Bleomicina

A bleomicina é um antineoplásico citostático da família dos antibióticos, produzido por uma estirpe de Streptomyces verticillus (ATC L01DC01, antibióticos citotóxicos). O RCM indica que o seu mecanismo de ação ainda não está claramente esclarecido; atua essencialmente provocando quebras de cadeia simples no ADN de cadeia dupla.

Mecanismo de ação

• Quebras de cadeia do ADN: o principal modo de ação é a clivagem do ADN. Em estudos laboratoriais, depende do oxigénio e de iões metálicos: acredita-se que a bleomicina se liga ao ferro, formando um complexo que reage com o oxigénio para produzir radicais livres que cortam o ADN.
• Inibição da síntese: o processo principalmente inibido é a síntese de ADN; em concentrações elevadas, a síntese de ARN e a de proteínas também são suprimidas (DrugBank).
• Ciclo celular: a maioria dos medicamentos antitumorais do tipo antibiótico atua em qualquer fase do ciclo celular, ao passo que a bleomicina tem os seus principais efeitos nas fases G2 e M (DrugBank).
• Efeitos na medula e no sistema imunitário: o RCM refere que o medicamento tem pouco efeito mielossupressor ou imunossupressor.

Farmacocinética

• Distribuição: a bleomicina distribui-se rapidamente por todos os tecidos, onde é degradada mais ou menos rapidamente consoante o tecido. A semivida de distribuição é de cerca de 25 minutos e o volume de distribuição de cerca de 17,5 l/m². O DrugBank indica uma ligação às proteínas plasmáticas de cerca de 1%.
• Injeção intramuscular: o pico plasmático é um pouco inferior e ocorre cerca de 3 horas após a injeção; os parâmetros de eliminação são os mesmos que após a administração intravenosa.
• Eliminação: a semivida de eliminação é de cerca de 4 horas. Os rins eliminam a maior parte da dose (depuração renal de cerca de 23 ml/min/m²) e 50–70% aparece na urina.
• Compromisso renal: em doentes com insuficiência renal moderadamente grave, foi referido que menos de 20% de uma dose aparecia na urina (DrugBank). O RCM recomenda doses reduzidas quando a depuração da creatinina é inferior a 50 ml/min.

A bleomicina está indicada nos seguintes casos, que o RCM enumera sem mais qualificações:

• Carcinomas de células escamosas.
• Linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin.
• Carcinomas testiculares.

A dose, a via e o esquema seguem o protocolo definido para o tumor em causa.

• Hipersensibilidade à bleomicina (a substância ativa) ou a qualquer um dos excipientes.
• Insuficiência respiratória grave.
• Gravidez ou amamentação.
• Associação com uma vacina viva atenuada, durante o tratamento e durante pelo menos seis meses após a interrupção da quimioterapia.
• Associação com brentuximab.

A toxicidade pulmonar é o efeito indesejável mais importante da bleomicina. O RCM enumera a maioria das outras reações com uma frequência que não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis.

Muito frequentes (≥1/10): toxicidade pulmonar, incluindo doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar (cada uma também classificada como frequente), que pode ser potencialmente fatal.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): reações de hipersensibilidade (como erupções cutâneas); náuseas; vómitos; mucosite.

Desconhecido: anafilaxia ou choque anafilático potencialmente fatais, reações anafilactoides e idiossincrásicas; lesões mucocutâneas que regridem espontaneamente quando o tratamento é interrompido, pigmentação da pele (eritema flagelado), queda de cabelo reversível (em 10–15% dos casos), erupções cutâneas tóxicas; esclerodermia; amenorreia e azoospermia; acontecimentos tromboembólicos arteriais (como enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral isquémico) e acontecimentos tromboembólicos venosos (trombose venosa profunda, embolia pulmonar), por vezes fatais; síndrome de Raynaud que pode evoluir para necrose; diarreia, íleo paralítico, úlceras gastrointestinais (duodenais, do intestino grosso ou retais, gástricas), disfagia, anorexia, dor abdominal ou epigástrica, estomatite; microangiopatia trombótica potencialmente fatal (incluindo síndrome hemolítico urémico) e toxicidade da medula óssea; necrose no local de injeção e reações febris que os anti-histamínicos atenuam.

A fibrose pulmonar é a reação mais importante. É cumulativa e aparece geralmente após uma dose total de 300 mg ou mais, ou mais cedo em doentes de risco: os com mais de 70 anos, com radioterapia pulmonar prévia, função renal comprometida, doença pulmonar preexistente ou exposição a uma concentração elevada de oxigénio (por exemplo, durante a anestesia). A toxicidade causa sintomas em 10% dos casos e é fatal em 1%. É menos marcada quando a bleomicina é administrada em perfusão intravenosa contínua e algumas associações aumentam o risco (o protocolo M-BACOD, em que a vincristina parece aumentar a toxicidade). É necessária uma monitorização clínica e da função pulmonar regular, uma vez que a fibrose pode, excecionalmente, ocorrer com doses cumulativas baixas.

A bleomicina partilha as interações que o RCM enumera para os medicamentos citotóxicos em geral e tem algumas próprias.

• Vacinas vivas atenuadas (contraindicadas): risco de doença vacinal generalizada fatal, durante o tratamento e durante pelo menos seis meses após a interrupção da quimioterapia.
• Brentuximab (contraindicado): aumento da toxicidade pulmonar.
• Fenitoína e fosfenitoína (não recomendadas): o citotóxico pode reduzir a absorção da fenitoína e, assim, arriscar convulsões, ou a fenitoína pode acelerar o metabolismo hepático do citotóxico, aumentando a sua toxicidade ou reduzindo o seu efeito.
• Olaparib: com outros antitumorais como a bleomicina, pode aumentar o risco de mielossupressão; utilizar com precaução.
• Vincristina: reforça a atividade da bleomicina.
• Outros antitumorais e oxigénio: a cisplatina, a ciclofosfamida, a carmustina, a gemcitabina e os taxanos, e/ou a administração de oxigénio, são fatores importantes que podem aumentar a incidência e a gravidade da toxicidade pulmonar, como a pneumonia intersticial ou a fibrose pulmonar.
• Flucitosina: aumento do risco de toxicidade hematológica.
• Antagonistas da vitamina K: o risco trombótico e hemorrágico é mais elevado na doença tumoral e é possível uma interação com a quimioterapia; verificar o INR com mais frequência.
• Imunossupressores (como ciclosporina, everolímus, tacrolímus, temsirolímus, sirolímus): imunossupressão excessiva com risco de síndrome linfoproliferativo; a ter em conta.
• Agentes nefrotóxicos como a cisplatina: prejudicam a eliminação da bleomicina.

A bleomicina é um medicamento citotóxico administrado por injeção ou perfusão parentérica no hospital, segundo o protocolo definido para o tumor em causa. 15 mg de atividade de bleomicina correspondem a 15 000 unidades internacionais (UI). O RCM dá instruções separadas para a preparação da solução para utilização intravenosa.

Dose recomendada

• Dose habitual: geralmente 10–20 mg/m² uma ou duas vezes por semana, por injeção intravenosa direta ou perfusão intravenosa contínua, ou por injeção intramuscular ou mesmo subcutânea.
• Limite cumulativo: até uma dose cumulativa total de 300 mg, que é aconselhável não exceder.
• Adaptação: a dose, a via e a frequência das injeções podem ser alteradas de acordo com o protocolo definido para o tumor. A toxicidade pulmonar é menor com a perfusão contínua.

Compromisso renal

Os dados são limitados. Em doentes com depuração da creatinina inferior a 50 ml/min, o RCM recomenda reduzir a dose para a seguinte percentagem da dose habitual:

• 50 ml/min ou mais: 100%
• 40 a 50 ml/min: 70%
• 30 a 40 ml/min: 60%
• 20 a 30 ml/min: 55%
• 10 a 20 ml/min: 45%
• 5 a 10 ml/min: 40%

Outras populações especiais

• Idosos: não é indicada uma dose separada, mas os doentes com mais de 70 anos têm um risco mais elevado de toxicidade pulmonar fatal (ver Advertências e precauções especiais).
• Compromisso hepático e crianças: as secções do RCM revistas não dão qualquer recomendação específica; consultar o RCM completo.

Toxicidade pulmonar

A toxicidade pulmonar é a toxicidade limitante da dose da bleomicina e é dependente da dose. O RCM dá estas advertências:

• Utilizar com precaução em doentes com uma infeção pulmonar ou com função pulmonar previamente comprometida, e em doentes que tenham feito radioterapia, em particular torácica.
• O risco de toxicidade pulmonar fatal está aumentado em doentes idosos (com mais de 70 anos), em doentes com compromisso renal e naqueles que recebem doses superiores às recomendadas, irradiação pulmonar concomitante ou prévia, oxigénio concomitante ou quimioterapia concomitante.
• É necessária uma vigilância rigorosa da função pulmonar. Se ocorrerem complicações pulmonares (dispneia, falta de ar, tosse seca), a bleomicina tem de ser interrompida e deve ser administrado o tratamento adequado.
• O estado do tecido pulmonar deve ser verificado regularmente para detetar qualquer risco de fibrose. A prevenção exige uma monitorização clínica e da função respiratória regular, e a fibrose pode, excecionalmente, ocorrer com doses cumulativas baixas.
• Se a anestesia exigir suporte ventilatório, evitar a ventilação com oxigénio puro, que aumenta o risco de toxicidade pulmonar (em particular fibrose).

Acontecimentos tromboembólicos

Foram notificados acontecimentos tromboembólicos arteriais (como enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral isquémico) e venosos (como trombose venosa profunda e embolia pulmonar), por vezes fatais, geralmente quando a bleomicina foi associada a outros medicamentos anticancerígenos. Os doentes devem contactar imediatamente o seu médico se notarem sintomas.

Doenças do sangue, alergia e toxicidade gastrointestinal

• Foram notificadas leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásica em doentes tratados com bleomicina juntamente com outros agentes anticancerígenos.
• Na microangiopatia trombótica (incluindo síndrome hemolítico urémico), interromper imediatamente a bleomicina e iniciar prontamente o tratamento.
• Em reações alérgicas, anafilactoides ou idiossincrásicas graves, interromper imediatamente a bleomicina, uma vez que podem ser fatais.
• Os sintomas gastrointestinais podem ser sinais precoces de toxicidade gastrointestinal grave.

Compromisso renal

Utilizar com precaução quando a depuração da creatinina é inferior a 50 ml/min. Monitorizar rigorosamente a função renal e ajustar a dose, se apropriado.

Vacinas vivas

As vacinas vivas atenuadas estão contraindicadas durante o tratamento com bleomicina. Devem ser administradas pelo menos 4 semanas antes da terapêutica imunossupressora e a vacinação após a bleomicina não deve começar até terem decorrido pelo menos 6 meses após a interrupção da terapêutica imunossupressora.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: como a bleomicina é genotóxica, as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz e evitar a gravidez durante o tratamento e durante 6 meses após a sua interrupção. Os homens têm de utilizar contraceção eficaz e não conceber um filho durante o tratamento e durante 3 meses após a sua interrupção.
• Gravidez: contraindicada. Não existem dados relevantes em mulheres grávidas e os estudos em animais mostram toxicidade reprodutiva.
• Amamentação: contraindicada. A passagem para o leite materno é desconhecida e não se pode excluir um risco para o lactente.
• Fertilidade: os dados são limitados e foram notificados casos de azoospermia em homens. Os doentes de ambos os sexos que pretendam ter um filho devem procurar aconselhamento sobre a preservação do esperma e/ou aconselhamento genético antes do tratamento.

Excipientes

O RCM não enumera quaisquer excipientes (secção 6.1: não aplicável).

Efeito na condução

Alguns efeitos indesejáveis podem afetar indiretamente a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Conservar o pó a 2–8 °C antes da reconstituição. Após a reconstituição, a solução pode ser conservada durante 24 horas a 2–8 °C. Sendo um produto refrigerado, tem de permanecer na cadeia de frio durante o transporte e o armazenamento. Os frascos para injetáveis são de vidro incolor tipo I (6 ml ou 10 ml) com rolha de butilo cinzenta e cápsula de alumínio com sobretampa de polipropileno, em caixas de 1 ou 10 frascos para injetáveis.

3 anos antes da reconstituição. Após a reconstituição: 24 horas a 2–8 °C.

Apenas mediante receita médica (Rx). A bleomicina é uma injeção citotóxica administrada no hospital no âmbito de um protocolo de tratamento, pelo que é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra. Tem de ser conservada a 2–8 °C, pelo que viaja em condições de cadeia de frio.