Blinatumomab

Blinatumomab è un engager bispecifico dei linfociti T (BiTE), una proteina ricombinante prodotta in cellule ovariche di criceto cinese. Un braccio di legame riconosce CD19, una proteina presente sulla superficie delle cellule normali e maligne della linea B, e l’altro riconosce CD3 sui linfociti T. Collegando i due tipi di cellule, indirizza i linfociti T propri del paziente contro le cellule CD19-positive.

Meccanismo d’azione

• Doppio legame: blinatumomab collega CD3 nel complesso del recettore dei linfociti T con CD19 sui linfociti B sia normali sia maligni, il che attiva i linfociti T propri (endogeni) del paziente.
• Sinapsi citolitica: media la formazione di una sinapsi citolitica tra il linfocita T e la cellula tumorale. Il linfocita T rilascia enzimi proteolitici che uccidono sia le cellule bersaglio in proliferazione sia quelle quiescenti.
• Indipendenza dalla specificità del recettore dei linfociti T: l’attività antitumorale non dipende dal fatto che i linfociti T portino un particolare recettore dei linfociti T, dagli antigeni peptidici presentati dalla cellula tumorale o dalle molecole HLA sulla cellula bersaglio. È di natura policlonale.
• Effetti immunitari associati: sovraregolazione transitoria delle molecole di adesione cellulare, produzione di proteine citolitiche, rilascio di citochine infiammatorie e proliferazione dei linfociti T, che si conclude con l’eliminazione delle cellule CD19-positive. Citochine come IL-6, IL-10 e interferone gamma aumentano in modo transitorio e tornano ai valori basali entro circa 24-48 ore.
• Andamento durante l’infusione: durante l’infusione di 4 settimane si osservano attivazione dei linfociti T e ridistribuzione iniziale, rapida deplezione dei linfociti B nel sangue e un aumento transitorio delle citochine. Il numero di linfociti T diminuisce nei primi 1-2 giorni e torna ai valori basali entro 7-14 giorni nella maggior parte dei pazienti; in alcuni aumenta oltre i valori basali (espansione dei linfociti T).

Farmacocinetica

• Esposizione: blinatumomab viene somministrato per via endovenosa, quindi l’assorbimento non è applicabile. Negli adulti la farmacocinetica è lineare tra 5 e 90 µg/m²/die (circa 9-162 µg/die). La concentrazione sierica allo stato stazionario viene raggiunta entro un giorno di infusione continua, rimane stabile e aumenta all’incirca in proporzione alla dose. Alle dosi cliniche di 9 e 28 µg/die nella LLA recidivante o refrattaria, le concentrazioni medie allo stato stazionario erano 228 e 616 pg/ml. I valori nella LLA MRD-positiva e nella fase di consolidamento erano simili a quelli della LLA recidivante o refrattaria.
• Distribuzione: volume di distribuzione medio (fase terminale) di circa 5,3 l con infusione continua.
• Metabolismo: la via metabolica non è stata caratterizzata. Come altre proteine terapeutiche, si prevede che blinatumomab venga degradato in piccoli peptidi e amminoacidi attraverso le normali vie cataboliche.
• Eliminazione: clearance sistemica media con infusione continua di circa 3,1 l/ora ed emivita media di circa 2,2 ore, motivo per cui il medicinale viene somministrato in infusione continua. Quantità trascurabili compaiono nelle urine alle dosi cliniche. Nei bambini l’emivita nel primo ciclo è risultata simile.
• Popolazioni speciali: non sono state osservate differenze clinicamente significative in base a età, sesso, razza, etnia, stato del cromosoma Philadelphia o compromissione epatica lieve o moderata. La superficie corporea (0,4-2,9 m²) influenza l’esposizione, il che supporta il dosaggio in base alla superficie corporea nei pazienti di peso inferiore a 45 kg. Non sono stati condotti studi formali nella compromissione renale; le analisi hanno mostrato una differenza di circa 2 volte nella clearance media tra disfunzione renale moderata e funzione renale normale, e non è necessario alcun aggiustamento della dose nella disfunzione renale da lieve a moderata.

Blinatumomab è utilizzato solo in monoterapia, per la leucemia linfoblastica acuta (LLA) da precursori delle cellule B CD19-positiva.

• Adulti, LLA recidivante o refrattaria: LLA da precursori delle cellule B CD19-positiva recidivante o refrattaria. I pazienti con malattia con cromosoma Philadelphia positivo devono aver avuto un fallimento del trattamento con almeno 2 inibitori della tirosin-chinasi e non avere alternative terapeutiche.
• Adulti, LLA MRD-positiva: LLA da precursori delle cellule B CD19-positiva con cromosoma Philadelphia negativo in prima o seconda remissione completa con malattia minima residua (MRD) pari o superiore allo 0,1%.
• Adulti, LLA di nuova diagnosi: nell’ambito della terapia di consolidamento della LLA da precursori delle cellule B CD19-positiva con cromosoma Philadelphia negativo di nuova diagnosi.
• Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 mese, LLA refrattaria o recidivante: LLA da precursori delle cellule B CD19-positiva con cromosoma Philadelphia negativo, refrattaria o in recidiva dopo almeno due terapie precedenti, oppure in recidiva dopo un precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
• Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 mese, prima recidiva ad alto rischio: prima recidiva ad alto rischio di LLA da precursori delle cellule B CD19-positiva con cromosoma Philadelphia negativo, nell’ambito della terapia di consolidamento.

• Ipersensibilità a blinatumomab o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento, durante il trattamento e per almeno 48 ore dopo di esso.

Il profilo di sicurezza deriva da 1.045 pazienti con LLA da precursori delle cellule B. Le reazioni più gravi sono state infezioni (22,6%), eventi neurologici (12,2%), neutropenia o neutropenia febbrile (9,1%), sindrome da rilascio di citochine (2,7%) e sindrome da lisi tumorale (0,8%). Le reazioni più comuni sono state piressia (70,8%), infezioni da patogeno non specificato (41,4%), reazioni correlate all’infusione (33,4%), cefalea (32,7%), nausea (23,9%), anemia (23,3%), trombocitopenia (21,6%), edema (21,4%), neutropenia (20,8%) e neutropenia febbrile (20,4%).

Molto comuni (≥1/10): infezioni batteriche, virali e da patogeno non specificato, neutropenia febbrile, anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, sindrome da rilascio di citochine, insonnia, cefalea, tremore, tachicardia, ipotensione, ipertensione, tosse, nausea, vomito, diarrea, stipsi, dolore addominale, eruzione cutanea, dolore dorsale, dolore a un arto, piressia, brividi, edema, aumento degli enzimi epatici, riduzione delle immunoglobuline, reazioni correlate all’infusione.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi, polmonite, infezioni fungine, leucocitosi, linfopenia, ipersensibilità, sindrome da lisi tumorale, stato confusionale, disorientamento, encefalopatia, afasia, parestesia, convulsioni, disturbo cognitivo, compromissione della memoria, capogiro, sonnolenza, ipoestesia, disturbi dei nervi cranici, atassia, sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS), vampata di calore, dispnea, tosse produttiva, insufficienza respiratoria, respiro sibilante, iperbilirubinemia, dolore osseo, dolore toracico, dolore, aumento di peso, aumento della fosfatasi alcalina ematica.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): linfoadenopatia, linfoistiocitosi emofagocitica, tempesta citochinica, disturbo del linguaggio, sindrome da perdita capillare, dispnea da sforzo, insufficienza respiratoria acuta, pancreatite.

Le reazioni gravi importanti sono la sindrome da rilascio di citochine (che può essere pericolosa per la vita o fatale), gli eventi neurologici inclusa la ICANS (alcuni fatali), le infezioni gravi, la sindrome da lisi tumorale, la neutropenia, la pancreatite e la leucoencefalopatia. Sono descritte in Avvertenze speciali.

• Non sono stati effettuati studi formali di interazione. Un test in vitro su epatociti umani ha suggerito che blinatumomab non influisce sulle attività degli enzimi CYP450.
• Rilascio transitorio di citochine: le citochine rilasciate nei primi giorni di trattamento possono sopprimere temporaneamente gli enzimi CYP450. I pazienti che assumono substrati del CYP450 o di trasportatori con indice terapeutico ristretto devono essere monitorati in questo periodo per la comparsa di effetti avversi (ad esempio con warfarin) o per le concentrazioni del medicinale (ad esempio con ciclosporina), e la dose dell’altro medicinale deve essere aggiustata secondo necessità.
• Vaccini virali vivi: la vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata a partire da almeno 2 settimane prima dell’inizio del trattamento, durante il trattamento e fino al recupero dei linfociti B a valori normali dopo l’ultimo ciclo.

Il trattamento deve essere iniziato sotto la guida e la supervisione di un medico esperto nel trattamento delle neoplasie ematologiche. I pazienti ricevono l’Opuscolo educazionale per pazienti e caregiver e la Scheda per il paziente. Blinatumomab viene somministrato come infusione endovenosa continua a velocità di flusso costante mediante una pompa per infusione; la polvere viene ricostituita e diluita prima dell’uso seguendo le istruzioni dell’RCP (sezione 6.6).

Ospedalizzazione e supervisione

• LLA recidivante o refrattaria: si raccomanda l’ospedalizzazione per almeno i primi 9 giorni del primo ciclo e i primi 2 giorni del secondo ciclo.
• LLA MRD-positiva con cromosoma Philadelphia negativo: almeno i primi 3 giorni del primo ciclo e i primi 2 giorni di ogni ciclo successivo.
• Fase di consolidamento: i primi 3 giorni del primo ciclo e i primi 2 giorni del secondo ciclo.
• Anamnesi o presenza di una patologia clinicamente rilevante del sistema nervoso centrale (SNC): almeno i primi 14 giorni del primo ciclo e almeno 2 giorni del secondo ciclo, con una valutazione clinica basata sulla tollerabilità nel primo ciclo. I primi eventi neurologici possono verificarsi tardivamente.
• Tutti gli inizi dei cicli successivi e qualsiasi ripresa, ad esempio dopo un’interruzione di 4 ore o più: si raccomanda la supervisione da parte di un operatore sanitario o l’ospedalizzazione.

Premedicazione e terapia di supporto

• LLA recidivante o refrattaria, adulti: desametasone 20 mg per via endovenosa 1 ora prima dell’inizio di ogni ciclo.
• LLA recidivante o refrattaria, pazienti pediatrici: desametasone 10 mg/m² (non più di 20 mg) per via orale o endovenosa da 6 a 12 ore prima dell’inizio del ciclo 1 (giorno 1), seguito da 5 mg/m² per via orale o endovenosa entro 30 minuti prima dell’inizio.
• LLA recidivante o refrattaria con elevato carico tumorale (50% o più di blasti leucemici nel midollo osseo, oppure più di 15.000/microlitro nel sangue periferico): trattamento di pre-fase con desametasone, non più di 24 mg/die.
• LLA MRD-positiva: prednisone 100 mg per via endovenosa, o un equivalente come desametasone 16 mg, 1 ora prima dell’inizio di ogni ciclo.
• Consolidamento, adulti: desametasone 20 mg per via endovenosa entro 1 ora prima dell’inizio di ogni ciclo.
• Prima recidiva ad alto rischio, pazienti pediatrici: desametasone 5 mg/m² (non più di 20 mg) prima della prima dose nel primo ciclo e alla ripresa dopo un’interruzione di 4 ore o più nel primo ciclo.
• Tutte le indicazioni: durante le prime 48 ore di ogni ciclo si raccomanda un antipiretico come il paracetamolo, e prima e durante il trattamento si raccomanda la profilassi con chemioterapia intratecale per prevenire la recidiva a carico del SNC.

LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria

• Fino a 2 cicli di trattamento. Ogni ciclo consiste in 28 giorni di infusione continua seguiti da un intervallo libero da trattamento di 14 giorni.
• 45 kg o più (dose fissa): ciclo 1, 9 µg/die nei giorni da 1 a 7, poi 28 µg/die nei giorni da 8 a 28; cicli successivi, 28 µg/die nei giorni da 1 a 28.
• Meno di 45 kg (in base alla superficie corporea): ciclo 1, 5 µg/m²/die (non più di 9 µg/die) nei giorni da 1 a 7, poi 15 µg/m²/die (non più di 28 µg/die) nei giorni da 8 a 28; cicli successivi, 15 µg/m²/die (non più di 28 µg/die) nei giorni da 1 a 28.
• I pazienti in remissione completa (CR), o in remissione completa con recupero ematologico parziale (CRh), dopo 2 cicli possono ricevere fino a 3 ulteriori cicli di consolidamento, sulla base di una valutazione individuale del rapporto beneficio-rischio.

LLA da precursori delle cellule B MRD-positiva (adulti)

• La MRD quantificabile deve essere confermata con un test convalidato con una sensibilità minima di 10⁻⁴, in un laboratorio qualificato.
• Un ciclo di induzione seguito da un massimo di 3 cicli di consolidamento. Ogni ciclo consiste in 28 giorni di infusione continua seguiti da un intervallo libero da trattamento di 14 giorni (42 giorni in totale).
• 45 kg o più: 28 µg/die nei giorni da 1 a 28. Meno di 45 kg: 15 µg/m²/die (non più di 28 µg/die) nei giorni da 1 a 28.
• La maggior parte dei responder risponde dopo 1 ciclo, quindi il medico curante deve rivalutare il beneficio e il rischio della prosecuzione nei pazienti senza miglioramento ematologico o clinico dopo un ciclo.

Consolidamento, LLA di nuova diagnosi (adulti)

• Fino a 4 cicli di consolidamento, ciascuno di 28 giorni di infusione continua seguiti da un intervallo libero da trattamento di 14 giorni.
• 45 kg o più: 28 µg/die. Meno di 45 kg: 15 µg/m²/die (non più di 28 µg/die).

Prima recidiva ad alto rischio (pazienti pediatrici)

• Un ciclo dopo l’induzione e 2 blocchi di chemioterapia di consolidamento: 28 giorni di infusione continua.
• 45 kg o più: 28 µg/die. Meno di 45 kg: 15 µg/m²/die (non più di 28 µg/die).

Aggiustamenti della dose in caso di tossicità

• Si deve considerare l’interruzione temporanea o definitiva in caso di sindrome da rilascio di citochine grave (grado 3) o pericolosa per la vita (grado 4), sindrome da lisi tumorale, tossicità neurologica, enzimi epatici elevati e qualsiasi altra tossicità clinicamente rilevante.
• Se un’interruzione per una reazione avversa dura non più di 7 giorni, lo stesso ciclo prosegue fino a un totale di 28 giorni di infusione, contando i giorni prima e dopo l’interruzione. Se dura più di 7 giorni, si inizia un nuovo ciclo. Se la tossicità impiega più di 14 giorni a risolversi, blinatumomab viene sospeso definitivamente, salvo diversa indicazione dell’RCP.
• Sindrome da rilascio di citochine o sindrome da lisi tumorale: grado 3, interrompere fino alla risoluzione, riprendere con 9 µg/die (5 µg/m²/die se il peso è inferiore a 45 kg) e passare alla dose completa dopo 7 giorni se non si ripresenta; grado 4, sospendere definitivamente.
• Tossicità neurologica diversa dalla ICANS: grado 3, interrompere fino a un massimo di grado 1 e per almeno 3 giorni, poi riprendere con 9 µg/die (5 µg/m²/die se il peso è inferiore a 45 kg), aumentando dopo 7 giorni se non si ripresenta e con premedicazione con desametasone (24 mg, poi ridotto gradualmente nell’arco di 4 giorni); sospendere definitivamente se si è verificata alla dose inferiore o ha impiegato più di 7 giorni a risolversi. Grado 4, sospendere definitivamente.
• ICANS: gestita in base al grado (classificazione ASTCT). Grado 1, interrompere fino alla risoluzione, monitorare e considerare un neurologo, desametasone e un medicinale antiepilettico non sedativo come levetiracetam. Gradi 2 e 3, interrompere, somministrare desametasone e riprendere con la dose inferiore una volta risolta, aumentando dopo 7 giorni; nel grado 3, sospendere definitivamente se si è verificata alla dose inferiore o ha impiegato più di 7 giorni a risolversi, o se si verifica più di una crisi convulsiva. Grado 4, sospendere definitivamente, somministrare corticosteroide ad alte dosi e terapia di supporto, comprese cure intensive se necessario.
• Enzimi epatici elevati: grado 3, se clinicamente rilevante, interrompere fino a un massimo di grado 1, riprendere con la dose inferiore e aumentare dopo 7 giorni; grado 4, considerare la sospensione definitiva.
• Altre reazioni clinicamente rilevanti: grado 3, interrompere fino a un massimo di grado 1, riprendere con la dose inferiore e aumentare dopo 7 giorni; grado 4, considerare la sospensione definitiva.

Modo di somministrazione

• La pompa per infusione deve essere programmabile, bloccabile, non elastomerica e dotata di allarme. Una sacca viene infusa nell’arco di un massimo di 96 ore a velocità costante: 10 ml/h per 24 ore, 5 ml/h per 48 ore, 3,3 ml/h per 72 ore o 2,5 ml/h per 96 ore. Il volume iniziale (270 ml) è maggiore del volume somministrato (240 ml) per tenere conto dell’adescamento della linea.
• Il medico curante sceglie la durata dell’infusione, considerando la frequenza dei cambi di sacca e il peso del paziente; la dose bersaglio somministrata non cambia. La sacca deve essere cambiata almeno ogni 96 ore da un operatore sanitario per garantire la sterilità.
• Utilizzare una linea con un filtro in linea da 0,2 micrometri sterile, apirogeno e a basso legame proteico. Con un catetere venoso a più lumi, utilizzare un lume dedicato.
• Non lavare la linea di infusione, in particolare durante il cambio di sacca o alla fine dell’infusione: il lavaggio può provocare un sovradosaggio e complicanze.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose (65 anni e oltre); esperienza limitata dai 75 anni.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; non studiato nella compromissione grave.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose iniziale; non studiato nella compromissione grave.
• Bambini: autorizzato a partire da 1 mese di età per le indicazioni sopra riportate; l’esperienza nei bambini di età inferiore a 1 anno è limitata. I pazienti di peso inferiore a 45 kg ricevono una dose calcolata in base alla superficie corporea.

Inizio in ospedale e monitoraggio

Blinatumomab viene iniziato in ospedale. La sindrome da rilascio di citochine e gli eventi neurologici compaiono di solito precocemente nel corso del trattamento e possono essere gravi, pericolosi per la vita o fatali, perciò l’RCP raccomanda l’ospedalizzazione per i primi giorni di trattamento (per i periodi minimi si veda Somministrazione e posologia) insieme al seguente monitoraggio:

• Un esame neurologico prima dell’inizio del trattamento e un monitoraggio clinico dei segni e dei sintomi di eventi neurologici, inclusa la ICANS, per tutta la durata del trattamento. Un test di scrittura può far parte della valutazione.
• Stretta osservazione per la sindrome da rilascio di citochine e le reazioni all’infusione, in particolare all’inizio del primo e del secondo ciclo.
• Funzionalità renale e bilancio idrico nelle prime 48 ore dopo la prima infusione, per individuare la sindrome da lisi tumorale.
• Conta dei globuli bianchi e dei neutrofili assoluti di routine durante l’infusione, in particolare nei primi 9 giorni del primo ciclo.
• ALT, AST, GGT e bilirubina totale prima e durante il trattamento, in particolare nelle prime 48 ore dei primi due cicli.
• Monitoraggio clinico per infezione, pancreatite e segni di leucoencefalopatia multifocale progressiva.
• Supervisione da parte di un operatore sanitario od ospedalizzazione ogni volta che un’infusione viene ripresa, ad esempio dopo un’interruzione di 4 ore o più.

Eventi neurologici, inclusa la ICANS

Sono stati osservati eventi neurologici, anche fatali. Gli eventi gravi (di grado 3 o superiore) comprendevano encefalopatia, convulsioni, disturbi del linguaggio, alterazioni dello stato di coscienza, confusione e disorientamento, e disturbi della coordinazione e dell’equilibrio. Il tempo mediano al primo evento è stato entro le prime 2 settimane; la maggior parte si è risolta dopo l’interruzione dell’infusione e raramente ha portato alla sospensione. I pazienti anziani possono essere più suscettibili a eventi gravi come disturbo cognitivo, encefalopatia e confusione.

• I pazienti con anamnesi di segni e sintomi neurologici (come capogiro, ipoestesia, tremore, parestesia o compromissione della memoria) hanno avuto più eventi neurologici, di solito nel primo ciclo.
• L’esperienza è limitata nei pazienti con patologia clinicamente rilevante del SNC (ad esempio epilessia, convulsioni, ictus, grave lesione cerebrale, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare o psicosi), che erano esclusi dagli studi. Il beneficio deve essere valutato attentamente rispetto a un rischio possibilmente più elevato.
• L’esperienza è limitata nella LLA attiva del SNC o del liquido cerebrospinale. Il trattamento può iniziare una volta che il liquido cerebrospinale è stato bonificato con una terapia diretta al SNC come la chemioterapia intratecale.
• I pazienti con sindrome di Down possono avere un rischio più elevato di convulsioni, quindi prima dell’inizio si deve considerare la profilassi delle convulsioni. Dopo una convulsione si raccomanda la profilassi secondaria con un anticonvulsivante come levetiracetam.

Sindrome da rilascio di citochine e reazioni all’infusione

La sindrome da rilascio di citochine (CRS) può essere pericolosa per la vita o fatale. I segni comprendono piressia, astenia, cefalea, ipotensione, aumento della bilirubina totale e nausea, e il tempo mediano all’esordio è stato di 2 giorni. La coagulazione intravascolare disseminata e la sindrome da perdita capillare (ipotensione, albumina bassa, edema, emoconcentrazione) sono comunemente associate alla CRS e richiedono una gestione tempestiva. Linfoistiocitosi emofagocitica o sindrome da attivazione macrofagica sono state segnalate non comunemente con la CRS.

Le reazioni all’infusione possono essere simili alla CRS. Di solito si verificano entro 48 ore dall’inizio, ma sono stati segnalati esordi ritardati o esordi nei cicli successivi. Iniziare con la dose bassa raccomandata nel ciclo 1 (giorni da 1 a 7) è importante per ridurre il rischio di CRS, e durante le prime 48 ore di ogni ciclo si raccomanda un antipiretico come il paracetamolo. La gestione può richiedere l’interruzione o la sospensione di blinatumomab.

Linfoistiocitosi emofagocitica

La linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) e la correlata sindrome simil-HLH associata a cellule effettrici immunitarie (IEC-HS) sono pericolose per la vita, con febbre, ferritina molto alta, ingrossamento del fegato o della milza, bassa conta delle cellule del sangue e anomalie della coagulazione. Devono essere considerate quando la CRS appare atipica o dura più a lungo del previsto. In caso di sospetto, blinatumomab deve essere interrotto per accertamenti, comprese altre cause come infezione, neoplasia o malattia autoimmune, e il trattamento deve essere avviato tempestivamente secondo le linee guida.

Sindrome da lisi tumorale

La sindrome da lisi tumorale (TLS) può essere pericolosa per la vita o fatale. La prevenzione e il trattamento comprendono un’idratazione aggressiva e un medicinale che riduce l’acido urico come allopurinolo o rasburicasi, in particolare nei pazienti con elevata conta di globuli bianchi o elevato carico tumorale. I pazienti con compromissione renale moderata hanno avuto una maggiore incidenza di TLS negli studi.

Infezioni, neutropenia, enzimi epatici e pancreatite

• Infezioni: si sono verificate infezioni gravi, tra cui sepsi, polmonite, batteriemia, infezioni opportunistiche e infezioni nel sito del catetere, alcune pericolose per la vita o fatali. Gli adulti con performance status ECOG 2 hanno avuto più infezioni gravi. L’esperienza è limitata nell’infezione attiva non controllata.
• Neutropenia e neutropenia febbrile: inclusi casi pericolosi per la vita; la conta ematica viene monitorata di routine.
• Enzimi epatici: aumenti transitori, soprattutto nella prima settimana di trattamento, che hanno raramente richiesto l’interruzione.
• Pancreatite: sono stati segnalati casi pericolosi per la vita o fatali, e in alcuni i corticosteroidi ad alte dosi possono aver contribuito. La valutazione può includere amilasi e lipasi sieriche e diagnostica per immagini addominale.

Leucoencefalopatia

Sono state osservate alterazioni alla RM compatibili con leucoencefalopatia, in particolare dopo irradiazione cranica e chemioterapia antileucemica (compresi metotrexato ad alte dosi o citarabina intratecale); il loro significato clinico è sconosciuto. Poiché è possibile la leucoencefalopatia multifocale progressiva, i pazienti vengono monitorati per rilevarne i segni. In caso di sospetto si considerano una consulenza neurologica, una RM cerebrale e l’esame del liquido cerebrospinale.

Recidiva senza CD19 e cambio di linea cellulare

È stata segnalata una recidiva CD19-negativa, quindi l’espressione di CD19 deve essere valutata nei test sul midollo osseo. Un passaggio dalla LLA alla leucemia mieloide acuta è stato segnalato raramente nei pazienti in recidiva, che devono essere monitorati per la LMA.

Vaccinazione

La sicurezza dei vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con blinatumomab non è stata studiata. Non sono raccomandati a partire da almeno 2 settimane prima del trattamento, durante il trattamento e fino al recupero dei linfociti B dopo l’ultimo ciclo.

Errori terapeutici e tracciabilità

Si sono verificati errori terapeutici, compresi sottodosaggio e sovradosaggio. Le istruzioni per la preparazione (ricostituzione e diluizione) e per la somministrazione devono essere seguite rigorosamente. Il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati in modo chiaro, trattandosi di un medicinale biologico.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 48 ore dopo di esso.
• Gravidanza: con blinatumomab non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva. Nei topi, una molecola surrogata murina ha attraversato la placenta senza causare embriotossicità o teratogenicità. Non vi sono dati nelle donne in gravidanza e blinatumomab non deve essere usato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio superi il potenziale rischio per il feto. Dopo l’esposizione in gravidanza ci si può attendere una deplezione dei linfociti B nel neonato, che deve essere monitorato; i vaccini virali vivi devono essere rinviati finché la conta dei linfociti B del lattante non si sia ripresa.
• Allattamento: non è noto se blinatumomab o i suoi metaboliti passino nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante. L’allattamento è pertanto controindicato durante il trattamento e per almeno 48 ore dopo di esso.
• Fertilità: non sono stati condotti studi sull’uomo. La molecola surrogata murina non ha avuto effetti avversi sugli organi riproduttivi di topi maschi o femmine in studi di tossicità di 13 settimane.

Sodio

Nel corso di un’infusione di 24 ore il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi è essenzialmente privo di sodio.

Effetto sulla guida

Blinatumomab ha un’influenza notevole sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Possono verificarsi confusione, disorientamento, disturbi della coordinazione e dell’equilibrio, convulsioni e alterazioni dello stato di coscienza. I pazienti non devono guidare, svolgere occupazioni o attività pericolose, né utilizzare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi mentre viene somministrato blinatumomab.

Conservare e trasportare in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Conservare i flaconcini nella confezione originale per proteggerli dalla luce. Blincyto è un prodotto a catena del freddo e deve rimanere a 2–8 °C durante il trasporto e la conservazione fino alla preparazione per l’infusione. Per la conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione, si veda Durata di conservazione.

• Flaconcini non aperti: 5 anni.
• Soluzione ricostituita: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 2–8 °C oppure 4 ore a 27 °C o meno. Dal punto di vista microbiologico, deve essere diluita immediatamente, a meno che il metodo di ricostituzione escluda il rischio di contaminazione microbica; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore.
• Soluzione diluita (sacca per infusione preparata): la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 10 giorni a 2–8 °C oppure 96 ore a 27 °C o meno. Dal punto di vista microbiologico, le sacche preparate devono essere utilizzate immediatamente.

Solo con prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B): il trattamento viene iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento delle neoplasie ematologiche. Blinatumomab è un’infusione refrigerata che viene iniziata in ospedale, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, in condizioni di catena del freddo (2–8 °C). I pazienti e i caregiver ricevono l’Opuscolo educazionale per pazienti e caregiver e la Scheda per il paziente.