Блинатумомаб

Блинатумомаб — биспецифический активатор Т-клеток (BiTE), рекомбинантный белок, получаемый в клетках яичника китайского хомячка. Одно связывающее плечо распознаёт CD19 — белок на поверхности нормальных и злокачественных клеток В-линии, а другое распознаёт CD3 на Т-клетках. Связывая эти два типа клеток, он направляет собственные Т-клетки пациента против CD19-положительных клеток.

Механизм действия

• Двойное связывание: блинатумомаб соединяет CD3 в комплексе Т-клеточного рецептора с CD19 на нормальных и злокачественных В-клетках, что активирует собственные (эндогенные) Т-клетки пациента.
• Цитолитический синапс: он опосредует образование цитолитического синапса между Т-клеткой и опухолевой клеткой. Т-клетка высвобождает протеолитические ферменты, которые убивают как пролиферирующие, так и покоящиеся клетки-мишени.
• Независимость от специфичности Т-клеточного рецептора: противоопухолевая активность не зависит от того, несут ли Т-клетки определённый Т-клеточный рецептор, от пептидных антигенов, презентируемых раковой клеткой, и от молекул HLA на клетке-мишени. По своей природе она поликлональна.
• Сопутствующие иммунные эффекты: временное усиление экспрессии молекул клеточной адгезии, выработка цитолитических белков, высвобождение воспалительных цитокинов и пролиферация Т-клеток, завершающиеся элиминацией CD19-положительных клеток. Такие цитокины, как IL-6, IL-10 и интерферон гамма, временно повышаются и возвращаются к исходному уровню примерно за 24–48 часов.
• Течение во время инфузии: за 4 недели инфузии происходят активация Т-клеток и первоначальное перераспределение, быстрое истощение В-клеток в крови и временное повышение уровня цитокинов. Число Т-клеток снижается в первые 1–2 дня и у большинства пациентов возвращается к исходному уровню в течение 7–14 дней; у некоторых оно повышается выше исходного уровня (экспансия Т-клеток).

Фармакокинетика

• Экспозиция: блинатумомаб вводится внутривенно, поэтому всасывание не применимо. У взрослых фармакокинетика линейна в диапазоне от 5 до 90 мкг/м²/сут (примерно от 9 до 162 мкг/сут). Равновесная концентрация в сыворотке достигается в течение суток непрерывной инфузии, остаётся стабильной и повышается примерно пропорционально дозе. При клинических дозах 9 и 28 мкг/сут при рецидивирующем или рефрактерном ОЛЛ средние равновесные концентрации составляли 228 и 616 пг/мл. Значения при МОБ-положительном ОЛЛ и в фазе консолидации были сходными со значениями при рецидивирующем или рефрактерном ОЛЛ.
• Распределение: средний объём распределения (терминальная фаза) около 5,3 л при непрерывной инфузии.
• Метаболизм: путь метаболизма не охарактеризован. Как и другие белковые препараты, блинатумомаб, как ожидается, расщепляется до небольших пептидов и аминокислот по обычным катаболическим путям.
• Выведение: средний системный клиренс при непрерывной инфузии около 3,1 л/ч, средний период полувыведения около 2,2 часа, поэтому препарат вводят непрерывной инфузией. При клинических дозах в моче обнаруживаются ничтожные количества. У детей период полувыведения в первом цикле был сходным.
• Особые группы пациентов: клинически значимых различий в зависимости от возраста, пола, расы, этнической принадлежности, статуса по филадельфийской хромосоме, а также от лёгкой или умеренной печёночной недостаточности не выявлено. Площадь поверхности тела (от 0,4 до 2,9 м²) влияет на экспозицию, что обосновывает дозирование по площади поверхности тела у пациентов с массой тела менее 45 кг. Формальных исследований при почечной недостаточности не проводилось; анализы показали примерно 2-кратную разницу в среднем клиренсе между умеренной почечной дисфункцией и нормальной функцией почек, а при лёгкой и умеренной почечной дисфункции коррекции дозы не требуется.

Блинатумомаб применяется только в виде монотерапии при CD19-положительном остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) из предшественников В-клеток.

• Взрослые, рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ: CD19-положительный рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ из предшественников В-клеток. У пациентов с филадельфийской хромосомой лечение как минимум 2 ингибиторами тирозинкиназы должно быть неэффективным, а альтернативные варианты лечения должны отсутствовать.
• Взрослые, МОБ-положительный ОЛЛ: CD19-положительный ОЛЛ из предшественников В-клеток без филадельфийской хромосомы в первой или второй полной ремиссии с минимальной остаточной болезнью (МОБ) 0,1 % или более.
• Взрослые, впервые диагностированный ОЛЛ: в составе консолидирующей терапии впервые диагностированного CD19-положительного ОЛЛ из предшественников В-клеток без филадельфийской хромосомы.
• Педиатрические пациенты в возрасте 1 месяца и старше, рефрактерный или рецидивирующий ОЛЛ: CD19-положительный ОЛЛ из предшественников В-клеток без филадельфийской хромосомы, рефрактерный или в рецидиве после как минимум двух предшествующих видов терапии либо в рецидиве после предшествующей аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
• Педиатрические пациенты в возрасте 1 месяца и старше, первый рецидив высокого риска: CD19-положительный ОЛЛ из предшественников В-клеток без филадельфийской хромосомы в первом рецидиве высокого риска, в составе консолидирующей терапии.

• Гиперчувствительность к блинатумомабу или к любому из вспомогательных веществ.
• Грудное вскармливание — во время лечения и как минимум 48 часов после него.

Профиль безопасности основан на данных 1 045 пациентов с ОЛЛ из предшественников В-клеток. Наиболее серьёзными реакциями были инфекции (22,6 %), неврологические явления (12,2 %), нейтропения или фебрильная нейтропения (9,1 %), синдром высвобождения цитокинов (2,7 %) и синдром лизиса опухоли (0,8 %). Наиболее частыми реакциями были лихорадка (70,8 %), инфекции с неуточнённым возбудителем (41,4 %), инфузионные реакции (33,4 %), головная боль (32,7 %), тошнота (23,9 %), анемия (23,3 %), тромбоцитопения (21,6 %), отёки (21,4 %), нейтропения (20,8 %) и фебрильная нейтропения (20,4 %).

Очень частые (≥1/10): бактериальные, вирусные инфекции и инфекции с неуточнённым возбудителем, фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, синдром высвобождения цитокинов, бессонница, головная боль, тремор, тахикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, кашель, тошнота, рвота, диарея, запор, боль в животе, сыпь, боль в спине, боль в конечностях, лихорадка, озноб, отёки, повышение уровня печёночных ферментов, снижение уровня иммуноглобулинов, инфузионные реакции.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис, пневмония, грибковые инфекции, лейкоцитоз, лимфопения, гиперчувствительность, синдром лизиса опухоли, спутанность сознания, дезориентация, энцефалопатия, афазия, парестезия, судорожный припадок, когнитивные нарушения, нарушение памяти, головокружение, сонливость, гипестезия, нарушения со стороны черепных нервов, атаксия, нейротоксический синдром, связанный с иммунными эффекторными клетками (ICANS), приливы, одышка, продуктивный кашель, дыхательная недостаточность, свистящее дыхание, гипербилирубинемия, боль в костях, боль в груди, боль, увеличение массы тела, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): лимфаденопатия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, цитокиновый шторм, нарушение речи, синдром капиллярной утечки, одышка при физической нагрузке, острая дыхательная недостаточность, панкреатит.

Важными серьёзными реакциями являются синдром высвобождения цитокинов (который может быть опасным для жизни или смертельным), неврологические явления, включая ICANS (некоторые со смертельным исходом), серьёзные инфекции, синдром лизиса опухоли, нейтропения, панкреатит и лейкоэнцефалопатия. Они описаны в разделе Особые указания.

• Формальные исследования взаимодействия не проводились. Исследование in vitro на гепатоцитах человека позволило предположить, что блинатумомаб не влияет на активность ферментов CYP450.
• Временное высвобождение цитокинов: цитокины, высвобождающиеся в первые дни лечения, могут временно подавлять ферменты CYP450. Пациентам, принимающим субстраты CYP450 или транспортёров с узким терапевтическим индексом, в этот период необходимо контролировать нежелательные реакции (например, при приёме варфарина) или концентрации препаратов (например, при приёме циклоспорина) и при необходимости корректировать дозу другого препарата.
• Живые вирусные вакцины: вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется начиная как минимум за 2 недели до начала лечения, во время лечения и до восстановления В-лимфоцитов до нормальных значений после последнего цикла.

Лечение должно начинаться под руководством и наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических злокачественных новообразований. Пациенты получают образовательную брошюру для пациентов и лиц, осуществляющих уход, и карту пациента. Блинатумомаб вводят в виде непрерывной внутривенной инфузии с постоянной скоростью с помощью инфузионного насоса; порошок восстанавливают и разводят перед применением в соответствии с инструкциями в SmPC (раздел 6.6).

Госпитализация и наблюдение

• Рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ: госпитализация рекомендуется как минимум на первые 9 дней первого цикла и первые 2 дня второго цикла.
• МОБ-положительный ОЛЛ без филадельфийской хромосомы: как минимум первые 3 дня первого цикла и первые 2 дня каждого последующего цикла.
• Фаза консолидации: первые 3 дня первого цикла и первые 2 дня второго цикла.
• Клинически значимое заболевание центральной нервной системы (ЦНС) в анамнезе или в настоящее время: как минимум первые 14 дней первого цикла и как минимум 2 дня второго цикла, при этом клиническое решение основывается на переносимости в первом цикле. Первые неврологические явления могут возникать поздно.
• Начало всех последующих циклов и любое возобновление инфузии, например после перерыва на 4 часа и более: рекомендуется наблюдение медицинским работником или госпитализация.

Премедикация и поддерживающая терапия

• Рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ, взрослые: дексаметазон 20 мг внутривенно за 1 час до начала каждого цикла.
• Рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ, педиатрические пациенты: дексаметазон 10 мг/м² (не более 20 мг) внутрь или внутривенно за 6–12 часов до начала цикла 1 (день 1), затем 5 мг/м² внутрь или внутривенно в течение 30 минут до начала.
• Рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ с высокой опухолевой нагрузкой (50 % или более лейкозных бластов в костном мозге либо более 15 000/микролитр в периферической крови): предфазовая терапия дексаметазоном, не более 24 мг/сут.
• МОБ-положительный ОЛЛ: преднизон 100 мг внутривенно или эквивалент, например дексаметазон 16 мг, за 1 час до начала каждого цикла.
• Консолидация, взрослые: дексаметазон 20 мг внутривенно в течение 1 часа до начала каждого цикла.
• Первый рецидив высокого риска, педиатрические пациенты: дексаметазон 5 мг/м² (не более 20 мг) перед первой дозой в первом цикле и при возобновлении после перерыва на 4 часа и более в первом цикле.
• Все показания: в течение первых 48 часов каждого цикла рекомендуется жаропонижающее средство, например парацетамол, а до и во время лечения рекомендуется профилактика интратекальной химиотерапией для предотвращения рецидива в ЦНС.

Рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ из предшественников В-клеток

• До 2 циклов лечения. Каждый цикл — 28 дней непрерывной инфузии, затем 14-дневный перерыв в лечении.
• 45 кг и более (фиксированная доза): цикл 1 — 9 мкг/сут в дни 1–7, затем 28 мкг/сут в дни 8–28; последующие циклы — 28 мкг/сут в дни 1–28.
• Менее 45 кг (по площади поверхности тела): цикл 1 — 5 мкг/м²/сут (не более 9 мкг/сут) в дни 1–7, затем 15 мкг/м²/сут (не более 28 мкг/сут) в дни 8–28; последующие циклы — 15 мкг/м²/сут (не более 28 мкг/сут) в дни 1–28.
• Пациенты в полной ремиссии (ПР) или в полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением (ПРч) после 2 циклов могут получить до 3 дополнительных циклов консолидации на основании индивидуальной оценки пользы и риска.

МОБ-положительный ОЛЛ из предшественников В-клеток (взрослые)

• Измеряемая МОБ должна быть подтверждена валидированным методом с минимальной чувствительностью 10⁻⁴ в квалифицированной лаборатории.
• Один цикл индукции, затем до 3 циклов консолидации. Каждый цикл — 28 дней непрерывной инфузии, затем 14-дневный перерыв в лечении (всего 42 дня).
• 45 кг и более: 28 мкг/сут в дни 1–28. Менее 45 кг: 15 мкг/м²/сут (не более 28 мкг/сут) в дни 1–28.
• Большинство пациентов с ответом отвечают на лечение после 1 цикла, поэтому лечащему врачу следует повторно оценить пользу и риск продолжения лечения у пациентов без гематологического или клинического улучшения после одного цикла.

Консолидация при впервые диагностированном ОЛЛ (взрослые)

• До 4 циклов консолидации, каждый — 28 дней непрерывной инфузии, затем 14-дневный перерыв в лечении.
• 45 кг и более: 28 мкг/сут. Менее 45 кг: 15 мкг/м²/сут (не более 28 мкг/сут).

Первый рецидив высокого риска (педиатрические пациенты)

• Один цикл после индукции и 2 блоков консолидирующей химиотерапии: 28 дней непрерывной инфузии.
• 45 кг и более: 28 мкг/сут. Менее 45 кг: 15 мкг/м²/сут (не более 28 мкг/сут).

Коррекция дозы при токсичности

• При тяжёлом (степень 3) или угрожающем жизни (степень 4) синдроме высвобождения цитокинов, синдроме лизиса опухоли, неврологической токсичности, повышении уровня печёночных ферментов и любой другой клинически значимой токсичности следует рассмотреть временную или окончательную отмену препарата.
• Если перерыв из-за нежелательной реакции длится не более 7 дней, тот же цикл продолжают до общей продолжительности инфузии 28 дней, считая дни до и после перерыва. Если он длится дольше 7 дней, начинают новый цикл. Если токсичность разрешается более 14 дней, блинатумомаб отменяют окончательно, за исключением случаев, когда SmPC указывает иное.
• Синдром высвобождения цитокинов или синдром лизиса опухоли: степень 3 — прервать до разрешения, возобновить с дозы 9 мкг/сут (5 мкг/м²/сут при массе тела менее 45 кг) и через 7 дней повысить до полной дозы, если явление не повторилось; степень 4 — отменить окончательно.
• Неврологическая токсичность, кроме ICANS: степень 3 — прервать до степени не выше 1 и минимум на 3 дня, затем возобновить с дозы 9 мкг/сут (5 мкг/м²/сут при массе тела менее 45 кг), повысив дозу через 7 дней, если явление не повторилось, и с премедикацией дексаметазоном (24 мг, затем постепенное снижение в течение 4 дней); отменить окончательно, если оно возникло при сниженной дозе или разрешалось более 7 дней. Степень 4 — отменить окончательно.
• ICANS: лечение зависит от степени (градация ASTCT). Степень 1 — прервать до разрешения, наблюдать и рассмотреть консультацию невролога, дексаметазон и неседативное противосудорожное средство, например леветирацетам. Степени 2 и 3 — прервать, назначить дексаметазон и после разрешения возобновить со сниженной дозы, повысив её через 7 дней; при степени 3 отменить окончательно, если явление возникло при сниженной дозе или разрешалось более 7 дней, либо если возникает более одного судорожного припадка. Степень 4 — отменить окончательно, назначить высокие дозы кортикостероида и поддерживающую терапию, при необходимости в условиях интенсивной терапии.
• Повышение уровня печёночных ферментов: степень 3 — при клинической значимости прервать до степени не выше 1, возобновить со сниженной дозы и повысить через 7 дней; степень 4 — рассмотреть окончательную отмену.
• Другие клинически значимые реакции: степень 3 — прервать до степени не выше 1, возобновить со сниженной дозы и повысить через 7 дней; степень 4 — рассмотреть окончательную отмену.

Способ введения

• Инфузионный насос должен быть программируемым, блокируемым, неэластомерным и иметь сигнализацию. Пакет вводят в течение до 96 часов с постоянной скоростью: 10 мл/ч в течение 24 часов, 5 мл/ч в течение 48 часов, 3,3 мл/ч в течение 72 часов или 2,5 мл/ч в течение 96 часов. Начальный объём (270 мл) больше вводимого объёма (240 мл), что учитывает заполнение инфузионной линии.
• Продолжительность инфузии выбирает лечащий врач с учётом того, как часто меняют пакеты, и массы тела пациента; целевая вводимая доза при этом не меняется. Пакет должен заменяться медицинским работником как минимум каждые 96 часов для обеспечения стерильности.
• Используйте инфузионную линию со стерильным, апирогенным встроенным фильтром 0,2 микрометра с низким связыванием белков. При использовании многопросветного венозного катетера применяйте отдельный просвет.
• Не промывайте инфузионную линию, особенно при замене пакетов или в конце инфузии: промывание может привести к избыточной дозе и осложнениям.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется (65 лет и старше); опыт применения в возрасте от 75 лет ограничен.
• Почечная недостаточность: коррекции не требуется при лёгкой и умеренной недостаточности; при тяжёлой недостаточности не изучалось.
• Печёночная недостаточность: коррекции начальной дозы не требуется; при тяжёлой недостаточности не изучалось.
• Дети: разрешён с возраста 1 месяца по перечисленным выше показаниям; опыт применения у детей младше 1 года ограничен. Пациентам с массой тела менее 45 кг дозу рассчитывают по площади поверхности тела.

Начало лечения в стационаре и мониторинг

Блинатумомаб начинают применять в стационаре. Синдром высвобождения цитокинов и неврологические явления обычно возникают в начале лечения и могут быть тяжёлыми, угрожающими жизни или смертельными, поэтому SmPC рекомендует госпитализацию на первые дни лечения (минимальные сроки см. в разделе Применение и дозировка) вместе со следующим мониторингом:

• Неврологическое обследование до начала лечения и клиническое наблюдение за признаками и симптомами неврологических явлений, включая ICANS, в течение всего лечения. Частью оценки может быть проба с письмом.
• Тщательное наблюдение за синдромом высвобождения цитокинов и инфузионными реакциями, особенно в начале первого и второго циклов.
• Функция почек и водный баланс в первые 48 часов после первой инфузии для выявления синдрома лизиса опухоли.
• Количество лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов регулярно во время инфузии, особенно в первые 9 дней первого цикла.
• АЛТ, АСТ, ГГТ и общий билирубин до и во время лечения, особенно в первые 48 часов первых двух циклов.
• Клиническое наблюдение за инфекцией, панкреатитом и признаками прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии.
• Наблюдение медицинским работником или госпитализация при каждом возобновлении инфузии, например после перерыва на 4 часа и более.

Неврологические явления, включая ICANS

Наблюдались неврологические явления, в том числе со смертельным исходом. К тяжёлым (степень 3 и выше) явлениям относились энцефалопатия, судорожные припадки, нарушения речи, нарушения сознания, спутанность сознания и дезориентация, а также нарушения координации и равновесия. Медиана времени до первого явления приходилась на первые 2 недели; большинство разрешились после прерывания инфузии и редко приводили к отмене. Пожилые пациенты могут быть более восприимчивы к серьёзным явлениям, таким как когнитивные нарушения, энцефалопатия и спутанность сознания.

• У пациентов с неврологическими признаками и симптомами в анамнезе (такими как головокружение, гипестезия, тремор, парестезия или нарушение памяти) неврологических явлений было больше, обычно в первом цикле.
• Опыт применения у пациентов с клинически значимым заболеванием ЦНС (например, эпилепсией, судорожными припадками, инсультом, тяжёлой травмой головного мозга, деменцией, болезнью Паркинсона, заболеванием мозжечка или психозом), которые были исключены из исследований, ограничен. Пользу необходимо тщательно сопоставить с возможным повышенным риском.
• Опыт применения при активном ОЛЛ с поражением ЦНС или спинномозговой жидкости ограничен. Лечение можно начинать после очищения спинномозговой жидкости с помощью терапии, направленной на ЦНС, например интратекальной химиотерапии.
• У пациентов с синдромом Дауна может быть более высокий риск судорожных припадков, поэтому до начала лечения следует рассмотреть профилактику судорожных припадков. После судорожного припадка рекомендуется вторичная профилактика противосудорожным средством, например леветирацетамом.

Синдром высвобождения цитокинов и инфузионные реакции

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) может быть опасным для жизни или смертельным. Признаки включают лихорадку, астению, головную боль, артериальную гипотензию, повышение общего билирубина и тошноту, а медиана времени до начала составляла 2 дня. Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание и синдром капиллярной утечки (гипотензия, низкий альбумин, отёки, гемоконцентрация) часто связаны с СВЦ и требуют незамедлительного лечения. О гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе или синдроме активации макрофагов нечасто сообщалось вместе с СВЦ.

Инфузионные реакции могут выглядеть так же, как СВЦ. Обычно они возникают в течение 48 часов после начала, однако сообщалось об отсроченном начале или возникновении в последующих циклах. Начало с рекомендуемой низкой дозы в цикле 1 (дни 1–7) важно для снижения риска СВЦ, а в течение первых 48 часов каждого цикла рекомендуется жаропонижающее средство, например парацетамол. Для лечения может потребоваться прерывание или отмена блинатумомаба.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) и родственный ему ГЛГ-подобный синдром, связанный с иммунными эффекторными клетками (IEC-HS), опасны для жизни и проявляются лихорадкой, очень высоким уровнем ферритина, увеличением печени или селезёнки, снижением показателей крови и нарушениями свёртывания. О них следует помнить, когда СВЦ выглядит атипично или длится дольше ожидаемого. При подозрении блинатумомаб необходимо прервать для обследования, включая другие причины, такие как инфекция, злокачественное новообразование или аутоиммунное заболевание, и незамедлительно начать лечение согласно руководствам.

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли (СЛО) может быть опасным для жизни или смертельным. Профилактика и лечение включают интенсивную гидратацию и препарат, снижающий уровень мочевой кислоты, например аллопуринол или расбуриказу, особенно у пациентов с высоким числом лейкоцитов или высокой опухолевой нагрузкой. В исследованиях у пациентов с умеренной почечной недостаточностью частота СЛО была выше.

Инфекции, нейтропения, печёночные ферменты и панкреатит

• Инфекции: возникали серьёзные инфекции, включая сепсис, пневмонию, бактериемию, оппортунистические инфекции и инфекции в области катетера, некоторые из них угрожали жизни или были смертельными. У взрослых со статусом по шкале ECOG 2 серьёзных инфекций было больше. Опыт применения при активной неконтролируемой инфекции ограничен.
• Нейтропения и фебрильная нейтропения: включая случаи, угрожающие жизни; показатели крови контролируют регулярно.
• Печёночные ферменты: временное повышение, в основном в первую неделю лечения, которое редко требовало прерывания.
• Панкреатит: сообщалось о случаях, угрожающих жизни или смертельных, и в некоторых из них, возможно, способствовали высокие дозы стероидов. Обследование может включать определение амилазы и липазы в сыворотке и визуализацию органов брюшной полости.

Лейкоэнцефалопатия

Наблюдались изменения на МРТ, характерные для лейкоэнцефалопатии, особенно после краниального облучения и противолейкозной химиотерапии (включая высокие дозы метотрексата или интратекальный цитарабин); их клиническое значение неизвестно. Поскольку возможна прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, за пациентами наблюдают для выявления признаков. При подозрении рассматривают консультацию невролога, МРТ головного мозга и исследование спинномозговой жидкости.

Рецидив без CD19 и смена линии дифференцировки

Сообщалось о CD19-отрицательном рецидиве, поэтому экспрессию CD19 следует оценивать при исследовании костного мозга. Редко сообщалось о переходе ОЛЛ в острый миелоидный лейкоз у пациентов с рецидивом; за ними следует наблюдать на предмет ОМЛ.

Вакцинация

Безопасность живых вирусных вакцин во время или после применения блинатумомаба не изучалась. Они не рекомендуются начиная как минимум за 2 недели до лечения, во время лечения и до восстановления В-лимфоцитов после последнего цикла.

Ошибки при применении и прослеживаемость

Возникали ошибки при применении препарата, включая введение слишком малой и слишком большой дозы. Инструкции по приготовлению (восстановление и разведение) и введению необходимо соблюдать строго. Название и номер серии введённого препарата необходимо чётко записывать, поскольку это биологический препарат.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и как минимум 48 часов после него.
• Беременность: исследований репродуктивной токсичности блинатумомаба не проводилось. У мышей суррогатная мышиная молекула проникала через плаценту, не вызывая эмбриотоксичности или тератогенности. Данных о применении у беременных женщин нет, и блинатумомаб не следует применять при беременности, если потенциальная польза не превышает потенциальный риск для плода. После воздействия во время беременности у новорождённого можно ожидать истощения В-клеток, поэтому за ним следует наблюдать; живые вирусные вакцины следует отложить до восстановления числа В-клеток у ребёнка.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли блинатумомаб или его метаболиты в грудное молоко, и риск для ребёнка исключить нельзя. Поэтому грудное вскармливание противопоказано во время лечения и как минимум 48 часов после него.
• Фертильность: исследований на людях не проводилось. Суррогатная мышиная молекула не оказывала неблагоприятного влияния на репродуктивные органы самцов и самок мышей в 13-недельных исследованиях токсичности.

Натрий

При 24-часовой инфузии препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на управление транспортными средствами

Блинатумомаб оказывает значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Могут возникать спутанность сознания, дезориентация, нарушения координации и равновесия, судорожные припадки и нарушения сознания. Пациентам не следует управлять транспортными средствами, заниматься опасными видами деятельности или работать с тяжёлыми либо потенциально опасными механизмами, пока вводится блинатумомаб.

Хранить и транспортировать в охлаждённом виде при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Флаконы следует хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Blincyto — продукт холодовой цепи, и до приготовления для инфузии он должен оставаться при температуре 2–8 °C во время транспортировки и хранения. Хранение после восстановления и разведения см. в разделе Срок годности.

• Невскрытые флаконы: 5 лет.
• Восстановленный раствор: химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение 24 часов при 2–8 °C или 4 часов при температуре не выше 27 °C. С микробиологической точки зрения его следует разводить немедленно, если только метод восстановления не исключает риск микробной контаминации; в противном случае сроки и условия хранения при использовании находятся в ответственности пользователя.
• Разведённый раствор (приготовленный пакет для инфузии): химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение 10 дней при 2–8 °C или 96 часов при температуре не выше 27 °C. С микробиологической точки зрения приготовленные пакеты следует использовать немедленно.

Только по рецепту (Rx), подлежит ограниченному отпуску по рецепту врача (Приложение II B): лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт лечения гематологических злокачественных новообразований. Блинатумомаб — охлаждаемый препарат для инфузий, лечение которым начинают в стационаре, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с соблюдением холодовой цепи (2–8 °C). Пациенты и лица, осуществляющие уход, получают образовательную брошюру для пациентов и лиц, осуществляющих уход, и карту пациента.