Blinatumomab

Le blinatumomab est une molécule bispécifique engageant les lymphocytes T (BiTE), une protéine recombinante produite dans des cellules ovariennes de hamster chinois. Un bras de liaison reconnaît le CD19, une protéine présente à la surface des cellules normales et malignes de la lignée B, et l’autre reconnaît le CD3 présent sur les lymphocytes T. En reliant les deux types cellulaires, il dirige les propres lymphocytes T du patient contre les cellules CD19 positives.

Mécanisme d’action

• Double liaison : le blinatumomab relie le CD3 du complexe du récepteur des lymphocytes T au CD19 présent sur les lymphocytes B normaux et malins, ce qui active les propres lymphocytes T (endogènes) du patient.
• Synapse cytolytique : il induit la formation d’une synapse cytolytique entre le lymphocyte T et la cellule tumorale. Le lymphocyte T libère des enzymes protéolytiques qui tuent les cellules cibles, qu’elles soient en prolifération ou au repos.
• Indépendance vis-à-vis de la spécificité du récepteur des lymphocytes T : l’activité antitumorale ne dépend pas du fait que les lymphocytes T portent un récepteur des lymphocytes T particulier, ni des antigènes peptidiques présentés par la cellule cancéreuse, ni des molécules HLA présentes sur la cellule cible. Elle est de nature polyclonale.
• Effets immunitaires associés : augmentation transitoire de l’expression des molécules d’adhésion cellulaire, production de protéines cytolytiques, libération de cytokines inflammatoires et prolifération des lymphocytes T, aboutissant à l’élimination des cellules CD19 positives. Des cytokines telles que l’IL-6, l’IL-10 et l’interféron gamma augmentent de façon transitoire et reviennent à leur niveau initial en 24 à 48 heures environ.
• Évolution pendant la perfusion : au cours de la perfusion de 4 semaines, on observe une activation des lymphocytes T et une redistribution initiale, une déplétion rapide des lymphocytes B dans le sang et une élévation transitoire des cytokines. Le nombre de lymphocytes T diminue au cours des 1 à 2 premiers jours et revient à son niveau initial en 7 à 14 jours chez la plupart des patients ; chez quelques-uns, il dépasse le niveau initial (expansion des lymphocytes T).

Pharmacocinétique

• Exposition : le blinatumomab est administré par voie intraveineuse, l’absorption n’est donc pas applicable. Chez l’adulte, la pharmacocinétique est linéaire entre 5 et 90 µg/m²/jour (environ 9 à 162 µg/jour). La concentration sérique à l’état d’équilibre est atteinte en un jour de perfusion continue, reste stable et augmente à peu près proportionnellement à la dose. Aux doses cliniques de 9 et 28 µg/jour dans la LAL en rechute ou réfractaire, les concentrations moyennes à l’état d’équilibre étaient de 228 et 616 pg/ml. Les valeurs dans la LAL avec MRM positive et en phase de consolidation étaient similaires à celles de la LAL en rechute ou réfractaire.
• Distribution : volume de distribution moyen (phase terminale) d’environ 5,3 l en perfusion continue.
• Métabolisme : la voie métabolique n’a pas été caractérisée. Comme d’autres protéines thérapeutiques, le blinatumomab devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par les voies cataboliques normales.
• Élimination : clairance systémique moyenne en perfusion continue d’environ 3,1 l/heure et demi-vie moyenne d’environ 2,2 heures, ce qui explique que le médicament soit administré en perfusion continue. Des quantités négligeables apparaissent dans les urines aux doses cliniques. Chez l’enfant, la demi-vie au premier cycle était similaire.
• Populations particulières : aucune différence cliniquement significative n’a été observée selon l’âge, le sexe, la race, l’origine ethnique, le statut du chromosome Philadelphie ou une insuffisance hépatique légère ou modérée. La surface corporelle (0,4 à 2,9 m²) influence l’exposition, ce qui justifie une posologie selon la surface corporelle chez les patients de moins de 45 kg. Il n’existe pas d’études formelles dans l’insuffisance rénale ; les analyses ont montré une différence d’environ 2 fois de la clairance moyenne entre un dysfonctionnement rénal modéré et une fonction rénale normale, et aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas de dysfonctionnement rénal léger à modéré.

Le blinatumomab est utilisé uniquement en monothérapie, dans la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B CD19 positive.

• Adultes, LAL en rechute ou réfractaire : LAL à précurseurs B CD19 positive en rechute ou réfractaire. Chez les patients atteints d’une maladie à chromosome Philadelphie positif, le traitement par au moins 2 inhibiteurs de la tyrosine kinase doit avoir échoué et il ne doit exister aucune autre option thérapeutique.
• Adultes, LAL avec MRM positive : LAL à précurseurs B CD19 positive à chromosome Philadelphie négatif, en première ou en deuxième rémission complète, avec maladie résiduelle minimale (MRM) de 0,1 % ou plus.
• Adultes, LAL nouvellement diagnostiquée : dans le cadre du traitement de consolidation de la LAL à précurseurs B CD19 positive à chromosome Philadelphie négatif nouvellement diagnostiquée.
• Patients pédiatriques âgés de 1 mois ou plus, LAL réfractaire ou en rechute : LAL à précurseurs B CD19 positive à chromosome Philadelphie négatif, réfractaire ou en rechute après au moins deux traitements antérieurs, ou en rechute après une greffe allogénique antérieure de cellules souches hématopoïétiques.
• Patients pédiatriques âgés de 1 mois ou plus, première rechute à haut risque : première rechute à haut risque de LAL à précurseurs B CD19 positive à chromosome Philadelphie négatif, dans le cadre du traitement de consolidation.

• Hypersensibilité au blinatumomab ou à l’un des excipients.
• Allaitement, pendant le traitement et pendant au moins 48 heures après celui-ci.

Le profil de sécurité provient de 1 045 patients atteints de LAL à précurseurs B. Les réactions les plus graves étaient les infections (22,6 %), les événements neurologiques (12,2 %), la neutropénie ou la neutropénie fébrile (9,1 %), le syndrome de relargage des cytokines (2,7 %) et le syndrome de lyse tumorale (0,8 %). Les réactions les plus fréquentes étaient la pyrexie (70,8 %), les infections à pathogène non spécifié (41,4 %), les réactions liées à la perfusion (33,4 %), les céphalées (32,7 %), les nausées (23,9 %), l’anémie (23,3 %), la thrombocytopénie (21,6 %), l’œdème (21,4 %), la neutropénie (20,8 %) et la neutropénie fébrile (20,4 %).

Très fréquents (≥1/10) : infections bactériennes, virales et à pathogène non spécifié, neutropénie fébrile, anémie, neutropénie, thrombocytopénie, leucopénie, syndrome de relargage des cytokines, insomnie, céphalées, tremblements, tachycardie, hypotension, hypertension, toux, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, douleur abdominale, éruption cutanée, dorsalgie, douleur des extrémités, pyrexie, frissons, œdème, augmentation des enzymes hépatiques, diminution des immunoglobulines, réactions liées à la perfusion.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis, pneumonie, infections fongiques, hyperleucocytose, lymphopénie, hypersensibilité, syndrome de lyse tumorale, état confusionnel, désorientation, encéphalopathie, aphasie, paresthésie, convulsion, trouble cognitif, troubles de la mémoire, sensation vertigineuse, somnolence, hypoesthésie, atteintes des nerfs crâniens, ataxie, syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS), bouffées vasomotrices, dyspnée, toux productive, insuffisance respiratoire, respiration sifflante, hyperbilirubinémie, douleur osseuse, douleur thoracique, douleur, prise de poids, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : lymphadénopathie, lymphohistiocytose hémophagocytaire, orage cytokinique, trouble de l’élocution, syndrome de fuite capillaire, dyspnée d’effort, insuffisance respiratoire aiguë, pancréatite.

Les réactions graves importantes sont le syndrome de relargage des cytokines (qui peut mettre la vie en danger ou être fatal), les événements neurologiques y compris l’ICANS (certains fatals), les infections graves, le syndrome de lyse tumorale, la neutropénie, la pancréatite et la leucoencéphalopathie. Elles sont décrites sous Précautions particulières.

• Aucune étude formelle d’interaction n’a été réalisée. Un test in vitro sur des hépatocytes humains a suggéré que le blinatumomab n’affecte pas les activités des enzymes du CYP450.
• Libération transitoire de cytokines : les cytokines libérées durant les premiers jours du traitement peuvent supprimer temporairement les enzymes du CYP450. Les patients prenant des substrats du CYP450 ou de transporteurs à marge thérapeutique étroite doivent être surveillés pendant cette période pour détecter des effets indésirables (par exemple avec la warfarine) ou pour suivre les concentrations du médicament (par exemple avec la ciclosporine), et la dose de l’autre médicament doit être ajustée si nécessaire.
• Vaccins viraux vivants : la vaccination par des vaccins viraux vivants n’est pas recommandée à partir d’au moins 2 semaines avant le début du traitement, pendant le traitement et jusqu’à ce que les lymphocytes B aient retrouvé des valeurs normales après le dernier cycle.

Le traitement doit être instauré sous la direction et la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement des hémopathies malignes. Les patients reçoivent la Brochure éducative pour les patients et les aidants ainsi que la Carte patient. Le blinatumomab est administré en perfusion intraveineuse continue à débit constant à l’aide d’une pompe à perfusion ; la poudre est reconstituée et diluée avant utilisation en suivant les instructions du RCP (rubrique 6.6).

Hospitalisation et surveillance

• LAL en rechute ou réfractaire : l’hospitalisation est recommandée pendant au moins les 9 premiers jours du premier cycle et les 2 premiers jours du deuxième cycle.
• LAL avec MRM positive et chromosome Philadelphie négatif : au moins les 3 premiers jours du premier cycle et les 2 premiers jours de chaque cycle suivant.
• Phase de consolidation : les 3 premiers jours du premier cycle et les 2 premiers jours du deuxième cycle.
• Antécédents ou présence d’une maladie du système nerveux central (SNC) cliniquement pertinente : au moins les 14 premiers jours du premier cycle et au moins 2 jours du deuxième cycle, avec une appréciation clinique fondée sur la tolérance au premier cycle. Les premiers événements neurologiques peuvent survenir tardivement.
• Tous les débuts de cycle ultérieurs et toute reprise, par exemple après une interruption de 4 heures ou plus : une surveillance par un professionnel de santé ou une hospitalisation est recommandée.

Prémédication et traitement de soutien

• LAL en rechute ou réfractaire, adultes : dexaméthasone 20 mg par voie intraveineuse 1 heure avant le début de chaque cycle.
• LAL en rechute ou réfractaire, patients pédiatriques : dexaméthasone 10 mg/m² (pas plus de 20 mg) par voie orale ou intraveineuse 6 à 12 heures avant le début du cycle 1 (jour 1), suivie de 5 mg/m² par voie orale ou intraveineuse dans les 30 minutes précédant le début.
• LAL en rechute ou réfractaire avec charge tumorale élevée (50 % ou plus de blastes leucémiques dans la moelle osseuse, ou plus de 15 000/microlitre dans le sang périphérique) : traitement de pré-phase par dexaméthasone, pas plus de 24 mg/jour.
• LAL avec MRM positive : prednisone 100 mg par voie intraveineuse, ou un équivalent tel que la dexaméthasone 16 mg, 1 heure avant le début de chaque cycle.
• Consolidation, adultes : dexaméthasone 20 mg par voie intraveineuse dans un délai de 1 heure avant le début de chaque cycle.
• Première rechute à haut risque, patients pédiatriques : dexaméthasone 5 mg/m² (pas plus de 20 mg) avant la première dose du premier cycle et lors de la reprise après une interruption de 4 heures ou plus au cours du premier cycle.
• Toutes les indications : un antipyrétique tel que le paracétamol est recommandé pendant les 48 premières heures de chaque cycle, et une prophylaxie par chimiothérapie intrathécale est recommandée avant et pendant le traitement pour prévenir une rechute au niveau du SNC.

LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire

• Jusqu’à 2 cycles de traitement. Chaque cycle comprend 28 jours de perfusion continue suivis d’un intervalle sans traitement de 14 jours.
• 45 kg ou plus (dose fixe) : cycle 1, 9 µg/jour aux jours 1 à 7, puis 28 µg/jour aux jours 8 à 28 ; cycles suivants, 28 µg/jour aux jours 1 à 28.
• Moins de 45 kg (selon la surface corporelle) : cycle 1, 5 µg/m²/jour (pas plus de 9 µg/jour) aux jours 1 à 7, puis 15 µg/m²/jour (pas plus de 28 µg/jour) aux jours 8 à 28 ; cycles suivants, 15 µg/m²/jour (pas plus de 28 µg/jour) aux jours 1 à 28.
• Les patients en rémission complète (RC), ou en rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh), après 2 cycles peuvent recevoir jusqu’à 3 cycles de consolidation supplémentaires, sur la base d’une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.

LAL à précurseurs B avec MRM positive (adultes)

• Une MRM quantifiable doit être confirmée par un test validé ayant une sensibilité minimale de 10⁻⁴, dans un laboratoire qualifié.
• Un cycle d’induction suivi de jusqu’à 3 cycles de consolidation. Chaque cycle comprend 28 jours de perfusion continue suivis d’un intervalle sans traitement de 14 jours (42 jours au total).
• 45 kg ou plus : 28 µg/jour aux jours 1 à 28. Moins de 45 kg : 15 µg/m²/jour (pas plus de 28 µg/jour) aux jours 1 à 28.
• La plupart des répondeurs répondent après 1 cycle ; le médecin traitant doit donc réévaluer le bénéfice et le risque de la poursuite chez les patients sans amélioration hématologique ou clinique après un cycle.

Consolidation de la LAL nouvellement diagnostiquée (adultes)

• Jusqu’à 4 cycles de consolidation, chacun de 28 jours de perfusion continue suivis d’un intervalle sans traitement de 14 jours.
• 45 kg ou plus : 28 µg/jour. Moins de 45 kg : 15 µg/m²/jour (pas plus de 28 µg/jour).

Première rechute à haut risque (patients pédiatriques)

• Un cycle après l’induction et 2 blocs de chimiothérapie de consolidation : 28 jours de perfusion continue.
• 45 kg ou plus : 28 µg/jour. Moins de 45 kg : 15 µg/m²/jour (pas plus de 28 µg/jour).

Adaptations posologiques en cas de toxicité

• Une interruption temporaire ou définitive doit être envisagée en cas de syndrome de relargage des cytokines sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), de syndrome de lyse tumorale, de toxicité neurologique, d’élévation des enzymes hépatiques et de toute autre toxicité cliniquement pertinente.
• Si une interruption pour effet indésirable ne dure pas plus de 7 jours, le même cycle est poursuivi jusqu’à un total de 28 jours de perfusion, en comptant les jours précédant et suivant l’interruption. Si elle dure plus de 7 jours, un nouveau cycle est commencé. Si la toxicité met plus de 14 jours à se résoudre, le blinatumomab est arrêté définitivement, sauf si le RCP indique autrement.
• Syndrome de relargage des cytokines ou syndrome de lyse tumorale : grade 3, interrompre jusqu’à la résolution, reprendre à 9 µg/jour (5 µg/m²/jour si moins de 45 kg) et passer à la dose complète après 7 jours en l’absence de récidive ; grade 4, arrêter définitivement.
• Toxicité neurologique autre que l’ICANS : grade 3, interrompre jusqu’à un grade 1 au plus et pendant au moins 3 jours, puis reprendre à 9 µg/jour (5 µg/m²/jour si moins de 45 kg), en augmentant après 7 jours en l’absence de récidive et avec une prémédication par dexaméthasone (24 mg, puis réduction progressive sur 4 jours) ; arrêter définitivement si elle est survenue à la dose plus faible ou a mis plus de 7 jours à se résoudre. Grade 4, arrêter définitivement.
• ICANS : pris en charge selon le grade (classification ASTCT). Grade 1, interrompre jusqu’à la résolution, surveiller et envisager un avis neurologique, de la dexaméthasone et un antiépileptique non sédatif tel que le lévétiracétam. Grades 2 et 3, interrompre, administrer de la dexaméthasone et reprendre à la dose plus faible après la résolution, en augmentant après 7 jours ; en cas de grade 3, arrêter définitivement s’il est survenu à la dose plus faible ou a mis plus de 7 jours à se résoudre, ou en cas de plus d’une crise convulsive. Grade 4, arrêter définitivement, administrer un corticoïde à forte dose et un traitement de soutien, y compris en soins intensifs si nécessaire.
• Élévation des enzymes hépatiques : grade 3, si cliniquement pertinent, interrompre jusqu’à un grade 1 au plus, reprendre à la dose plus faible et augmenter après 7 jours ; grade 4, envisager l’arrêt définitif.
• Autres réactions cliniquement pertinentes : grade 3, interrompre jusqu’à un grade 1 au plus, reprendre à la dose plus faible et augmenter après 7 jours ; grade 4, envisager l’arrêt définitif.

Mode d’administration

• La pompe à perfusion doit être programmable, verrouillable, non élastomérique et munie d’une alarme. Une poche est perfusée sur une durée maximale de 96 heures à débit constant : 10 ml/h pendant 24 heures, 5 ml/h pendant 48 heures, 3,3 ml/h pendant 72 heures ou 2,5 ml/h pendant 96 heures. Le volume de départ (270 ml) est supérieur au volume administré (240 ml) afin de tenir compte de l’amorçage de la tubulure.
• Le médecin traitant choisit la durée de la perfusion en tenant compte de la fréquence de changement des poches et du poids du patient ; la dose cible administrée ne change pas. La poche doit être changée au moins toutes les 96 heures par un professionnel de santé pour des raisons de stérilité.
• Utiliser une tubulure munie d’un filtre en ligne stérile, apyrogène et à faible liaison aux protéines de 0,2 micromètre. Avec un cathéter veineux à lumières multiples, utiliser une lumière dédiée.
• Ne pas rincer la ligne de perfusion, en particulier lors du changement de poche ou à la fin de la perfusion : le rinçage peut entraîner un surdosage et des complications.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement posologique (65 ans et plus) ; expérience limitée à partir de 75 ans.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère à modérée ; non étudié en cas d’insuffisance sévère.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement de la dose initiale ; non étudié en cas d’insuffisance sévère.
• Enfants : autorisé à partir de l’âge de 1 mois pour les indications ci-dessus ; l’expérience chez les enfants de moins de 1 an est limitée. La dose des patients de moins de 45 kg est calculée selon la surface corporelle.

Début à l’hôpital et surveillance

Le blinatumomab est débuté à l’hôpital. Le syndrome de relargage des cytokines et les événements neurologiques apparaissent généralement tôt au cours du traitement et peuvent être graves, mettre la vie en danger ou être fatals ; le RCP recommande donc une hospitalisation pendant les premiers jours du traitement (voir Administration et posologie pour les durées minimales), associée à la surveillance suivante :

• Un examen neurologique avant le début du traitement et une surveillance clinique des signes et symptômes d’événements neurologiques, y compris l’ICANS, tout au long du traitement. Un test d’écriture peut faire partie de l’évaluation.
• Une observation étroite à la recherche d’un syndrome de relargage des cytokines et de réactions à la perfusion, en particulier au début du premier et du deuxième cycle.
• La fonction rénale et le bilan hydrique pendant les 48 premières heures suivant la première perfusion, afin de détecter un syndrome de lyse tumorale.
• Les numérations des globules blancs et des polynucléaires neutrophiles de façon régulière pendant la perfusion, en particulier au cours des 9 premiers jours du premier cycle.
• L’ALAT, l’ASAT, la GGT et la bilirubine totale avant et pendant le traitement, en particulier pendant les 48 premières heures des deux premiers cycles.
• Une surveillance clinique à la recherche d’infection, de pancréatite et de signes de leucoencéphalopathie multifocale progressive.
• Une surveillance par un professionnel de santé ou une hospitalisation chaque fois qu’une perfusion est reprise, par exemple après une interruption de 4 heures ou plus.

Événements neurologiques, y compris l’ICANS

Des événements neurologiques, y compris fatals, ont été observés. Les événements sévères (de grade 3 ou plus) comprenaient l’encéphalopathie, les convulsions, les troubles de l’élocution, les troubles de la conscience, la confusion et la désorientation, ainsi que les troubles de la coordination et de l’équilibre. Le délai médian avant le premier événement se situait dans les 2 premières semaines ; la plupart se sont résolus après l’interruption de la perfusion et ont rarement conduit à l’arrêt du traitement. Les patients âgés peuvent être plus sensibles aux événements graves tels que les troubles cognitifs, l’encéphalopathie et la confusion.

• Les patients ayant des antécédents de signes et de symptômes neurologiques (tels que sensation vertigineuse, hypoesthésie, tremblements, paresthésie ou troubles de la mémoire) ont eu davantage d’événements neurologiques, généralement au premier cycle.
• L’expérience est limitée chez les patients atteints d’une maladie du SNC cliniquement pertinente (par exemple épilepsie, convulsions, accident vasculaire cérébral, lésion cérébrale sévère, démence, maladie de Parkinson, maladie cérébelleuse ou psychose), qui étaient exclus des études. Le bénéfice doit être soigneusement mis en balance avec un risque possiblement plus élevé.
• L’expérience est limitée dans la LAL active du SNC ou du liquide céphalo-rachidien. Le traitement peut être débuté une fois le liquide céphalo-rachidien assaini grâce à un traitement dirigé vers le SNC tel qu’une chimiothérapie intrathécale.
• Les patients atteints du syndrome de Down peuvent présenter un risque plus élevé de convulsions ; une prophylaxie des convulsions doit donc être envisagée avant le début du traitement. Après une convulsion, une prophylaxie secondaire par un anticonvulsivant tel que le lévétiracétam est recommandée.

Syndrome de relargage des cytokines et réactions liées à la perfusion

Le syndrome de relargage des cytokines (SRC) peut mettre la vie en danger ou être fatal. Les signes comprennent la pyrexie, l’asthénie, les céphalées, l’hypotension, l’élévation de la bilirubine totale et les nausées, et le délai médian d’apparition était de 2 jours. La coagulation intravasculaire disséminée et le syndrome de fuite capillaire (hypotension, hypoalbuminémie, œdème, hémoconcentration) sont fréquemment associés au SRC et nécessitent une prise en charge rapide. Une lymphohistiocytose hémophagocytaire ou un syndrome d’activation macrophagique a été rapporté de façon peu fréquente avec le SRC.

Les réactions à la perfusion peuvent ressembler au SRC. Elles surviennent généralement dans les 48 heures suivant le début, mais une apparition retardée ou lors de cycles ultérieurs a été rapportée. Commencer par la dose faible recommandée au cycle 1 (jours 1 à 7) est important pour réduire le risque de SRC, et un antipyrétique tel que le paracétamol est recommandé pendant les 48 premières heures de chaque cycle. La prise en charge peut nécessiter l’interruption ou l’arrêt du blinatumomab.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire

La lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) et le syndrome de type LHH associé aux cellules effectrices immunitaires (IEC-HS) qui lui est apparenté mettent la vie en danger et se manifestent par de la fièvre, une ferritine très élevée, une augmentation du volume du foie ou de la rate, une diminution des numérations sanguines et des anomalies de la coagulation. Ils doivent être envisagés lorsque le SRC paraît atypique ou dure plus longtemps que prévu. En cas de suspicion, le blinatumomab doit être interrompu pour investigation, y compris la recherche d’autres causes telles qu’une infection, une néoplasie ou une maladie auto-immune, et un traitement doit être instauré rapidement conformément aux recommandations.

Syndrome de lyse tumorale

Le syndrome de lyse tumorale (SLT) peut mettre la vie en danger ou être fatal. La prévention et le traitement comprennent une hydratation agressive et un médicament hypo-uricémiant tel que l’allopurinol ou la rasburicase, en particulier chez les patients ayant un nombre élevé de globules blancs ou une charge tumorale élevée. Les patients atteints d’insuffisance rénale modérée présentaient une incidence plus élevée de SLT dans les études.

Infections, neutropénie, enzymes hépatiques et pancréatite

• Infections : des infections graves, notamment sepsis, pneumonie, bactériémie, infections opportunistes et infections au site du cathéter, sont survenues, certaines mettant la vie en danger ou étant fatales. Les adultes ayant un indice de performance ECOG de 2 ont eu davantage d’infections graves. L’expérience est limitée en cas d’infection active non contrôlée.
• Neutropénie et neutropénie fébrile : y compris des cas engageant le pronostic vital ; les numérations sanguines sont surveillées régulièrement.
• Enzymes hépatiques : élévations transitoires, surtout pendant la première semaine de traitement, ayant rarement nécessité une interruption.
• Pancréatite : des cas mettant la vie en danger ou fatals ont été rapportés, et les corticoïdes à forte dose ont pu y contribuer dans certains cas. L’évaluation peut comprendre l’amylase et la lipase sériques ainsi qu’une imagerie abdominale.

Leucoencéphalopathie

Des modifications d’IRM évocatrices d’une leucoencéphalopathie ont été observées, en particulier après une irradiation crânienne et une chimiothérapie antileucémique (y compris le méthotrexate à forte dose ou la cytarabine intrathécale) ; leur signification clinique est inconnue. Une leucoencéphalopathie multifocale progressive étant possible, les patients sont surveillés à la recherche de signes. En cas de suspicion, un avis neurologique, une IRM cérébrale et un examen du liquide céphalo-rachidien sont envisagés.

Rechute sans CD19 et changement de lignée

Une rechute CD19 négative a été rapportée ; l’expression du CD19 doit donc être évaluée lors des examens de la moelle osseuse. Un changement de LAL en leucémie aiguë myéloïde a été rapporté rarement chez des patients en rechute, qui doivent être surveillés pour une LAM.

Vaccination

La sécurité des vaccins viraux vivants pendant ou après le traitement par le blinatumomab n’a pas été étudiée. Ils ne sont pas recommandés à partir d’au moins 2 semaines avant le traitement, pendant le traitement et jusqu’à la récupération des lymphocytes B après le dernier cycle.

Erreurs médicamenteuses et traçabilité

Des erreurs médicamenteuses, y compris des sous-dosages et des surdosages, sont survenues. Les instructions de préparation (reconstitution et dilution) et d’administration doivent être strictement suivies. Le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés, car il s’agit d’un médicament biologique.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 48 heures après celui-ci.
• Grossesse : aucune étude de toxicité sur la reproduction n’a été réalisée avec le blinatumomab. Chez la souris, une molécule de substitution murine a traversé le placenta sans provoquer d’embryotoxicité ni de tératogénicité. Il n’existe pas de données chez la femme enceinte, et le blinatumomab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. Après une exposition pendant la grossesse, une déplétion des lymphocytes B peut être attendue chez le nouveau-né, qui doit être surveillé ; les vaccins viraux vivants doivent être différés jusqu’à la récupération du nombre de lymphocytes B du nourrisson.
• Allaitement : on ne sait pas si le blinatumomab ou ses métabolites passent dans le lait maternel, et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. L’allaitement est donc contre-indiqué pendant le traitement et pendant au moins 48 heures après celui-ci.
• Fertilité : aucune étude n’a été réalisée chez l’homme. La molécule de substitution murine n’a eu aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs des souris mâles ou femelles dans des études de toxicité de 13 semaines.

Sodium

Pour une perfusion de 24 heures, le médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, il est donc essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite de véhicules

Le blinatumomab a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une confusion, une désorientation, des troubles de la coordination et de l’équilibre, des convulsions et des troubles de la conscience peuvent survenir. Les patients ne doivent pas conduire, exercer des professions ou des activités dangereuses, ni utiliser de machines lourdes ou potentiellement dangereuses pendant l’administration du blinatumomab.

Conserver et transporter réfrigéré à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver les flacons dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Blincyto est un produit de la chaîne du froid et doit rester à 2–8 °C pendant le transport et le stockage jusqu’à sa préparation pour la perfusion. Pour la conservation après reconstitution et dilution, voir Durée de conservation.

• Flacons non ouverts : 5 ans.
• Solution reconstituée : la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 2–8 °C ou 4 heures à 27 °C ou moins. D’un point de vue microbiologique, elle doit être diluée immédiatement, sauf si la méthode de reconstitution exclut le risque de contamination microbienne ; sinon, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• Solution diluée (poche de perfusion préparée) : la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 10 jours à 2–8 °C ou 96 heures à 27 °C ou moins. D’un point de vue microbiologique, les poches préparées doivent être utilisées immédiatement.

Sur prescription médicale uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B) : le traitement est instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement des hémopathies malignes. Le blinatumomab est une perfusion réfrigérée qui est débutée à l’hôpital ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, dans des conditions de chaîne du froid (2–8 °C). Les patients et les aidants reçoivent la Brochure éducative pour les patients et les aidants ainsi que la Carte patient.