Blinatumomab

Blinatumomab jest bispecyficzną cząsteczką angażującą limfocyty T (BiTE), rekombinowanym białkiem wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego. Jedno ramię wiążące rozpoznaje CD19, białko na powierzchni prawidłowych i nowotworowych komórek linii B, a drugie rozpoznaje CD3 na limfocytach T. Łącząc oba typy komórek, kieruje własne limfocyty T pacjenta przeciwko komórkom CD19-dodatnim.

Mechanizm działania

• Podwójne wiązanie: blinatumomab łączy CD3 w kompleksie receptora limfocytów T z CD19 na prawidłowych i nowotworowych limfocytach B, co aktywuje własne (endogenne) limfocyty T pacjenta.
• Synapsa cytolityczna: pośredniczy w tworzeniu synapsy cytolitycznej między limfocytem T a komórką nowotworową. Limfocyt T uwalnia enzymy proteolityczne, które zabijają zarówno proliferujące, jak i spoczynkowe komórki docelowe.
• Niezależność od swoistości receptora limfocytów T: aktywność przeciwnowotworowa nie zależy od tego, czy limfocyty T mają określony receptor limfocytów T, od antygenów peptydowych prezentowanych przez komórkę nowotworową ani od cząsteczek HLA na komórce docelowej. Ma ona charakter poliklonalny.
• Towarzyszące efekty immunologiczne: przejściowe zwiększenie ekspresji cząsteczek adhezji komórkowej, wytwarzanie białek cytolitycznych, uwalnianie cytokin zapalnych i proliferacja limfocytów T, co kończy się eliminacją komórek CD19-dodatnich. Cytokiny takie jak IL-6, IL-10 i interferon gamma przejściowo zwiększają stężenie i wracają do wartości wyjściowych w ciągu około 24 do 48 godzin.
• Przebieg w trakcie wlewu: podczas 4-tygodniowego wlewu dochodzi do aktywacji limfocytów T i początkowej redystrybucji, szybkiego zmniejszenia liczby limfocytów B we krwi oraz przejściowego zwiększenia stężenia cytokin. Liczba limfocytów T zmniejsza się w ciągu pierwszych 1 do 2 dni i u większości pacjentów wraca do wartości wyjściowych w ciągu 7 do 14 dni; u niektórych zwiększa się powyżej wartości wyjściowych (ekspansja limfocytów T).

Farmakokinetyka

• Ekspozycja: blinatumomab jest podawany dożylnie, więc wchłanianie nie ma zastosowania. U dorosłych farmakokinetyka jest liniowa w zakresie od 5 do 90 µg/m²/dobę (około 9 do 162 µg/dobę). Stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym jest osiągane w ciągu jednej doby ciągłego wlewu, pozostaje stabilne i zwiększa się mniej więcej proporcjonalnie do dawki. Przy dawkach klinicznych 9 i 28 µg/dobę w nawrotowej lub opornej na leczenie ALL średnie stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły 228 i 616 pg/ml. Wartości w ALL z dodatnim wynikiem MRD i w fazie konsolidacji były podobne do wartości w nawrotowej lub opornej na leczenie ALL.
• Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji (faza końcowa) około 5,3 l przy ciągłym wlewie.
• Metabolizm: szlak nie został scharakteryzowany. Podobnie jak w przypadku innych białek leczniczych oczekuje się, że blinatumomab ulega rozkładowi do małych peptydów i aminokwasów w ramach prawidłowych szlaków katabolicznych.
• Eliminacja: średni klirens ogólnoustrojowy przy ciągłym wlewie wynosi około 3,1 l/godz., a średni okres półtrwania około 2,2 godziny, dlatego lek podaje się we wlewie ciągłym. Przy dawkach klinicznych w moczu pojawiają się znikome ilości. U dzieci okres półtrwania w pierwszym cyklu był podobny.
• Szczególne grupy pacjentów: nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w zależności od wieku, płci, rasy, pochodzenia etnicznego, statusu chromosomu Philadelphia ani łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby. Powierzchnia ciała (0,4 do 2,9 m²) wpływa na ekspozycję, co uzasadnia dawkowanie według powierzchni ciała u pacjentów o masie ciała poniżej 45 kg. Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; analizy wykazały około 2-krotną różnicę średniego klirensu między umiarkowaną niewydolnością nerek a prawidłową czynnością nerek, a w łagodnej do umiarkowanej niewydolności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Blinatumomab jest stosowany wyłącznie w monoterapii w CD19-dodatniej ostrej białaczce limfoblastycznej (ALL) z prekursorów limfocytów B.

• Dorośli, nawrotowa lub oporna na leczenie ALL: CD19-dodatnia nawrotowa lub oporna na leczenie ALL z prekursorów limfocytów B. U pacjentów z chorobą z dodatnim chromosomem Philadelphia leczenie co najmniej 2 inhibitorami kinazy tyrozynowej musi być nieskuteczne i nie mogą istnieć alternatywne opcje leczenia.
• Dorośli, ALL z dodatnim wynikiem MRD: CD19-dodatnia ALL z prekursorów limfocytów B z ujemnym chromosomem Philadelphia w pierwszej lub drugiej całkowitej remisji z minimalną chorobą resztkową (MRD) wynoszącą 0,1% lub więcej.
• Dorośli, nowo rozpoznana ALL: w ramach leczenia konsolidującego nowo rozpoznanej CD19-dodatniej ALL z prekursorów limfocytów B z ujemnym chromosomem Philadelphia.
• Pacjenci pediatryczni w wieku 1 miesiąca lub starsi, oporna lub nawrotowa ALL: CD19-dodatnia ALL z prekursorów limfocytów B z ujemnym chromosomem Philadelphia, oporna na leczenie lub nawrotowa po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach albo nawrotowa po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych.
• Pacjenci pediatryczni w wieku 1 miesiąca lub starsi, pierwszy nawrót wysokiego ryzyka: pierwszy nawrót wysokiego ryzyka CD19-dodatniej ALL z prekursorów limfocytów B z ujemnym chromosomem Philadelphia, w ramach leczenia konsolidującego.

• Nadwrażliwość na blinatumomab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Karmienie piersią, w trakcie leczenia i przez co najmniej 48 godzin po jego zakończeniu.

Profil bezpieczeństwa pochodzi od 1045 pacjentów z ALL z prekursorów limfocytów B. Najcięższymi reakcjami były zakażenia (22,6%), zdarzenia neurologiczne (12,2%), neutropenia lub neutropenia z gorączką (9,1%), zespół uwalniania cytokin (2,7%) i zespół rozpadu guza (0,8%). Najczęstszymi reakcjami były gorączka (70,8%), zakażenia o nieokreślonym patogenie (41,4%), reakcje związane z wlewem (33,4%), ból głowy (32,7%), nudności (23,9%), niedokrwistość (23,3%), małopłytkowość (21,6%), obrzęk (21,4%), neutropenia (20,8%) i neutropenia z gorączką (20,4%).

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia bakteryjne, wirusowe i o nieokreślonym patogenie, neutropenia z gorączką, niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, zespół uwalniania cytokin, bezsenność, ból głowy, drżenie, tachykardia, niedociśnienie, nadciśnienie, kaszel, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, ból brzucha, wysypka, ból pleców, ból kończyny, gorączka, dreszcze, obrzęk, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zmniejszenie stężenia immunoglobulin, reakcje związane z wlewem.

Częste (≥1/100 do <1/10): posocznica, zapalenie płuc, zakażenia grzybicze, leukocytoza, limfopenia, nadwrażliwość, zespół rozpadu guza, stan splątania, dezorientacja, encefalopatia, afazja, parestezje, drgawki, zaburzenia poznawcze, zaburzenia pamięci, zawroty głowy, senność, niedoczulica, zaburzenia nerwów czaszkowych, ataksja, zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS), nagłe zaczerwienienie twarzy, duszność, kaszel z odkrztuszaniem, niewydolność oddechowa, świszczący oddech, hiperbilirubinemia, ból kości, ból w klatce piersiowej, ból, zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): limfadenopatia, hemofagocytowa limfohistiocytoza, burza cytokinowa, zaburzenia mowy, zespół przesiąkania włośniczek, duszność wysiłkowa, ostra niewydolność oddechowa, zapalenie trzustki.

Ważnymi ciężkimi reakcjami są zespół uwalniania cytokin (który może zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem), zdarzenia neurologiczne, w tym ICANS (niektóre zakończone zgonem), ciężkie zakażenia, zespół rozpadu guza, neutropenia, zapalenie trzustki i leukoencefalopatia. Zostały opisane w części Specjalne ostrzeżenia.

• Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji. Badanie in vitro na ludzkich hepatocytach sugerowało, że blinatumomab nie wpływa na aktywność enzymów CYP450.
• Przejściowe uwalnianie cytokin: cytokiny uwalniane w pierwszych dniach leczenia mogą przejściowo hamować enzymy CYP450. U pacjentów przyjmujących substraty CYP450 lub transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym należy w tym czasie monitorować działania niepożądane (na przykład w przypadku warfaryny) lub stężenia leku (na przykład w przypadku cyklosporyny), a dawkę drugiego leku dostosować w razie potrzeby.
• Żywe szczepionki wirusowe: szczepienie żywymi szczepionkami wirusowymi nie jest zalecane od co najmniej 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i do czasu powrotu limfocytów B do prawidłowych wartości po ostatnim cyklu.

Leczenie musi być rozpoczynane pod kierunkiem i nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu nowotworów hematologicznych. Pacjenci otrzymują Broszurę edukacyjną dla pacjentów i opiekunów oraz Kartę pacjenta. Blinatumomab jest podawany jako ciągły wlew dożylny ze stałą szybkością przepływu za pomocą pompy infuzyjnej; proszek jest rekonstytuowany i rozcieńczany przed użyciem zgodnie z instrukcjami w SmPC (punkt 6.6).

Hospitalizacja i nadzór

• Nawrotowa lub oporna na leczenie ALL: zaleca się hospitalizację przez co najmniej pierwsze 9 dni pierwszego cyklu i pierwsze 2 dni drugiego cyklu.
• ALL z dodatnim wynikiem MRD i ujemnym chromosomem Philadelphia: co najmniej pierwsze 3 dni pierwszego cyklu i pierwsze 2 dni każdego kolejnego cyklu.
• Faza konsolidacji: pierwsze 3 dni pierwszego cyklu i pierwsze 2 dni drugiego cyklu.
• Choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN) o znaczeniu klinicznym w wywiadzie lub obecnie: co najmniej pierwsze 14 dni pierwszego cyklu i co najmniej 2 dni drugiego cyklu, z oceną kliniczną opartą na tolerancji w pierwszym cyklu. Pierwsze zdarzenia neurologiczne mogą wystąpić późno.
• Wszystkie kolejne rozpoczęcia cyklu i każde wznowienie, na przykład po przerwie trwającej 4 godziny lub dłużej: zaleca się nadzór pracownika ochrony zdrowia lub hospitalizację.

Premedykacja i leczenie wspomagające

• Nawrotowa lub oporna na leczenie ALL, dorośli: deksametazon 20 mg dożylnie 1 godzinę przed rozpoczęciem każdego cyklu.
• Nawrotowa lub oporna na leczenie ALL, pacjenci pediatryczni: deksametazon 10 mg/m² (nie więcej niż 20 mg) doustnie lub dożylnie od 6 do 12 godzin przed rozpoczęciem cyklu 1 (dzień 1), a następnie 5 mg/m² doustnie lub dożylnie w ciągu 30 minut przed rozpoczęciem.
• Nawrotowa lub oporna na leczenie ALL z dużą masą guza (50% lub więcej blastów białaczkowych w szpiku kostnym albo więcej niż 15 000/mikrolitr we krwi obwodowej): leczenie wstępne deksametazonem, nie więcej niż 24 mg/dobę.
• ALL z dodatnim wynikiem MRD: prednizon 100 mg dożylnie lub ekwiwalent, taki jak deksametazon 16 mg, 1 godzinę przed rozpoczęciem każdego cyklu.
• Konsolidacja, dorośli: deksametazon 20 mg dożylnie w ciągu 1 godziny przed rozpoczęciem każdego cyklu.
• Pierwszy nawrót wysokiego ryzyka, pacjenci pediatryczni: deksametazon 5 mg/m² (nie więcej niż 20 mg) przed pierwszą dawką w pierwszym cyklu oraz przy wznowieniu po przerwie trwającej 4 godziny lub dłużej w pierwszym cyklu.
• Wszystkie wskazania: w ciągu pierwszych 48 godzin każdego cyklu zaleca się lek przeciwgorączkowy, taki jak paracetamol, a przed leczeniem i w jego trakcie zaleca się profilaktykę dooponową chemioterapią w celu zapobiegania nawrotowi w OUN.

Nawrotowa lub oporna na leczenie ALL z prekursorów limfocytów B

• Do 2 cykli leczenia. Każdy cykl to 28 dni ciągłego wlewu, po których następuje 14-dniowa przerwa w leczeniu.
• 45 kg lub więcej (stała dawka): cykl 1, 9 µg/dobę w dniach 1 do 7, następnie 28 µg/dobę w dniach 8 do 28; kolejne cykle, 28 µg/dobę w dniach 1 do 28.
• Poniżej 45 kg (według powierzchni ciała): cykl 1, 5 µg/m²/dobę (nie więcej niż 9 µg/dobę) w dniach 1 do 7, następnie 15 µg/m²/dobę (nie więcej niż 28 µg/dobę) w dniach 8 do 28; kolejne cykle, 15 µg/m²/dobę (nie więcej niż 28 µg/dobę) w dniach 1 do 28.
• Pacjenci w całkowitej remisji (CR) lub w całkowitej remisji z częściową odbudową hematologiczną (CRh) po 2 cyklach mogą otrzymać do 3 dodatkowych cykli konsolidacji na podstawie indywidualnej oceny korzyści i ryzyka.

ALL z prekursorów limfocytów B z dodatnim wynikiem MRD (dorośli)

• Mierzalne MRD musi być potwierdzone w zwalidowanym teście o minimalnej czułości 10⁻⁴, w wykwalifikowanym laboratorium.
• Jeden cykl indukcji, a następnie do 3 cykli konsolidacji. Każdy cykl to 28 dni ciągłego wlewu, po których następuje 14-dniowa przerwa w leczeniu (łącznie 42 dni).
• 45 kg lub więcej: 28 µg/dobę w dniach 1 do 28. Poniżej 45 kg: 15 µg/m²/dobę (nie więcej niż 28 µg/dobę) w dniach 1 do 28.
• Większość pacjentów odpowiadających na leczenie odpowiada po 1 cyklu, dlatego lekarz prowadzący powinien ponownie ocenić korzyści i ryzyko kontynuacji u pacjentów bez poprawy hematologicznej lub klinicznej po jednym cyklu.

Konsolidacja, nowo rozpoznana ALL (dorośli)

• Do 4 cykli konsolidacji, każdy to 28 dni ciągłego wlewu, po których następuje 14-dniowa przerwa w leczeniu.
• 45 kg lub więcej: 28 µg/dobę. Poniżej 45 kg: 15 µg/m²/dobę (nie więcej niż 28 µg/dobę).

Pierwszy nawrót wysokiego ryzyka (pacjenci pediatryczni)

• Jeden cykl po indukcji i 2 blokach chemioterapii konsolidującej: 28 dni ciągłego wlewu.
• 45 kg lub więcej: 28 µg/dobę. Poniżej 45 kg: 15 µg/m²/dobę (nie więcej niż 28 µg/dobę).

Modyfikacje dawki w razie toksyczności

• Należy rozważyć czasowe lub trwałe przerwanie leczenia w przypadku ciężkiego (stopień 3) lub zagrażającego życiu (stopień 4) zespołu uwalniania cytokin, zespołu rozpadu guza, toksyczności neurologicznej, zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych i każdej innej toksyczności o znaczeniu klinicznym.
• Jeśli przerwa z powodu działania niepożądanego trwa nie dłużej niż 7 dni, ten sam cykl jest kontynuowany do łącznie 28 dni wlewu, licząc dni przed przerwą i po niej. Jeśli trwa dłużej niż 7 dni, rozpoczyna się nowy cykl. Jeśli ustąpienie toksyczności trwa dłużej niż 14 dni, blinatumomab jest odstawiany na stałe, chyba że SmPC stanowi inaczej.
• Zespół uwalniania cytokin lub zespół rozpadu guza: stopień 3, przerwać do ustąpienia, wznowić od 9 µg/dobę (5 µg/m²/dobę przy masie ciała poniżej 45 kg) i po 7 dniach zwiększyć do pełnej dawki, jeśli nie nawróci; stopień 4, odstawić na stałe.
• Toksyczność neurologiczna inna niż ICANS: stopień 3, przerwać do stopnia nie wyższego niż 1 i na co najmniej 3 dni, następnie wznowić od 9 µg/dobę (5 µg/m²/dobę przy masie ciała poniżej 45 kg), zwiększając po 7 dniach, jeśli nie nawróci, i z premedykacją deksametazonem (24 mg, następnie stopniowe zmniejszanie przez 4 dni); odstawić na stałe, jeśli wystąpiła przy niższej dawce lub ustępowała dłużej niż 7 dni. Stopień 4, odstawić na stałe.
• ICANS: postępowanie zależy od stopnia (skala ASTCT). Stopień 1, przerwać do ustąpienia, obserwować i rozważyć konsultację neurologa, deksametazon oraz niesedujący lek przeciwpadaczkowy, taki jak lewetyracetam. Stopnie 2 i 3, przerwać, podać deksametazon i po ustąpieniu wznowić od niższej dawki, zwiększając po 7 dniach; w stopniu 3 odstawić na stałe, jeśli wystąpiła przy niższej dawce lub ustępowała dłużej niż 7 dni, albo jeśli wystąpi więcej niż jeden napad drgawkowy. Stopień 4, odstawić na stałe, podać kortykosteroid w dużej dawce i zastosować leczenie wspomagające, w tym w razie potrzeby intensywną terapię.
• Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych: stopień 3, jeśli ma znaczenie kliniczne, przerwać do stopnia nie wyższego niż 1, wznowić od niższej dawki i zwiększyć po 7 dniach; stopień 4, rozważyć trwałe odstawienie.
• Inne reakcje o znaczeniu klinicznym: stopień 3, przerwać do stopnia nie wyższego niż 1, wznowić od niższej dawki i zwiększyć po 7 dniach; stopień 4, rozważyć trwałe odstawienie.

Sposób podawania

• Pompa infuzyjna powinna być programowalna, blokowana, nieelastomerowa i wyposażona w alarm. Worek jest wlewany przez maksymalnie 96 godzin ze stałą szybkością: 10 ml/godz. przez 24 godziny, 5 ml/godz. przez 48 godzin, 3,3 ml/godz. przez 72 godziny lub 2,5 ml/godz. przez 96 godzin. Objętość początkowa (270 ml) jest większa niż objętość podana (240 ml), aby uwzględnić napełnienie drenu.
• Lekarz prowadzący wybiera czas trwania wlewu, biorąc pod uwagę częstość wymiany worków i masę ciała pacjenta; docelowa podawana dawka nie zmienia się. Worek musi być wymieniany co najmniej co 96 godzin przez pracownika ochrony zdrowia ze względu na jałowość.
• Należy stosować dren z jałowym, niepirogennym filtrem liniowym 0,2 mikrometra o niskim wiązaniu białek. W przypadku cewnika żylnego wielokanałowego należy użyć oddzielnego kanału.
• Nie przepłukiwać linii infuzyjnej, zwłaszcza podczas wymiany worków lub pod koniec wlewu: przepłukiwanie może prowadzić do podania nadmiernej dawki i powikłań.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki (65 lat i więcej); ograniczone doświadczenie od 75 lat.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach; nie badano w ciężkich zaburzeniach.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki początkowej; nie badano w ciężkich zaburzeniach.
• Dzieci: dopuszczony od 1 miesiąca życia w wyżej wymienionych wskazaniach; doświadczenie u dzieci w wieku poniżej 1 roku jest ograniczone. Pacjenci o masie ciała poniżej 45 kg są dawkowani według powierzchni ciała.

Rozpoczęcie leczenia w szpitalu i monitorowanie

Blinatumomab jest rozpoczynany w szpitalu. Zespół uwalniania cytokin i zdarzenia neurologiczne zwykle pojawiają się wcześnie w trakcie leczenia i mogą być ciężkie, zagrażające życiu lub zakończyć się zgonem, dlatego SmPC zaleca hospitalizację przez pierwsze dni leczenia (minimalne okresy podano w części Podawanie i dawkowanie) wraz z następującym monitorowaniem:

• Badanie neurologiczne przed rozpoczęciem leczenia i monitorowanie kliniczne objawów podmiotowych i przedmiotowych zdarzeń neurologicznych, w tym ICANS, przez cały okres leczenia. Częścią oceny może być test pisania.
• Ścisła obserwacja w kierunku zespołu uwalniania cytokin i reakcji związanych z wlewem, zwłaszcza na początku pierwszego i drugiego cyklu.
• Czynność nerek i bilans płynów w ciągu pierwszych 48 godzin po pierwszym wlewie w celu wykrycia zespołu rozpadu guza.
• Rutynowe oznaczanie liczby białych krwinek i bezwzględnej liczby neutrofilów podczas wlewu, zwłaszcza w ciągu pierwszych 9 dni pierwszego cyklu.
• AlAT, AspAT, GGT i bilirubina całkowita przed leczeniem i w trakcie leczenia, zwłaszcza w ciągu pierwszych 48 godzin pierwszych dwóch cykli.
• Monitorowanie kliniczne w kierunku zakażenia, zapalenia trzustki i objawów postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii.
• Nadzór pracownika ochrony zdrowia lub hospitalizacja za każdym razem, gdy wlew jest wznawiany, na przykład po przerwie trwającej 4 godziny lub dłużej.

Zdarzenia neurologiczne, w tym ICANS

Obserwowano zdarzenia neurologiczne, w tym zakończone zgonem. Ciężkie zdarzenia (stopnia 3 lub wyższego) obejmowały encefalopatię, napady drgawkowe, zaburzenia mowy, zaburzenia świadomości, splątanie i dezorientację oraz zaburzenia koordynacji i równowagi. Mediana czasu do pierwszego zdarzenia przypadała w ciągu pierwszych 2 tygodni; większość ustąpiła po przerwaniu wlewu i rzadko prowadziła do odstawienia. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na poważne zdarzenia, takie jak zaburzenia poznawcze, encefalopatia i splątanie.

• U pacjentów z objawami neurologicznymi w wywiadzie (takimi jak zawroty głowy, niedoczulica, drżenie, parestezje lub zaburzenia pamięci) występowało więcej zdarzeń neurologicznych, zwykle w pierwszym cyklu.
• Doświadczenie jest ograniczone u pacjentów z chorobą OUN o znaczeniu klinicznym (na przykład padaczką, napadami drgawkowymi, udarem, ciężkim uszkodzeniem mózgu, otępieniem, chorobą Parkinsona, chorobą móżdżku lub psychozą), którzy byli wykluczeni z badań. Korzyść należy starannie zestawić z możliwym większym ryzykiem.
• Doświadczenie jest ograniczone w czynnej ALL w obrębie OUN lub płynu mózgowo-rdzeniowego. Leczenie można rozpocząć, gdy płyn mózgowo-rdzeniowy zostanie oczyszczony za pomocą terapii ukierunkowanej na OUN, takiej jak chemioterapia dooponowa.
• Pacjenci z zespołem Downa mogą mieć większe ryzyko napadów drgawkowych, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć profilaktykę napadów drgawkowych. Po napadzie drgawkowym zaleca się profilaktykę wtórną lekiem przeciwdrgawkowym, takim jak lewetyracetam.

Zespół uwalniania cytokin i reakcje związane z wlewem

Zespół uwalniania cytokin (CRS) może zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Objawy obejmują gorączkę, astenię, ból głowy, niedociśnienie, zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej i nudności, a mediana czasu do wystąpienia wynosiła 2 dni. Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe i zespół przesiąkania włośniczek (niedociśnienie, małe stężenie albumin, obrzęk, hemokoncentracja) są często związane z CRS i wymagają szybkiego postępowania. Hemofagocytową limfohistiocytozę lub zespół aktywacji makrofagów zgłaszano niezbyt często w związku z CRS.

Reakcje związane z wlewem mogą wyglądać tak samo jak CRS. Zwykle występują w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia, ale zgłaszano również późniejsze wystąpienie lub wystąpienie w kolejnych cyklach. Rozpoczęcie od zalecanej małej dawki w cyklu 1 (dni 1 do 7) jest ważne dla zmniejszenia ryzyka CRS, a w ciągu pierwszych 48 godzin każdego cyklu zaleca się lek przeciwgorączkowy, taki jak paracetamol. Postępowanie może wymagać przerwania lub odstawienia blinatumomabu.

Hemofagocytowa limfohistiocytoza

Hemofagocytowa limfohistiocytoza (HLH) i pokrewny zespół podobny do HLH związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (IEC-HS) zagrażają życiu i przebiegają z gorączką, bardzo dużym stężeniem ferrytyny, powiększeniem wątroby lub śledziony, małą liczbą komórek krwi i zaburzeniami krzepnięcia. Należy je brać pod uwagę, gdy CRS wygląda nietypowo lub trwa dłużej niż oczekiwano. W razie podejrzenia blinatumomab musi zostać przerwany w celu przeprowadzenia diagnostyki, w tym w kierunku innych przyczyn, takich jak zakażenie, nowotwór lub choroba autoimmunologiczna, a leczenie należy niezwłocznie rozpocząć zgodnie z wytycznymi.

Zespół rozpadu guza

Zespół rozpadu guza (TLS) może zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Zapobieganie i leczenie obejmują agresywne nawodnienie oraz lek obniżający stężenie kwasu moczowego, taki jak allopurynol lub rasburykaza, zwłaszcza u pacjentów z dużą liczbą białych krwinek lub dużą masą guza. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w badaniach częstość TLS była większa.

Zakażenia, neutropenia, enzymy wątrobowe i zapalenie trzustki

• Zakażenia: wystąpiły ciężkie zakażenia, w tym posocznica, zapalenie płuc, bakteriemia, zakażenia oportunistyczne i zakażenia w miejscu cewnika, niektóre zagrażające życiu lub zakończone zgonem. U dorosłych ze stanem sprawności według ECOG 2 ciężkich zakażeń było więcej. Doświadczenie jest ograniczone w czynnym, niekontrolowanym zakażeniu.
• Neutropenia i neutropenia z gorączką: w tym przypadki zagrażające życiu; morfologię krwi kontroluje się rutynowo.
• Enzymy wątrobowe: przejściowe zwiększenia, głównie w pierwszym tygodniu leczenia, które rzadko wymagały przerwania.
• Zapalenie trzustki: zgłaszano przypadki zagrażające życiu lub zakończone zgonem, a w niektórych mogły przyczynić się steroidy w dużych dawkach. Ocena może obejmować oznaczenie amylazy i lipazy w surowicy oraz badanie obrazowe jamy brzusznej.

Leukoencefalopatia

Obserwowano zmiany w obrazie MRI typowe dla leukoencefalopatii, zwłaszcza po napromienianiu czaszki i chemioterapii przeciwbiałaczkowej (w tym wysokich dawkach metotreksatu lub dooponowej cytarabinie); ich znaczenie kliniczne nie jest znane. Ponieważ możliwa jest postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, pacjentów monitoruje się pod kątem objawów. W razie podejrzenia rozważa się konsultację neurologa, MRI mózgu i badanie płynu mózgowo-rdzeniowego.

Nawrót bez CD19 i zmiana linii komórkowej

Zgłaszano nawrót CD19-ujemny, dlatego ekspresję CD19 należy oceniać podczas badania szpiku kostnego. Rzadko zgłaszano przejście ALL w ostrą białaczkę szpikową u pacjentów z nawrotem, których należy monitorować w kierunku AML.

Szczepienia

Bezpieczeństwo żywych szczepionek wirusowych w trakcie lub po leczeniu blinatumomabem nie było badane. Nie zaleca się ich od co najmniej 2 tygodni przed leczeniem, w trakcie leczenia i do czasu odbudowy limfocytów B po ostatnim cyklu.

Błędy w stosowaniu leku i identyfikowalność

Wystąpiły błędy w stosowaniu leku, w tym podanie zbyt małej i zbyt dużej dawki. Instrukcje dotyczące przygotowania (rekonstytucja i rozcieńczenie) oraz podawania muszą być ściśle przestrzegane. Nazwa i numer serii podanego produktu muszą być wyraźnie zapisane, ponieważ jest to produkt leczniczy biologiczny.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 48 godzin po jego zakończeniu.
• Ciąża: nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu blinatumomabu na rozrodczość. U myszy mysia cząsteczka zastępcza przechodziła przez łożysko bez działania embriotoksycznego i teratogennego. Brak danych dotyczących kobiet w ciąży, a blinatumomabu nie należy stosować w ciąży, chyba że potencjalna korzyść przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Po ekspozycji w ciąży u noworodka można spodziewać się zmniejszenia liczby limfocytów B; noworodek powinien być monitorowany, a żywe szczepionki wirusowe należy odroczyć do czasu odbudowy liczby limfocytów B u niemowlęcia.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy blinatumomab lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego, i nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka. Dlatego karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie leczenia i przez co najmniej 48 godzin po jego zakończeniu.
• Płodność: nie przeprowadzono badań u ludzi. Mysia cząsteczka zastępcza nie miała niekorzystnego wpływu na narządy rozrodcze samców i samic myszy w 13-tygodniowych badaniach toksyczności.

Sód

W przypadku wlewu trwającego 24 godziny lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, czyli jest zasadniczo wolny od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Blinatumomab ma duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą wystąpić splątanie, dezorientacja, zaburzenia koordynacji i równowagi, napady drgawkowe oraz zaburzenia świadomości. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów, wykonywać niebezpiecznych zawodów ani czynności, ani obsługiwać ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn w czasie podawania blinatumomabu.

Przechowywać i transportować w stanie schłodzonym w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Fiolki przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Blincyto jest produktem łańcucha chłodniczego i musi pozostawać w temperaturze 2–8 °C podczas transportu i przechowywania do czasu przygotowania do infuzji. Informacje o przechowywaniu po rekonstytucji i rozcieńczeniu — patrz Okres ważności.

• Nieotwarte fiolki: 5 lat.
• Roztwór po rekonstytucji: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w trakcie stosowania przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C lub 4 godziny w temperaturze 27 °C lub niższej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go rozcieńczyć natychmiast, chyba że metoda rekonstytucji wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego; w przeciwnym razie czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania pozostają w gestii użytkownika.
• Roztwór rozcieńczony (przygotowany worek do infuzji): wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w trakcie stosowania przez 10 dni w temperaturze 2–8 °C lub 96 godzin w temperaturze 27 °C lub niższej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowane worki należy zużyć natychmiast.

Wyłącznie na receptę (Rx), podlega ograniczonemu przepisywaniu przez lekarza (Aneks II B): leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w leczeniu nowotworów hematologicznych. Blinatumomab jest schłodzoną infuzją rozpoczynaną w szpitalu, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, które go podają, w warunkach łańcucha chłodniczego (2–8 °C). Pacjenci i opiekunowie otrzymują Broszurę edukacyjną dla pacjentów i opiekunów oraz Kartę pacjenta.