профілактика та лікування включають інтенсивну гідратацію та препарат, що знижує рівень сечової кислоти, наприклад алопуринол або расбуриказу, особливо в пацієнтів з високою кількістю лейкоцитів або високим пухлинним навантаженням. У дослідженнях у пацієнтів із помірною нирковою недостатністю частота СЛП була вищою.

Інфекції, нейтропенія, печінкові ферменти та панкреатит

• Інфекції: виникали серйозні інфекції, зокрема сепсис, пневмонія, бактеріємія, опортуністичні інфекції та інфекції в ділянці катетера, деякі з них загрожували життю або були летальними. У дорослих зі статусом за шкалою ECOG 2 серйозних інфекцій було більше. Досвід застосування при активній неконтрольованій інфекції обмежений.
• Нейтропенія та фебрильна нейтропенія: зокрема випадки, що загрожують життю; показники крові контролюють регулярно.
• Печінкові ферменти: тимчасове підвищення, переважно в перший тиждень лікування, яке рідко вимагало переривання.
• Панкреатит: повідомляли про випадки, що загрожували життю або були летальними, і в деяких із них, можливо, сприяли високі дози стероїдів. Обстеження може включати визначення амілази та ліпази в сироватці й візуалізацію органів черевної порожнини.

Лейкоенцефалопатія

Спостерігали зміни на МРТ, характерні для лейкоенцефалопатії, особливо після краніального опромінення та протилейкемічної хіміотерапії (включно з метотрексатом у високих дозах або інтратекальним цитарабіном); їхнє клінічне значення невідоме. Оскільки можлива прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, за пацієнтами спостерігають для виявлення ознак. При підозрі розглядають консультацію невролога, МРТ головного мозку та дослідження спинномозкової рідини.

Рецидив без CD19 та зміна лінії диференціювання

Повідомляли про CD19-негативний рецидив, тому експресію CD19 слід оцінювати під час дослідження кісткового мозку. Рідко повідомляли про перехід ГЛЛ у гострий мієлоїдний лейкоз у пацієнтів із рецидивом; за ними слід спостерігати щодо ГМЛ.

Вакцинація

Безпеку живих вірусних вакцин під час або після застосування блінатумомабу не вивчали. Їх не рекомендовано щонайменше за 2 тижні до лікування, під час лікування та до відновлення В-лімфоцитів після останнього циклу.

Помилки при застосуванні та простежуваність

Виникали помилки при застосуванні препарату, зокрема введення занадто малої та занадто великої дози. Інструкції з приготування (відновлення та розведення) і введення необхідно суворо дотримувати. Назву та номер серії введеного препарату необхідно чітко записувати, оскільки це біологічний препарат.

Вагітність, контрацепція, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та принаймні 48 годин після нього.
• Вагітність: досліджень репродуктивної токсичності блінатумомабу не проводили. У мишей суррогатна мишача молекула проникала через плаценту, не спричиняючи ембріотоксичності чи тератогенності. Даних щодо застосування у вагітних жінок немає, і блінатумомаб не слід застосовувати під час вагітності, якщо потенційна користь не перевищує потенційний ризик для плода. Після впливу під час вагітності в новонародженого можна очікувати виснаження В-клітин, тому за ним слід спостерігати; живі вірусні вакцини слід відкласти до відновлення кількості В-клітин у немовляти.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають блінатумомаб або його метаболіти в грудне молоко, і ризик для дитини виключити не можна. Тому годування груддю протипоказане під час лікування та принаймні 48 годин після нього.
• Фертильність: досліджень на людях не проводили. Суррогатна мишача молекула не чинила несприятливого впливу на репродуктивні органи самців і самок мишей у 13-тижневих дослідженнях токсичності.

Натрій

За 24-годинної інфузії препарат містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на керування транспортними засобами

Блінатумомаб має значний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Можуть виникати сплутаність свідомості, дезорієнтація, порушення координації та рівноваги, судомні напади та порушення свідомості. Пацієнтам не слід керувати транспортними засобами, займатися небезпечними видами діяльності або працювати з важкими чи потенційно небезпечними механізмами, поки вводиться блінатумомаб.

Зберігати й транспортувати в охолодженому вигляді за температури 2–8 °C. Не заморожувати. Флакони слід зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Blincyto — продукт холодового ланцюга, і до приготування для інфузії він має залишатися за температури 2–8 °C під час транспортування та зберігання. Зберігання після відновлення та розведення див. у розділі Термін придатності.

• Невідкриті флакони: 5 років.
• Відновлений розчин: хімічну та фізичну стабільність під час використання підтверджено протягом 24 годин за 2–8 °C або 4 годин за температури не вище 27 °C. З мікробіологічної точки зору його слід розводити негайно, якщо тільки метод відновлення не виключає ризик мікробної контамінації; в іншому разі терміни й умови зберігання під час використання перебувають у відповідальності користувача.
• Розведений розчин (підготовлений пакет для інфузії): хімічну та фізичну стабільність під час використання підтверджено протягом 10 днів за 2–8 °C або 96 годин за температури не вище 27 °C. З мікробіологічної точки зору підготовлені пакети слід використовувати негайно.

Лише за рецептом (Rx), підлягає обмеженому відпуску за рецептом лікаря (Додаток II B): лікування починає й контролює лікар, який має досвід лікування гематологічних злоякісних новоутворень. Блінатумомаб — охолоджуваний препарат для інфузій, лікування яким розпочинають у стаціонарі, тому він постачається до лікарні або клініки, де його вводять, з дотриманням холодового ланцюга (2–8 °C). Пацієнти та ті, хто доглядає за ними, отримують освітню брошуру для пацієнтів і тих, хто доглядає за ними, та картку пацієнта.