Blinatumomab

Blinatumomab is een bispecifieke T-celengager (BiTE), een recombinant eiwit dat wordt aangemaakt in ovariumcellen van de Chinese hamster. De ene bindingsarm herkent CD19, een eiwit op het oppervlak van normale en kwaadaardige cellen van de B-cellijn, en de andere herkent CD3 op T-cellen. Door de twee celtypen met elkaar te verbinden, richt het de eigen T-cellen van de patiënt op CD19-positieve cellen.

Werkingsmechanisme

• Dubbele binding: blinatumomab verbindt CD3 in het T-celreceptorcomplex met CD19 op zowel normale als kwaadaardige B-cellen, waardoor de eigen (endogene) T-cellen van de patiënt worden geactiveerd.
• Cytolytische synaps: het zorgt voor de vorming van een cytolytische synaps tussen de T-cel en de tumorcel. De T-cel geeft proteolytische enzymen af die zowel delende als rustende doelwitcellen doden.
• Onafhankelijk van de specificiteit van de T-celreceptor: de antitumoractiviteit hangt niet af van het feit of T-cellen een bepaalde T-celreceptor dragen, van peptideantigenen die door de kankercel worden gepresenteerd, of van HLA-moleculen op de doelwitcel. Het is van nature polyklonaal.
• Begeleidende immuuneffecten: tijdelijke opregulatie van celadhesiemoleculen, productie van cytolytische eiwitten, afgifte van ontstekingscytokinen en T-celproliferatie, die uitmonden in de eliminatie van CD19-positieve cellen. Cytokinen zoals IL-6, IL-10 en interferon gamma stijgen tijdelijk en keren binnen ongeveer 24 tot 48 uur terug naar de uitgangswaarde.
• Verloop tijdens de infusie: tijdens de infusie van 4 weken is er T-celactivering en aanvankelijke herverdeling, snelle depletie van B-cellen in het bloed en een tijdelijke stijging van cytokinen. Het aantal T-cellen daalt in de eerste 1 tot 2 dagen en keert bij de meeste patiënten binnen 7 tot 14 dagen terug naar de uitgangswaarde; bij enkelen stijgt het boven de uitgangswaarde (T-celexpansie).

Farmacokinetiek

• Blootstelling: blinatumomab wordt intraveneus gegeven, dus absorptie is niet van toepassing. Bij volwassenen is de farmacokinetiek lineair tussen 5 en 90 µg/m²/dag (ongeveer 9 tot 162 µg/dag). De serumconcentratie bij steady state wordt binnen een dag na continue infusie bereikt, blijft stabiel en stijgt ongeveer evenredig met de dosis. Bij de klinische doses van 9 en 28 µg/dag bij recidiverende of refractaire ALL waren de gemiddelde steady-stateconcentraties 228 en 616 pg/ml. De waarden bij MRD-positieve ALL en in de consolidatiefase waren vergelijkbaar met die bij recidiverende of refractaire ALL.
• Distributie: gemiddeld distributievolume (terminale fase) ongeveer 5,3 l bij continue infusie.
• Metabolisme: de route is niet gekarakteriseerd. Net als andere therapeutische eiwitten wordt verwacht dat blinatumomab via normale katabole routes wordt afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren.
• Eliminatie: gemiddelde systemische klaring bij continue infusie ongeveer 3,1 l/uur en gemiddelde halfwaardetijd ongeveer 2,2 uur, en daarom wordt het geneesmiddel als continue infusie gegeven. Bij klinische doses verschijnen verwaarloosbare hoeveelheden in de urine. Bij kinderen was de halfwaardetijd in de eerste cyclus vergelijkbaar.
• Speciale patiëntengroepen: er werden geen klinisch relevante verschillen gezien met leeftijd, geslacht, ras, etniciteit, Philadelphia-chromosoomstatus of lichte of matige leverfunctiestoornis. Het lichaamsoppervlak (0,4 tot 2,9 m²) beïnvloedt de blootstelling, wat dosering op basis van lichaamsoppervlak bij patiënten onder 45 kg ondersteunt. Er zijn geen formele studies uitgevoerd bij nierfunctiestoornis; analyses toonden een ongeveer 2 keer zo groot verschil in gemiddelde klaring tussen matige nierdisfunctie en normale nierfunctie, en bij lichte tot matige nierdisfunctie is geen aanpassing van de dosis nodig.

Blinatumomab wordt alleen als monotherapie gebruikt, voor CD19-positieve B-precursor acute lymfatische leukemie (ALL).

• Volwassenen, recidiverende of refractaire ALL: CD19-positieve recidiverende of refractaire B-precursor-ALL. Bij patiënten met Philadelphia-chromosoom-positieve ziekte moet de behandeling met ten minste 2 tyrosinekinaseremmers zijn mislukt en mogen er geen alternatieve behandelopties zijn.
• Volwassenen, MRD-positieve ALL: Philadelphia-chromosoom-negatieve, CD19-positieve B-precursor-ALL in eerste of tweede complete remissie met minimale restziekte (MRD) van 0,1% of meer.
• Volwassenen, nieuw gediagnosticeerde ALL: als onderdeel van consolidatietherapie voor nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-negatieve, CD19-positieve B-precursor-ALL.
• Pediatrische patiënten van 1 maand of ouder, refractaire of recidiverende ALL: Philadelphia-chromosoom-negatieve, CD19-positieve B-precursor-ALL die refractair is of in recidief is na ten minste twee eerdere behandelingen, of in recidief is na een eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
• Pediatrische patiënten van 1 maand of ouder, eerste recidief met hoog risico: eerste recidief met hoog risico van Philadelphia-chromosoom-negatieve, CD19-positieve B-precursor-ALL, als onderdeel van consolidatietherapie.

• Overgevoeligheid voor blinatumomab of voor een van de hulpstoffen.
• Borstvoeding, tijdens de behandeling en gedurende ten minste 48 uur daarna.

Het veiligheidsprofiel is afkomstig van 1.045 patiënten met B-precursor-ALL. De ernstigste reacties waren infecties (22,6%), neurologische voorvallen (12,2%), neutropenie of febriele neutropenie (9,1%), cytokinevrijgavesyndroom (2,7%) en tumorlysissyndroom (0,8%). De meest voorkomende reacties waren koorts (70,8%), infecties met niet-gespecificeerde verwekker (41,4%), infusiegerelateerde reacties (33,4%), hoofdpijn (32,7%), misselijkheid (23,9%), anemie (23,3%), trombocytopenie (21,6%), oedeem (21,4%), neutropenie (20,8%) en febriele neutropenie (20,4%).

Zeer vaak (≥1/10): bacteriële, virale en niet-gespecificeerde pathogene infecties, febriele neutropenie, anemie, neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, cytokinevrijgavesyndroom, slapeloosheid, hoofdpijn, tremor, tachycardie, hypotensie, hypertensie, hoesten, misselijkheid, braken, diarree, constipatie, buikpijn, huiduitslag, rugpijn, pijn in extremiteiten, koorts, rillingen, oedeem, verhoogde leverenzymen, verlaagde immunoglobulinen, infusiegerelateerde reacties.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis, pneumonie, schimmelinfecties, leukocytose, lymfopenie, overgevoeligheid, tumorlysissyndroom, verwardheid, desoriëntatie, encefalopathie, afasie, paresthesie, convulsie, cognitieve stoornis, geheugenstoornis, duizeligheid, somnolentie, hypo-esthesie, hersenzenuwaandoeningen, ataxie, immuuneffectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS), blozen, dyspneu, productieve hoest, ademhalingsfalen, piepende ademhaling, hyperbilirubinemie, botpijn, pijn op de borst, pijn, gewichtstoename, verhoogd alkalische fosfatase in het bloed.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): lymfadenopathie, hemofagocytaire lymfohistiocytose, cytokinestorm, spraakstoornis, capillairlekkagesyndroom, inspanningsdyspneu, acuut ademhalingsfalen, pancreatitis.

Belangrijke ernstige reacties zijn cytokinevrijgavesyndroom (dat levensbedreigend of fataal kan zijn), neurologische voorvallen waaronder ICANS (sommige fataal), ernstige infecties, tumorlysissyndroom, neutropenie, pancreatitis en leuko-encefalopathie. Ze worden beschreven onder Bijzondere voorzorgsmaatregelen.

• Er zijn geen formele interactiestudies uitgevoerd. Een in-vitrotest in humane hepatocyten wees erop dat blinatumomab de activiteit van CYP450-enzymen niet beïnvloedt.
• Tijdelijke cytokinevrijgave: de cytokinen die in de eerste dagen van de behandeling vrijkomen, kunnen CYP450-enzymen tijdelijk onderdrukken. Patiënten die substraten van CYP450 of transporters met een smalle therapeutische breedte gebruiken, moeten in deze periode worden gecontroleerd op bijwerkingen (bijvoorbeeld bij warfarine) of op geneesmiddelconcentraties (bijvoorbeeld bij ciclosporine), en de dosis van het andere geneesmiddel moet zo nodig worden aangepast.
• Levende virale vaccins: vaccinatie met levende virale vaccins wordt niet aanbevolen vanaf ten minste 2 weken vóór de start van de behandeling, tijdens de behandeling en totdat de B-lymfocyten na de laatste cyclus zijn hersteld tot normale waarden.

De behandeling moet worden gestart onder leiding en toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van hematologische maligniteiten. Patiënten krijgen de Educatieve brochure voor patiënten en verzorgers en de Patiëntenkaart. Blinatumomab wordt gegeven als continue intraveneuze infusie met een constante stroomsnelheid via een infuuspomp; het poeder wordt vóór gebruik gereconstitueerd en verdund volgens de instructies in de SmPC (rubriek 6.6).

Ziekenhuisopname en toezicht

• Recidiverende of refractaire ALL: ziekenhuisopname wordt aanbevolen gedurende ten minste de eerste 9 dagen van de eerste cyclus en de eerste 2 dagen van de tweede cyclus.
• Philadelphia-chromosoom-negatieve MRD-positieve ALL: ten minste de eerste 3 dagen van de eerste cyclus en de eerste 2 dagen van elke volgende cyclus.
• Consolidatiefase: de eerste 3 dagen van de eerste cyclus en de eerste 2 dagen van de tweede cyclus.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een klinisch relevante aandoening van het centrale zenuwstelsel (CZS): ten minste de eerste 14 dagen van de eerste cyclus en ten minste 2 dagen van de tweede cyclus, met een klinische beoordeling op basis van de verdraagbaarheid in de eerste cyclus. Eerste neurologische voorvallen kunnen laat optreden.
• Alle latere cyclusstarts en elke herstart, bijvoorbeeld na een onderbreking van 4 uur of langer: toezicht door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg of ziekenhuisopname wordt aanbevolen.

Premedicatie en ondersteunende behandeling

• Recidiverende of refractaire ALL, volwassenen: dexamethason 20 mg intraveneus 1 uur vóór de start van elke cyclus.
• Recidiverende of refractaire ALL, pediatrische patiënten: dexamethason 10 mg/m² (niet meer dan 20 mg) oraal of intraveneus 6 tot 12 uur vóór de start van cyclus 1 (dag 1), gevolgd door 5 mg/m² oraal of intraveneus binnen 30 minuten vóór de start.
• Recidiverende of refractaire ALL met hoge tumorbelasting (50% of meer leukemische blasten in het beenmerg, of meer dan 15.000/microliter in het perifere bloed): voorfasebehandeling met dexamethason, niet meer dan 24 mg/dag.
• MRD-positieve ALL: prednison 100 mg intraveneus, of een equivalent zoals dexamethason 16 mg, 1 uur vóór de start van elke cyclus.
• Consolidatie, volwassenen: dexamethason 20 mg intraveneus binnen 1 uur vóór de start van elke cyclus.
• Eerste recidief met hoog risico, pediatrische patiënten: dexamethason 5 mg/m² (niet meer dan 20 mg) vóór de eerste dosis in de eerste cyclus en bij herstart na een onderbreking van 4 uur of langer in de eerste cyclus.
• Alle indicaties: een koortsverlagend middel zoals paracetamol wordt aanbevolen tijdens de eerste 48 uur van elke cyclus, en profylaxe met intrathecale chemotherapie wordt aanbevolen vóór en tijdens de behandeling om een recidief in het CZS te voorkomen.

Recidiverende of refractaire B-precursor-ALL

• Maximaal 2 behandelcycli. Elke cyclus bestaat uit 28 dagen continue infusie gevolgd door een behandelvrij interval van 14 dagen.
• 45 kg of meer (vaste dosis): cyclus 1, 9 µg/dag op dag 1 tot 7, daarna 28 µg/dag op dag 8 tot 28; latere cycli, 28 µg/dag op dag 1 tot 28.
• Minder dan 45 kg (op basis van lichaamsoppervlak): cyclus 1, 5 µg/m²/dag (niet meer dan 9 µg/dag) op dag 1 tot 7, daarna 15 µg/m²/dag (niet meer dan 28 µg/dag) op dag 8 tot 28; latere cycli, 15 µg/m²/dag (niet meer dan 28 µg/dag) op dag 1 tot 28.
• Patiënten in complete remissie (CR) of complete remissie met gedeeltelijk hematologisch herstel (CRh) na 2 cycli kunnen maximaal 3 extra consolidatiecycli krijgen, op basis van een individuele afweging van voordelen en risico’s.

MRD-positieve B-precursor-ALL (volwassenen)

• Kwantificeerbare MRD moet worden bevestigd met een gevalideerde test met een minimale gevoeligheid van 10⁻⁴, in een gekwalificeerd laboratorium.
• Eén inductiecyclus gevolgd door maximaal 3 consolidatiecycli. Elke cyclus bestaat uit 28 dagen continue infusie gevolgd door een behandelvrij interval van 14 dagen (in totaal 42 dagen).
• 45 kg of meer: 28 µg/dag op dag 1 tot 28. Minder dan 45 kg: 15 µg/m²/dag (niet meer dan 28 µg/dag) op dag 1 tot 28.
• De meeste responders reageren na 1 cyclus, dus de behandelend arts moet het voordeel en het risico van voortzetting opnieuw beoordelen bij patiënten zonder hematologische of klinische verbetering na één cyclus.

Consolidatie, nieuw gediagnosticeerde ALL (volwassenen)

• Maximaal 4 consolidatiecycli, elk 28 dagen continue infusie gevolgd door een behandelvrij interval van 14 dagen.
• 45 kg of meer: 28 µg/dag. Minder dan 45 kg: 15 µg/m²/dag (niet meer dan 28 µg/dag).

Eerste recidief met hoog risico (pediatrische patiënten)

• Eén cyclus na inductie en 2 blokken consolidatiechemotherapie: 28 dagen continue infusie.
• 45 kg of meer: 28 µg/dag. Minder dan 45 kg: 15 µg/m²/dag (niet meer dan 28 µg/dag).

Dosisaanpassingen bij toxiciteit

• Tijdelijke of permanente stopzetting moet worden overwogen bij ernstig (graad 3) of levensbedreigend (graad 4) cytokinevrijgavesyndroom, tumorlysissyndroom, neurologische toxiciteit, verhoogde leverenzymen en elke andere klinisch relevante toxiciteit.
• Als een onderbreking voor een bijwerking niet langer dan 7 dagen duurt, wordt dezelfde cyclus voortgezet tot in totaal 28 dagen infusie, waarbij de dagen vóór en na de onderbreking meetellen. Als de onderbreking langer dan 7 dagen duurt, wordt een nieuwe cyclus gestart. Als de toxiciteit meer dan 14 dagen nodig heeft om te verdwijnen, wordt blinatumomab permanent gestopt, tenzij de SmPC anders vermeldt.
• Cytokinevrijgavesyndroom of tumorlysissyndroom: graad 3, onderbreken tot het is verdwenen, herstarten met 9 µg/dag (5 µg/m²/dag bij minder dan 45 kg) en na 7 dagen opbouwen tot de volledige dosis als het niet terugkomt; graad 4, permanent stoppen.
• Neurologische toxiciteit anders dan ICANS: graad 3, onderbreken tot niet meer dan graad 1 en gedurende ten minste 3 dagen, daarna herstarten met 9 µg/dag (5 µg/m²/dag bij minder dan 45 kg), na 7 dagen opbouwen als het niet terugkomt en met dexamethason-premedicatie (24 mg, daarna stapsgewijs afgebouwd gedurende 4 dagen); permanent stoppen als het optrad bij de lagere dosis of meer dan 7 dagen nodig had om te verdwijnen. Graad 4, permanent stoppen.
• ICANS: behandeld volgens graad (ASTCT-gradering). Graad 1, onderbreken tot het is verdwenen, controleren en een neuroloog, dexamethason en een niet-sederend anti-epilepticum zoals levetiracetam overwegen. Graad 2 en 3, onderbreken, dexamethason geven en herstarten met de lagere dosis zodra het is verdwenen, na 7 dagen opbouwen; bij graad 3 permanent stoppen als het optrad bij de lagere dosis of meer dan 7 dagen nodig had om te verdwijnen, of als er meer dan één aanval optreedt. Graad 4, permanent stoppen, een hoge dosis corticosteroïd en ondersteunende zorg geven, zo nodig inclusief intensieve zorg.
• Verhoogde leverenzymen: graad 3, indien klinisch relevant onderbreken tot niet meer dan graad 1, herstarten met de lagere dosis en na 7 dagen opbouwen; graad 4, permanent stoppen overwegen.
• Andere klinisch relevante reacties: graad 3, onderbreken tot niet meer dan graad 1, herstarten met de lagere dosis en na 7 dagen opbouwen; graad 4, permanent stoppen overwegen.

Wijze van toediening

• De infuuspomp moet programmeerbaar en vergrendelbaar zijn, niet-elastomeer zijn en een alarm hebben. Een zak wordt gedurende maximaal 96 uur met een constante snelheid toegediend: 10 ml/uur gedurende 24 uur, 5 ml/uur gedurende 48 uur, 3,3 ml/uur gedurende 72 uur of 2,5 ml/uur gedurende 96 uur. Het startvolume (270 ml) is groter dan het toegediende volume (240 ml) om rekening te houden met het vullen van de slang.
• De behandelend arts kiest de infusieduur, rekening houdend met hoe vaak de zakken worden gewisseld en met het gewicht van de patiënt; de beoogde toegediende dosis verandert niet. De zak moet ten minste elke 96 uur door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg worden verwisseld om de steriliteit te waarborgen.
• Gebruik een slang met een steriel, niet-pyrogeen in-line filter van 0,2 micrometer met lage eiwitbinding. Gebruik bij een veneuze katheter met meerdere lumina een apart lumen.
• Spoel de infuuslijn niet door, met name niet bij het verwisselen van zakken of aan het einde van de infusie: doorspoelen kan leiden tot overdosering en complicaties.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen: geen aanpassing van de dosis (65 jaar en ouder); beperkte ervaring vanaf 75 jaar.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte tot matige stoornis; niet onderzocht bij ernstige stoornis.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing van de aanvangsdosis; niet onderzocht bij ernstige stoornis.
• Kinderen: goedgekeurd vanaf de leeftijd van 1 maand voor bovenstaande indicaties; de ervaring bij kinderen jonger dan 1 jaar is beperkt. Patiënten onder 45 kg worden gedoseerd op basis van lichaamsoppervlak.

Start in het ziekenhuis en monitoring

Blinatumomab wordt gestart in het ziekenhuis. Cytokinevrijgavesyndroom en neurologische voorvallen treden meestal vroeg in de behandeling op en kunnen ernstig, levensbedreigend of fataal zijn, daarom adviseert de SmPC ziekenhuisopname voor de eerste dagen van de behandeling (zie Toediening en dosering voor de minimale periodes), samen met deze monitoring:

• Een neurologisch onderzoek vóór de start van de behandeling en klinische monitoring op tekenen en symptomen van neurologische voorvallen, waaronder ICANS, gedurende de hele behandeling. Een schrijftest kan deel uitmaken van de beoordeling.
• Nauwlettende observatie op cytokinevrijgavesyndroom en infusiereacties, vooral aan het begin van de eerste en tweede cyclus.
• Nierfunctie en vochtbalans in de eerste 48 uur na de eerste infusie, om tumorlysissyndroom op te sporen.
• Aantal witte bloedcellen en absoluut aantal neutrofielen routinematig tijdens de infusie, vooral in de eerste 9 dagen van de eerste cyclus.
• ALAT, ASAT, GGT en totaal bilirubine vóór en tijdens de behandeling, vooral in de eerste 48 uur van de eerste twee cycli.
• Klinische monitoring op infectie, pancreatitis en tekenen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie.
• Toezicht door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg of ziekenhuisopname telkens wanneer een infusie opnieuw wordt gestart, bijvoorbeeld na een onderbreking van 4 uur of langer.

Neurologische voorvallen, waaronder ICANS

Er zijn neurologische voorvallen waargenomen, ook fatale. Ernstige voorvallen (graad 3 of hoger) waren onder meer encefalopathie, insulten, spraakstoornissen, bewustzijnsstoornissen, verwardheid en desoriëntatie, en coördinatie- en evenwichtsstoornissen. De mediane tijd tot het eerste voorval lag binnen de eerste 2 weken; de meeste verdwenen na onderbreking van de infusie en leidden zelden tot stopzetting. Oudere patiënten kunnen gevoeliger zijn voor ernstige voorvallen zoals cognitieve stoornis, encefalopathie en verwardheid.

• Patiënten met neurologische tekenen en symptomen in de voorgeschiedenis (zoals duizeligheid, hypo-esthesie, tremor, paresthesie of geheugenstoornis) hadden meer neurologische voorvallen, meestal in de eerste cyclus.
• De ervaring is beperkt bij patiënten met een klinisch relevante CZS-aandoening (bijvoorbeeld epilepsie, insulten, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson, cerebellaire aandoening of psychose), die van de studies waren uitgesloten. Het voordeel moet zorgvuldig worden afgewogen tegen een mogelijk hoger risico.
• De ervaring is beperkt bij actieve ALL van het CZS of de liquor. De behandeling kan worden gestart zodra de liquor is gezuiverd met een op het CZS gerichte therapie zoals intrathecale chemotherapie.
• Patiënten met het syndroom van Down kunnen een hoger risico op insulten hebben, dus profylaxe van insulten moet vóór de start worden overwogen. Na een insult wordt secundaire profylaxe met een anticonvulsivum zoals levetiracetam aanbevolen.

Cytokinevrijgavesyndroom en infusiereacties

Cytokinevrijgavesyndroom (CRS) kan levensbedreigend of fataal zijn. Tekenen zijn onder meer koorts, asthenie, hoofdpijn, hypotensie, verhoogd totaal bilirubine en misselijkheid, en de mediane tijd tot het begin was 2 dagen. Gedissemineerde intravasale stolling en capillairlekkagesyndroom (hypotensie, laag albumine, oedeem, hemoconcentratie) zijn vaak geassocieerd met CRS en vereisen snelle behandeling. Hemofagocytaire lymfohistiocytose of macrofaagactivatiesyndroom is soms gemeld bij CRS.

Infusiereacties kunnen er hetzelfde uitzien als CRS. Ze treden meestal binnen 48 uur na de start op, maar er is ook late aanvang of aanvang in latere cycli gemeld. Starten met de aanbevolen lage dosis in cyclus 1 (dag 1 tot 7) is belangrijk om het risico op CRS te verminderen, en een koortsverlagend middel zoals paracetamol wordt aanbevolen tijdens de eerste 48 uur van elke cyclus. De behandeling kan onderbreking of stopzetting van blinatumomab vereisen.

Hemofagocytaire lymfohistiocytose

Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) en het verwante immuuneffectorcel-geassocieerde HLH-achtige syndroom (IEC-HS) zijn levensbedreigend, met koorts, zeer hoog ferritine, vergrote lever of milt, lage bloedwaarden en stollingsafwijkingen. Ze moeten worden overwogen wanneer CRS atypisch lijkt of langer duurt dan verwacht. Bij vermoeden moet blinatumomab worden onderbroken voor onderzoek, ook naar andere oorzaken zoals infectie, maligniteit of auto-immuunziekte, en moet de behandeling snel worden gestart volgens de richtlijnen.

Tumorlysissyndroom

Tumorlysissyndroom (TLS) kan levensbedreigend of fataal zijn. Preventie en behandeling omvatten agressieve hydratie en een urinezuurverlagend geneesmiddel zoals allopurinol of rasburicase, vooral bij patiënten met een hoog aantal witte bloedcellen of een hoge tumorbelasting. Patiënten met matige nierfunctiestoornis hadden in studies een hogere incidentie van TLS.

Infecties, neutropenie, leverenzymen en pancreatitis

• Infecties: er zijn ernstige infecties opgetreden, waaronder sepsis, pneumonie, bacteriëmie, opportunistische infecties en infecties op de plaats van de katheter, sommige levensbedreigend of fataal. Volwassenen met ECOG-performancestatus 2 hadden meer ernstige infecties. De ervaring is beperkt bij actieve, ongecontroleerde infectie.
• Neutropenie en febriele neutropenie: inclusief levensbedreigende gevallen; het bloedbeeld wordt routinematig gecontroleerd.
• Leverenzymen: tijdelijke stijgingen, meestal in de eerste week van de behandeling, die zelden onderbreking vereisten.
• Pancreatitis: er zijn levensbedreigende of fatale gevallen gemeld, en hooggedoseerde steroïden kunnen in sommige gevallen hebben bijgedragen. Het onderzoek kan serumamylase en -lipase en beeldvorming van de buik omvatten.

Leuko-encefalopathie

Er zijn MRI-veranderingen van leuko-encefalopathie gezien, vooral na schedelbestraling en antileukemische chemotherapie (waaronder hooggedoseerd methotrexaat of intrathecaal cytarabine); de klinische betekenis ervan is onbekend. Omdat progressieve multifocale leuko-encefalopathie mogelijk is, worden patiënten gecontroleerd op tekenen. Bij vermoeden worden raadpleging van een neuroloog, een MRI van de hersenen en onderzoek van de liquor overwogen.

Recidief zonder CD19 en lijnswitch

Er is CD19-negatief recidief gemeld, dus de CD19-expressie moet worden beoordeeld bij beenmergonderzoek. Een overgang van ALL naar acute myeloïde leukemie is zelden gemeld bij patiënten met een recidief, die moeten worden gecontroleerd op AML.

Vaccinatie

De veiligheid van levende virale vaccins tijdens of na blinatumomab is niet onderzocht. Ze worden niet aanbevolen vanaf ten minste 2 weken vóór de behandeling, tijdens de behandeling en totdat de B-lymfocyten na de laatste cyclus zijn hersteld.

Medicatiefouten en traceerbaarheid

Er zijn medicatiefouten opgetreden, waaronder onderdosering en overdosering. De instructies voor de bereiding (reconstitutie en verdunning) en toediening moeten strikt worden gevolgd. De naam en het batchnummer van het toegediende product moeten duidelijk worden vastgelegd, omdat het een biologisch geneesmiddel is.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 48 uur daarna effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen reproductietoxiciteitsstudies met blinatumomab uitgevoerd. Bij muizen passeerde een murien surrogaatmolecuul de placenta zonder embryotoxiciteit of teratogeniteit te veroorzaken. Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen, en blinatumomab mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. Na blootstelling tijdens de zwangerschap kan B-celdepletie bij de pasgeborene worden verwacht, die moet worden gecontroleerd; levende virale vaccins moeten worden uitgesteld totdat het aantal B-cellen van de zuigeling is hersteld.
• Borstvoeding: het is niet bekend of blinatumomab of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen, en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding is daarom gecontra-indiceerd tijdens de behandeling en gedurende ten minste 48 uur daarna.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen studies bij mensen uitgevoerd. Het murine surrogaatmolecuul had geen nadelige effecten op de voortplantingsorganen van mannelijke of vrouwelijke muizen in toxiciteitsstudies van 13 weken.

Natrium

Bij een infusie van 24 uur bevat het geneesmiddel minder dan 1 mmol (23 mg) natrium en is het dus in wezen natriumvrij.

Effect op het rijden

Blinatumomab heeft een grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Verwardheid, desoriëntatie, coördinatie- en evenwichtsstoornissen, insulten en bewustzijnsstoornissen kunnen optreden. Patiënten mogen niet rijden, geen gevaarlijke beroepen of activiteiten uitoefenen en geen zware of potentieel gevaarlijke machines bedienen terwijl blinatumomab wordt toegediend.

Gekoeld bewaren en vervoeren bij 2–8 °C. Niet invriezen. De injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Blincyto is een product uit de koude keten en moet tijdens vervoer en opslag bij 2–8 °C blijven totdat het wordt bereid voor infusie. Voor bewaring na reconstitutie en verdunning, zie Houdbaarheid.

• Ongeopende injectieflacons: 5 jaar.
• Gereconstitueerde oplossing: de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij 2–8 °C of 4 uur bij of onder 27 °C. Vanuit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden verdund, tenzij de wijze van reconstitutie het risico van microbiële verontreiniging uitsluit; anders vallen de bewaartijden en -omstandigheden tijdens gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
• Verdunde oplossing (bereide infuuszak): de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 10 dagen bij 2–8 °C of 96 uur bij of onder 27 °C. Vanuit microbiologisch oogpunt moeten de bereide zakken onmiddellijk worden gebruikt.

Uitsluitend op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B): de behandeling wordt gestart en begeleid door een arts met ervaring in de behandeling van hematologische maligniteiten. Blinatumomab is een gekoelde infusie die in het ziekenhuis wordt gestart en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, onder koudeketenomstandigheden (2–8 °C). Patiënten en verzorgers krijgen de Educatieve brochure voor patiënten en verzorgers en de Patiëntenkaart.