Blinatumomab

Blinatumomab ist ein bispezifischer T-Zell-Engager (BiTE), ein rekombinantes Protein, das in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters hergestellt wird. Ein Bindungsarm erkennt CD19, ein Protein auf der Oberfläche normaler und maligner Zellen der B-Zell-Linie, der andere erkennt CD3 auf T-Zellen. Indem es die beiden Zelltypen verknüpft, lenkt es die eigenen T-Zellen des Patienten gegen CD19-positive Zellen.

Wirkmechanismus

• Doppelte Bindung: Blinatumomab verbindet CD3 im T-Zell-Rezeptor-Komplex mit CD19 auf normalen und malignen B-Zellen und aktiviert dadurch die eigenen (endogenen) T-Zellen des Patienten.
• Zytolytische Synapse: Es vermittelt die Bildung einer zytolytischen Synapse zwischen der T-Zelle und der Tumorzelle. Die T-Zelle setzt proteolytische Enzyme frei, die sowohl proliferierende als auch ruhende Zielzellen abtöten.
• Unabhängig von der Spezifität des T-Zell-Rezeptors: Die Antitumoraktivität hängt weder davon ab, dass die T-Zellen einen bestimmten T-Zell-Rezeptor tragen, noch von Peptidantigenen, die von der Krebszelle präsentiert werden, noch von HLA-Molekülen auf der Zielzelle. Sie ist ihrer Natur nach polyklonal.
• Begleitende Immunwirkungen: Vorübergehende Hochregulierung von Zelladhäsionsmolekülen, Bildung zytolytischer Proteine, Freisetzung entzündlicher Zytokine und T-Zell-Proliferation, die in der Elimination CD19-positiver Zellen mündet. Zytokine wie IL-6, IL-10 und Interferon gamma steigen vorübergehend an und kehren innerhalb von etwa 24 bis 48 Stunden auf den Ausgangswert zurück.
• Verlauf während der Infusion: Während der 4-wöchigen Infusion kommt es zu einer T-Zell-Aktivierung und anfänglichen Umverteilung, einer raschen Depletion der B-Zellen im Blut und einem vorübergehenden Zytokinanstieg. Die T-Zell-Zahlen sinken in den ersten 1 bis 2 Tagen und kehren bei den meisten Patienten innerhalb von 7 bis 14 Tagen auf den Ausgangswert zurück; bei einigen steigen sie über den Ausgangswert an (T-Zell-Expansion).

Pharmakokinetik

• Exposition: Blinatumomab wird intravenös gegeben, daher entfällt die Resorption. Bei Erwachsenen ist die Pharmakokinetik zwischen 5 und 90 µg/m²/Tag (etwa 9 bis 162 µg/Tag) linear. Die Serumkonzentration im Steady State wird innerhalb eines Tages nach Beginn der kontinuierlichen Infusion erreicht, bleibt stabil und steigt ungefähr proportional zur Dosis an. Bei den klinischen Dosen von 9 und 28 µg/Tag bei rezidivierter oder refraktärer ALL betrugen die mittleren Steady-State-Konzentrationen 228 bzw. 616 pg/ml. Die Werte bei MRD-positiver ALL und in der Konsolidierungsphase waren denen bei rezidivierter oder refraktärer ALL ähnlich.
• Verteilung: Mittleres Verteilungsvolumen (terminale Phase) etwa 5,3 l bei kontinuierlicher Infusion.
• Metabolismus: Der Stoffwechselweg wurde nicht charakterisiert. Wie bei anderen therapeutischen Proteinen wird erwartet, dass Blinatumomab über normale katabole Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.
• Elimination: Die mittlere systemische Clearance bei kontinuierlicher Infusion beträgt etwa 3,1 l/Std. und die mittlere Halbwertszeit etwa 2,2 Stunden; deshalb wird das Arzneimittel als kontinuierliche Infusion gegeben. Bei klinischen Dosen werden vernachlässigbare Mengen im Urin ausgeschieden. Bei Kindern war die Halbwertszeit im ersten Zyklus ähnlich.
• Besondere Patientengruppen: Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, Rasse, ethnischer Zugehörigkeit, Philadelphia-Chromosom-Status oder leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung beobachtet. Die Körperoberfläche (0,4 bis 2,9 m²) beeinflusst die Exposition, was die Dosierung nach Körperoberfläche bei Patienten unter 45 kg stützt. Zur Niereninsuffizienz gibt es keine formalen Studien; Analysen zeigten einen etwa 2-fachen Unterschied in der mittleren Clearance zwischen mäßiger Nierenfunktionsstörung und normaler Nierenfunktion, und bei leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Blinatumomab wird nur als Monotherapie angewendet, bei CD19-positiver akuter lymphatischer Leukämie (ALL) aus B-Vorläuferzellen.

• Erwachsene, rezidivierte oder refraktäre ALL: CD19-positive rezidivierte oder refraktäre B-Vorläufer-ALL. Bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver Erkrankung muss die Behandlung mit mindestens 2 Tyrosinkinaseinhibitoren fehlgeschlagen sein, und es dürfen keine alternativen Behandlungsoptionen bestehen.
• Erwachsene, MRD-positive ALL: Philadelphia-Chromosom-negative, CD19-positive B-Vorläufer-ALL in erster oder zweiter kompletter Remission mit minimaler Resterkrankung (MRD) von 0,1 % oder mehr.
• Erwachsene, neu diagnostizierte ALL: Im Rahmen der Konsolidierungstherapie bei neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-negativer, CD19-positiver B-Vorläufer-ALL.
• Pädiatrische Patienten ab 1 Monat, refraktäre oder rezidivierte ALL: Philadelphia-Chromosom-negative, CD19-positive B-Vorläufer-ALL, die refraktär ist oder nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien rezidiviert ist, oder nach vorangegangener allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation rezidiviert ist.
• Pädiatrische Patienten ab 1 Monat, erstes Hochrisiko-Rezidiv: Erstes Hochrisiko-Rezidiv einer Philadelphia-Chromosom-negativen, CD19-positiven B-Vorläufer-ALL im Rahmen der Konsolidierungstherapie.

• Überempfindlichkeit gegen Blinatumomab oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Stillzeit, während der Behandlung und für mindestens 48 Stunden danach.

Das Sicherheitsprofil beruht auf 1.045 Patienten mit B-Vorläufer-ALL. Die schwerwiegendsten Reaktionen waren Infektionen (22,6 %), neurologische Ereignisse (12,2 %), Neutropenie oder febrile Neutropenie (9,1 %), Zytokinfreisetzungssyndrom (2,7 %) und Tumorlysesyndrom (0,8 %). Die häufigsten Reaktionen waren Pyrexie (70,8 %), Infektionen mit nicht spezifiziertem Erreger (41,4 %), infusionsbedingte Reaktionen (33,4 %), Kopfschmerzen (32,7 %), Übelkeit (23,9 %), Anämie (23,3 %), Thrombozytopenie (21,6 %), Ödeme (21,4 %), Neutropenie (20,8 %) und febrile Neutropenie (20,4 %).

Sehr häufig (≥1/10): bakterielle, virale und Infektionen mit nicht spezifiziertem Erreger, febrile Neutropenie, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Zytokinfreisetzungssyndrom, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Tremor, Tachykardie, Hypotonie, Hypertonie, Husten, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Pyrexie, Schüttelfrost, Ödeme, erhöhte Leberenzyme, erniedrigte Immunglobuline, infusionsbedingte Reaktionen.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis, Pneumonie, Pilzinfektionen, Leukozytose, Lymphopenie, Überempfindlichkeit, Tumorlysesyndrom, Verwirrtheitszustand, Desorientierung, Enzephalopathie, Aphasie, Parästhesie, Krampfanfall, kognitive Störung, Gedächtnisstörung, Schwindel, Somnolenz, Hypästhesie, Hirnnervenstörungen, Ataxie, mit Immuneffektorzellen assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), Flush, Dyspnoe, produktiver Husten, respiratorische Insuffizienz, Giemen, Hyperbilirubinämie, Knochenschmerzen, Brustschmerzen, Schmerzen, Gewichtszunahme, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Lymphadenopathie, hämophagozytische Lymphohistiozytose, Zytokinsturm, Sprachstörung, Kapillarlecksyndrom, Belastungsdyspnoe, akute respiratorische Insuffizienz, Pankreatitis.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind das Zytokinfreisetzungssyndrom (das lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen kann), neurologische Ereignisse einschließlich ICANS (einige tödlich), schwere Infektionen, Tumorlysesyndrom, Neutropenie, Pankreatitis und Leukoenzephalopathie. Sie werden unter Besondere Hinweise beschrieben.

• Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Ein In-vitro-Test an humanen Hepatozyten legte nahe, dass Blinatumomab die Aktivität der CYP450-Enzyme nicht beeinflusst.
• Vorübergehende Zytokinfreisetzung: Die in den ersten Behandlungstagen freigesetzten Zytokine können CYP450-Enzyme vorübergehend unterdrücken. Patienten, die CYP450- oder Transporter-Substrate mit enger therapeutischer Breite einnehmen, sollten in dieser Zeit auf Nebenwirkungen (zum Beispiel bei Warfarin) oder auf Arzneimittelkonzentrationen (zum Beispiel bei Ciclosporin) überwacht werden, und die Dosis des anderen Arzneimittels sollte bei Bedarf angepasst werden.
• Lebendimpfstoffe: Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden ab mindestens 2 Wochen vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung und bis zur Erholung der B-Lymphozyten auf Normalwerte nach dem letzten Zyklus nicht empfohlen.

Die Behandlung muss unter der Leitung und Aufsicht eines in der Behandlung hämatologischer Malignome erfahrenen Arztes begonnen werden. Die Patienten erhalten die Schulungsbroschüre für Patienten und Betreuungspersonen sowie den Patientenpass. Blinatumomab wird als kontinuierliche intravenöse Infusion mit konstanter Flussrate über eine Infusionspumpe gegeben; das Pulver wird vor der Anwendung rekonstituiert und verdünnt, entsprechend den Anweisungen in der Fachinformation (Abschnitt 6.6).

Stationäre Aufnahme und Überwachung

• Rezidivierte oder refraktäre ALL: Eine stationäre Aufnahme wird für mindestens die ersten 9 Tage des ersten Zyklus und die ersten 2 Tage des zweiten Zyklus empfohlen.
• Philadelphia-Chromosom-negative, MRD-positive ALL: Mindestens die ersten 3 Tage des ersten Zyklus und die ersten 2 Tage jedes weiteren Zyklus.
• Konsolidierungsphase: Die ersten 3 Tage des ersten Zyklus und die ersten 2 Tage des zweiten Zyklus.
• Vorgeschichte oder Vorliegen einer klinisch relevanten Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS): Mindestens die ersten 14 Tage des ersten Zyklus und mindestens 2 Tage des zweiten Zyklus, wobei die klinische Beurteilung auf der Verträglichkeit im ersten Zyklus beruht. Erste neurologische Ereignisse können spät auftreten.
• Alle späteren Zyklusbeginne und jeder Neustart, zum Beispiel nach einer Unterbrechung von 4 Stunden oder mehr: Überwachung durch medizinisches Fachpersonal oder stationäre Aufnahme wird empfohlen.

Prämedikation und unterstützende Behandlung

• Rezidivierte oder refraktäre ALL, Erwachsene: Dexamethason 20 mg intravenös 1 Stunde vor Beginn jedes Zyklus.
• Rezidivierte oder refraktäre ALL, pädiatrische Patienten: Dexamethason 10 mg/m² (nicht mehr als 20 mg) oral oder intravenös 6 bis 12 Stunden vor Beginn von Zyklus 1 (Tag 1), gefolgt von 5 mg/m² oral oder intravenös innerhalb von 30 Minuten vor Beginn.
• Rezidivierte oder refraktäre ALL mit hoher Tumorlast (50 % oder mehr leukämische Blasten im Knochenmark oder mehr als 15.000/Mikroliter im peripheren Blut): Vorphasentherapie mit Dexamethason, nicht mehr als 24 mg/Tag.
• MRD-positive ALL: Prednison 100 mg intravenös oder ein Äquivalent wie Dexamethason 16 mg, 1 Stunde vor Beginn jedes Zyklus.
• Konsolidierung, Erwachsene: Dexamethason 20 mg intravenös innerhalb von 1 Stunde vor Beginn jedes Zyklus.
• Erstes Hochrisiko-Rezidiv, pädiatrische Patienten: Dexamethason 5 mg/m² (nicht mehr als 20 mg) vor der ersten Dosis im ersten Zyklus und beim Neustart nach einer Unterbrechung von 4 Stunden oder mehr im ersten Zyklus.
• Alle Anwendungsgebiete: Ein Antipyretikum wie Paracetamol wird während der ersten 48 Stunden jedes Zyklus empfohlen, und eine intrathekale Chemotherapie-Prophylaxe wird vor und während der Behandlung empfohlen, um ein ZNS-Rezidiv zu verhindern.

Rezidivierte oder refraktäre B-Vorläufer-ALL

• Bis zu 2 Behandlungszyklen. Jeder Zyklus besteht aus 28 Tagen kontinuierlicher Infusion, gefolgt von einem behandlungsfreien Intervall von 14 Tagen.
• 45 kg oder mehr (feste Dosis): Zyklus 1: 9 µg/Tag an den Tagen 1 bis 7, dann 28 µg/Tag an den Tagen 8 bis 28; spätere Zyklen: 28 µg/Tag an den Tagen 1 bis 28.
• Unter 45 kg (nach Körperoberfläche): Zyklus 1: 5 µg/m²/Tag (nicht mehr als 9 µg/Tag) an den Tagen 1 bis 7, dann 15 µg/m²/Tag (nicht mehr als 28 µg/Tag) an den Tagen 8 bis 28; spätere Zyklen: 15 µg/m²/Tag (nicht mehr als 28 µg/Tag) an den Tagen 1 bis 28.
• Patienten in kompletter Remission (CR) oder kompletter Remission mit partieller hämatologischer Erholung (CRh) nach 2 Zyklen können bis zu 3 weitere Konsolidierungszyklen erhalten, auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung.

MRD-positive B-Vorläufer-ALL (Erwachsene)

• Eine quantifizierbare MRD muss in einem validierten Test mit einer Mindestsensitivität von 10⁻⁴ in einem qualifizierten Labor bestätigt werden.
• Ein Induktionszyklus, gefolgt von bis zu 3 Konsolidierungszyklen. Jeder Zyklus besteht aus 28 Tagen kontinuierlicher Infusion, gefolgt von einem behandlungsfreien Intervall von 14 Tagen (insgesamt 42 Tage).
• 45 kg oder mehr: 28 µg/Tag an den Tagen 1 bis 28. Unter 45 kg: 15 µg/m²/Tag (nicht mehr als 28 µg/Tag) an den Tagen 1 bis 28.
• Die meisten Responder sprechen nach 1 Zyklus an, daher sollte der behandelnde Arzt bei Patienten ohne hämatologische oder klinische Besserung nach einem Zyklus Nutzen und Risiko einer Fortsetzung erneut beurteilen.

Konsolidierung bei neu diagnostizierter ALL (Erwachsene)

• Bis zu 4 Konsolidierungszyklen, jeweils 28 Tage kontinuierliche Infusion, gefolgt von einem behandlungsfreien Intervall von 14 Tagen.
• 45 kg oder mehr: 28 µg/Tag. Unter 45 kg: 15 µg/m²/Tag (nicht mehr als 28 µg/Tag).

Erstes Hochrisiko-Rezidiv (pädiatrische Patienten)

• Ein Zyklus nach Induktion und 2 Blöcken Konsolidierungschemotherapie: 28 Tage kontinuierliche Infusion.
• 45 kg oder mehr: 28 µg/Tag. Unter 45 kg: 15 µg/m²/Tag (nicht mehr als 28 µg/Tag).

Dosisanpassungen bei Toxizität

• Eine vorübergehende oder dauerhafte Beendigung der Behandlung sollte bei schwerem (Grad 3) oder lebensbedrohlichem (Grad 4) Zytokinfreisetzungssyndrom, Tumorlysesyndrom, neurologischer Toxizität, erhöhten Leberenzymen und jeder anderen klinisch relevanten Toxizität erwogen werden.
• Dauert eine Unterbrechung wegen einer Nebenwirkung nicht länger als 7 Tage, wird derselbe Zyklus bis zu insgesamt 28 Tagen Infusion fortgesetzt, wobei die Tage vor und nach der Unterbrechung mitgezählt werden. Dauert sie länger als 7 Tage, wird ein neuer Zyklus begonnen. Dauert es mehr als 14 Tage, bis die Toxizität abklingt, wird Blinatumomab dauerhaft abgesetzt, es sei denn, die Fachinformation sieht etwas anderes vor.
• Zytokinfreisetzungssyndrom oder Tumorlysesyndrom: Grad 3: unterbrechen, bis es abgeklungen ist, mit 9 µg/Tag neu beginnen (5 µg/m²/Tag bei unter 45 kg) und nach 7 Tagen auf die volle Dosis steigern, wenn es nicht erneut auftritt; Grad 4: dauerhaft absetzen.
• Neurologische Toxizität außer ICANS: Grad 3: unterbrechen, bis höchstens Grad 1 erreicht ist und für mindestens 3 Tage, dann mit 9 µg/Tag neu beginnen (5 µg/m²/Tag bei unter 45 kg), nach 7 Tagen steigern, wenn es nicht erneut auftritt, und mit Dexamethason-Prämedikation (24 mg, dann schrittweise über 4 Tage reduziert); dauerhaft absetzen, wenn es bei der niedrigeren Dosis aufgetreten ist oder mehr als 7 Tage bis zum Abklingen gedauert hat. Grad 4: dauerhaft absetzen.
• ICANS: Das Management richtet sich nach dem Grad (ASTCT-Graduierung). Grad 1: unterbrechen, bis es abgeklungen ist, überwachen und einen Neurologen, Dexamethason und ein nicht sedierendes Antiepileptikum wie Levetiracetam erwägen. Grad 2 und 3: unterbrechen, Dexamethason geben und nach Abklingen mit der niedrigeren Dosis neu beginnen, nach 7 Tagen steigern; bei Grad 3 dauerhaft absetzen, wenn es bei der niedrigeren Dosis aufgetreten ist oder mehr als 7 Tage bis zum Abklingen gedauert hat oder wenn mehr als ein Krampfanfall auftritt. Grad 4: dauerhaft absetzen, hochdosiertes Kortikosteroid und unterstützende Behandlung geben, bei Bedarf einschließlich Intensivmedizin.
• Erhöhte Leberenzyme: Grad 3: wenn klinisch relevant, unterbrechen, bis höchstens Grad 1 erreicht ist, mit der niedrigeren Dosis neu beginnen und nach 7 Tagen steigern; Grad 4: dauerhaftes Absetzen erwägen.
• Andere klinisch relevante Reaktionen: Grad 3: unterbrechen, bis höchstens Grad 1 erreicht ist, mit der niedrigeren Dosis neu beginnen und nach 7 Tagen steigern; Grad 4: dauerhaftes Absetzen erwägen.

Art der Anwendung

• Die Infusionspumpe sollte programmierbar, verschließbar und nicht elastomer sein und einen Alarm haben. Ein Beutel wird über bis zu 96 Stunden mit konstanter Rate infundiert: 10 ml/Std. über 24 Stunden, 5 ml/Std. über 48 Stunden, 3,3 ml/Std. über 72 Stunden oder 2,5 ml/Std. über 96 Stunden. Das Anfangsvolumen (270 ml) ist größer als das verabreichte Volumen (240 ml), um das Befüllen des Schlauchsystems zu berücksichtigen.
• Der behandelnde Arzt wählt die Infusionsdauer unter Berücksichtigung der Häufigkeit der Beutelwechsel und des Gewichts des Patienten; die angestrebte verabreichte Dosis ändert sich nicht. Der Beutel muss aus Gründen der Sterilität mindestens alle 96 Stunden von medizinischem Fachpersonal gewechselt werden.
• Es ist ein Schlauchsystem mit einem sterilen, nicht pyrogenen, proteinarm bindenden 0,2-Mikrometer-Inline-Filter zu verwenden. Bei einem mehrlumigen Venenkatheter ist ein eigenes Lumen zu verwenden.
• Die Infusionsleitung nicht spülen, insbesondere nicht beim Beutelwechsel oder am Ende der Infusion: Das Spülen kann zu einer Überdosierung und zu Komplikationen führen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Keine Dosisanpassung (65 Jahre und älter); begrenzte Erfahrung ab 75 Jahren.
• Nierenfunktionsstörung: Keine Anpassung bei leichter bis mäßiger Funktionsstörung; bei schwerer Funktionsstörung nicht untersucht.
• Leberfunktionsstörung: Keine Anpassung der Anfangsdosis; bei schwerer Funktionsstörung nicht untersucht.
• Kinder: Ab einem Alter von 1 Monat für die oben genannten Anwendungsgebiete zugelassen; die Erfahrung bei Kindern unter 1 Jahr ist begrenzt. Patienten unter 45 kg werden nach Körperoberfläche dosiert.

Beginn im Krankenhaus und Überwachung

Blinatumomab wird im Krankenhaus begonnen. Zytokinfreisetzungssyndrom und neurologische Ereignisse treten meist früh in der Behandlung auf und können schwer, lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen; daher empfiehlt die Fachinformation eine stationäre Aufnahme für die ersten Behandlungstage (die Mindestdauer siehe unter Verabreichung und Dosierung) zusammen mit der folgenden Überwachung:

• Eine neurologische Untersuchung vor Behandlungsbeginn und klinische Überwachung auf Anzeichen und Symptome neurologischer Ereignisse, einschließlich ICANS, während der gesamten Behandlung. Ein Schreibtest kann Teil der Beurteilung sein.
• Engmaschige Beobachtung auf Zytokinfreisetzungssyndrom und Infusionsreaktionen, besonders zu Beginn des ersten und zweiten Zyklus.
• Nierenfunktion und Flüssigkeitsbilanz in den ersten 48 Stunden nach der ersten Infusion, um ein Tumorlysesyndrom zu erkennen.
• Leukozytenzahl und absolute Neutrophilenzahl routinemäßig während der Infusion, besonders in den ersten 9 Tagen des ersten Zyklus.
• ALT, AST, GGT und Gesamtbilirubin vor und während der Behandlung, besonders in den ersten 48 Stunden der ersten beiden Zyklen.
• Klinische Überwachung auf Infektionen, Pankreatitis und Anzeichen einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie.
• Überwachung durch medizinisches Fachpersonal oder stationäre Aufnahme, wann immer eine Infusion neu gestartet wird, zum Beispiel nach einer Unterbrechung von 4 Stunden oder mehr.

Neurologische Ereignisse, einschließlich ICANS

Es wurden neurologische Ereignisse beobachtet, auch mit tödlichem Ausgang. Zu den schweren Ereignissen (Grad 3 oder höher) gehörten Enzephalopathie, Krampfanfälle, Sprachstörungen, Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheit und Desorientierung sowie Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen. Die mediane Zeit bis zum ersten Ereignis lag innerhalb der ersten 2 Wochen; die meisten klangen nach Unterbrechung der Infusion ab und führten selten zum Abbruch. Ältere Patienten können anfälliger für schwerwiegende Ereignisse wie kognitive Störung, Enzephalopathie und Verwirrtheit sein.

• Patienten mit neurologischen Anzeichen und Symptomen in der Vorgeschichte (wie Schwindel, Hypästhesie, Tremor, Parästhesie oder Gedächtnisstörung) hatten mehr neurologische Ereignisse, meist im ersten Zyklus.
• Die Erfahrung bei Patienten mit klinisch relevanter ZNS-Erkrankung (zum Beispiel Epilepsie, Krampfanfälle, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Morbus Parkinson, zerebelläre Erkrankung oder Psychose), die von den Studien ausgeschlossen waren, ist begrenzt. Der Nutzen muss sorgfältig gegen ein möglicherweise höheres Risiko abgewogen werden.
• Die Erfahrung bei aktiver ALL des ZNS oder der Zerebrospinalflüssigkeit ist begrenzt. Die Behandlung kann begonnen werden, sobald die Zerebrospinalflüssigkeit durch eine ZNS-gerichtete Therapie wie intrathekale Chemotherapie geklärt wurde.
• Patienten mit Down-Syndrom können ein höheres Risiko für Krampfanfälle haben, daher sollte vor Behandlungsbeginn eine Anfallsprophylaxe erwogen werden. Nach einem Krampfanfall wird eine Sekundärprophylaxe mit einem Antikonvulsivum wie Levetiracetam empfohlen.

Zytokinfreisetzungssyndrom und Infusionsreaktionen

Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) kann lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen. Zu den Anzeichen gehören Pyrexie, Asthenie, Kopfschmerzen, Hypotonie, erhöhtes Gesamtbilirubin und Übelkeit; die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2 Tage. Disseminierte intravasale Gerinnung und Kapillarlecksyndrom (Hypotonie, niedriges Albumin, Ödeme, Hämokonzentration) sind häufig mit CRS assoziiert und erfordern ein rasches Management. Hämophagozytische Lymphohistiozytose oder Makrophagen-Aktivierungssyndrom wurde gelegentlich zusammen mit CRS berichtet.

Infusionsreaktionen können dem CRS gleichen. Sie treten meist innerhalb von 48 Stunden nach Beginn auf, doch wurde auch ein verzögertes Auftreten oder ein Auftreten in späteren Zyklen berichtet. Der Beginn mit der empfohlenen niedrigen Dosis in Zyklus 1 (Tage 1 bis 7) ist wichtig, um das Risiko eines CRS zu senken, und ein Antipyretikum wie Paracetamol wird während der ersten 48 Stunden jedes Zyklus empfohlen. Das Management kann eine Unterbrechung oder den Abbruch von Blinatumomab erfordern.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose

Die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) und das verwandte, mit Immuneffektorzellen assoziierte HLH-ähnliche Syndrom (IEC-HS) sind lebensbedrohlich und gehen mit Fieber, sehr hohem Ferritin, vergrößerter Leber oder Milz, niedrigen Blutzellzahlen und Gerinnungsstörungen einher. Sie sollten in Betracht gezogen werden, wenn das CRS atypisch aussieht oder länger als erwartet anhält. Bei Verdacht muss Blinatumomab zur Abklärung unterbrochen werden, einschließlich anderer Ursachen wie Infektion, maligner Erkrankung oder Autoimmunerkrankung, und die Behandlung muss umgehend gemäß den Leitlinien begonnen werden.

Tumorlysesyndrom

Das Tumorlysesyndrom (TLS) kann lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen. Zur Vorbeugung und Behandlung gehören eine aggressive Hydratation und ein harnsäuresenkendes Arzneimittel wie Allopurinol oder Rasburicase, besonders bei Patienten mit hoher Leukozytenzahl oder hoher Tumorlast. Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz hatten in Studien eine höhere Inzidenz von TLS.

Infektionen, Neutropenie, Leberenzyme und Pankreatitis

• Infektionen: Schwere Infektionen, darunter Sepsis, Pneumonie, Bakteriämie, opportunistische Infektionen und Infektionen an der Katheterstelle, sind aufgetreten, einige davon lebensbedrohlich oder tödlich. Erwachsene mit einem ECOG-Performance-Status von 2 hatten mehr schwere Infektionen. Die Erfahrung bei aktiver, unkontrollierter Infektion ist begrenzt.
• Neutropenie und febrile Neutropenie: Einschließlich lebensbedrohlicher Fälle; das Blutbild wird routinemäßig überwacht.
• Leberenzyme: Vorübergehende Anstiege, meist in der ersten Behandlungswoche, die selten eine Unterbrechung erforderten.
• Pankreatitis: Lebensbedrohliche oder tödliche Fälle wurden berichtet, und hochdosierte Steroide haben in einigen Fällen möglicherweise dazu beigetragen. Die Abklärung kann Serumamylase und -lipase sowie eine bildgebende Untersuchung des Abdomens umfassen.

Leukoenzephalopathie

Es wurden MRT-Veränderungen einer Leukoenzephalopathie beobachtet, besonders nach Schädelbestrahlung und antileukämischer Chemotherapie (einschließlich hochdosiertem Methotrexat oder intrathekalem Cytarabin); ihre klinische Bedeutung ist unbekannt. Da eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie möglich ist, werden die Patienten auf Anzeichen überwacht. Bei Verdacht werden eine neurologische Konsultation, eine MRT des Gehirns und eine Untersuchung der Zerebrospinalflüssigkeit erwogen.

Rezidiv ohne CD19 und Linienwechsel

Es wurden CD19-negative Rezidive berichtet, daher sollte die CD19-Expression bei der Knochenmarkuntersuchung beurteilt werden. Ein Wechsel von der ALL zu einer akuten myeloischen Leukämie wurde bei rezidivierten Patienten selten berichtet; diese sollten auf eine AML überwacht werden.

Impfung

Die Sicherheit von Lebendimpfstoffen während oder nach der Behandlung mit Blinatumomab wurde nicht untersucht. Sie werden ab mindestens 2 Wochen vor der Behandlung, während der Behandlung und bis zur Erholung der B-Lymphozyten nach dem letzten Zyklus nicht empfohlen.

Medikationsfehler und Rückverfolgbarkeit

Es sind Medikationsfehler aufgetreten, einschließlich Unter- und Überdosierung. Die Anweisungen zur Zubereitung (Rekonstitution und Verdünnung) und Anwendung müssen strikt befolgt werden. Name und Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimittels müssen deutlich dokumentiert werden, da es sich um ein biologisches Arzneimittel handelt.

Schwangerschaft, Empfängnisverhütung, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 48 Stunden danach eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Mit Blinatumomab wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. Bei Mäusen passierte ein murines Surrogatmolekül die Plazenta, ohne Embryotoxizität oder Teratogenität zu verursachen. Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor, und Blinatumomab sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus. Nach einer Exposition in der Schwangerschaft ist beim Neugeborenen eine B-Zell-Depletion zu erwarten, daher sollte es überwacht werden; Lebendimpfstoffe sollten verschoben werden, bis sich die B-Zell-Zahl des Säuglings erholt hat.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Blinatumomab oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist daher während der Behandlung und für mindestens 48 Stunden danach kontraindiziert.
• Fertilität: Es wurden keine Studien am Menschen durchgeführt. Das murine Surrogatmolekül hatte in 13-wöchigen Toxizitätsstudien keine nachteiligen Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane männlicher oder weiblicher Mäuse.

Natrium

Bei einer 24-stündigen Infusion enthält das Arzneimittel weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium und ist damit im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Blinatumomab hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es können Verwirrtheit, Desorientierung, Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen, Krampfanfälle und Bewusstseinsstörungen auftreten. Patienten sollten, solange Blinatumomab gegeben wird, kein Fahrzeug führen, keine gefährlichen Tätigkeiten ausüben und keine schweren oder potenziell gefährlichen Maschinen bedienen.

Gekühlt bei 2–8 °C lagern und transportieren. Nicht einfrieren. Die Durchstechflaschen in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Blincyto ist ein Kühlkettenprodukt und muss bei Transport und Lagerung bis zur Zubereitung für die Infusion bei 2–8 °C bleiben. Zur Lagerung nach Rekonstitution und Verdünnung siehe Haltbarkeit.

• Ungeöffnete Durchstechflaschen: 5 Jahre.
• Rekonstituierte Lösung: Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für 24 Stunden bei 2–8 °C oder 4 Stunden bei oder unter 27 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort verdünnt werden, es sei denn, die Methode der Rekonstitution schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus; andernfalls liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen nach Anbruch in der Verantwortung des Anwenders.
• Verdünnte Lösung (zubereiteter Infusionsbeutel): Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für 10 Tage bei 2–8 °C oder 96 Stunden bei oder unter 27 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollten die zubereiteten Beutel sofort verwendet werden.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx), unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B): Die Behandlung wird von einem in der Behandlung hämatologischer Malignome erfahrenen Arzt begonnen und überwacht. Blinatumomab ist eine gekühlte Infusion, die im Krankenhaus begonnen wird; daher wird es an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, unter Kühlkettenbedingungen (2–8 °C). Patienten und Betreuungspersonen erhalten die Schulungsbroschüre für Patienten und Betreuungspersonen sowie den Patientenpass.