Bleomicina

La bleomicina è un antineoplastico citostatico della famiglia degli antibiotici, prodotto da un ceppo di Streptomyces verticillus (ATC L01DC01, antibiotici citotossici). L’RCP afferma che il suo meccanismo d’azione non è ancora stato chiaramente elucidato; agisce essenzialmente provocando rotture a singolo filamento nel DNA a doppio filamento.

Meccanismo d’azione

• Rotture dei filamenti del DNA: il principale modo d’azione è la scissione del DNA. Negli studi di laboratorio questo dipende dall’ossigeno e dagli ioni metallici: si ritiene che la bleomicina leghi il ferro, formando un complesso che reagisce con l’ossigeno producendo radicali liberi che tagliano il DNA.
• Inibizione della sintesi: il processo principalmente inibito è la sintesi del DNA; ad alte concentrazioni vengono soppresse anche la sintesi dell’RNA e quella delle proteine (DrugBank).
• Ciclo cellulare: la maggior parte dei farmaci antitumorali di tipo antibiotico agisce in qualsiasi fase del ciclo cellulare, mentre la bleomicina ha i suoi effetti principali nelle fasi G2 e M (DrugBank).
• Effetti sul midollo e sul sistema immunitario: l’RCP osserva che il medicinale ha scarso effetto mielosoppressivo o immunosoppressivo.

Farmacocinetica

• Distribuzione: la bleomicina si distribuisce rapidamente in tutti i tessuti, dove viene degradata più o meno rapidamente a seconda del tessuto. L’emivita di distribuzione è di circa 25 minuti e il volume di distribuzione di circa 17,5 l/m². DrugBank riporta un legame con le proteine plasmatiche di circa l’1%.
• Iniezione intramuscolare: il picco plasmatico è leggermente inferiore e si verifica circa 3 ore dopo l’iniezione; i parametri di eliminazione sono gli stessi osservati dopo somministrazione endovenosa.
• Eliminazione: l’emivita di eliminazione è di circa 4 ore. I reni eliminano la maggior parte della dose (clearance renale di circa 23 ml/min/m²) e il 50–70% compare nelle urine.
• Compromissione renale: nei pazienti con insufficienza renale moderatamente grave è stato riferito che nelle urine compariva meno del 20% di una dose (DrugBank). L’RCP raccomanda dosi ridotte quando la clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min.

La bleomicina è indicata nei seguenti casi, che l’RCP elenca senza ulteriori specificazioni:

• Carcinomi a cellule squamose.
• Linfomi di Hodgkin e non-Hodgkin.
• Carcinomi del testicolo.

La dose, la via e lo schema seguono il protocollo stabilito per il tumore in questione.

• Ipersensibilità alla bleomicina (il principio attivo) o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Grave insufficienza respiratoria.
• Gravidanza o allattamento.
• Associazione con un vaccino vivo attenuato, durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo la sospensione della chemioterapia.
• Associazione con brentuximab.

La tossicità polmonare è l’effetto indesiderato più importante della bleomicina. L’RCP elenca la maggior parte delle altre reazioni con una frequenza che non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Molto comuni (≥1/10): tossicità polmonare, comprese malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare (ciascuna classificata anche come comune), che può essere potenzialmente fatale.

Comuni (≥1/100, <1/10): reazioni di ipersensibilità (come eruzioni cutanee); nausea; vomito; mucosite.

Non nota: anafilassi o shock anafilattico potenzialmente fatali, reazioni anafilattoidi e idiosincrasiche; lesioni mucocutanee che regrediscono spontaneamente alla sospensione del trattamento, pigmentazione cutanea (eritema flagellato), perdita di capelli reversibile (nel 10–15% dei casi), eruzioni cutanee tossiche; sclerodermia; amenorrea e azoospermia; eventi tromboembolici arteriosi (come infarto del miocardio e ictus ischemico) ed eventi tromboembolici venosi (trombosi venosa profonda, embolia polmonare), talvolta fatali; sindrome di Raynaud che può evolvere in necrosi; diarrea, ileo paralitico, ulcere gastrointestinali (duodenali, del grosso intestino o rettali, gastriche), disfagia, anoressia, dolore addominale o epigastrico, stomatite; microangiopatia trombotica potenzialmente fatale (inclusa la sindrome emolitico-uremica) e tossicità del midollo osseo; necrosi nella sede di iniezione e reazioni febbrili che gli antistaminici attenuano.

La fibrosi polmonare è la reazione più importante. È cumulativa e di solito compare dopo una dose totale di 300 mg o più, o prima nei pazienti a rischio: quelli di età superiore a 70 anni, con precedente radioterapia polmonare, funzionalità renale compromessa, malattia polmonare preesistente o esposizione a un’elevata concentrazione di ossigeno (ad esempio durante l’anestesia). La tossicità causa sintomi nel 10% dei casi ed è fatale nell’1%. È meno marcata quando la bleomicina viene somministrata come infusione endovenosa continua e alcune associazioni aumentano il rischio (il protocollo M-BACOD, in cui la vincristina sembra aumentare la tossicità). È necessario un monitoraggio clinico e della funzionalità polmonare regolare, poiché la fibrosi può eccezionalmente comparire a basse dosi cumulative.

La bleomicina condivide le interazioni che l’RCP elenca per i medicinali citotossici in generale e ne ha alcune proprie.

• Vaccini vivi attenuati (controindicati): rischio di malattia vaccinale generalizzata fatale, durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo la sospensione della chemioterapia.
• Brentuximab (controindicato): aumento della tossicità polmonare.
• Fenitoina e fosfenitoina (non raccomandate): il citotossico può ridurre l’assorbimento della fenitoina e quindi comportare il rischio di convulsioni, oppure la fenitoina può accelerare il metabolismo epatico del citotossico, aumentandone la tossicità o riducendone l’effetto.
• Olaparib: con altri antitumorali come la bleomicina può aumentare il rischio di mielosoppressione; usare con precauzione.
• Vincristina: rafforza l’attività della bleomicina.
• Altri antitumorali e ossigeno: cisplatino, ciclofosfamide, carmustina, gemcitabina e taxani, e/o la somministrazione di ossigeno, sono fattori importanti che possono aumentare l’incidenza e la gravità della tossicità polmonare, come la polmonite interstiziale o la fibrosi polmonare.
• Flucitosina: aumento del rischio di tossicità ematologica.
• Antagonisti della vitamina K: il rischio trombotico ed emorragico è più elevato nella malattia tumorale ed è possibile un’interazione con la chemioterapia; controllare l’INR più frequentemente.
• Immunosoppressori (come ciclosporina, everolimus, tacrolimus, temsirolimus, sirolimus): immunosoppressione eccessiva con rischio di sindrome linfoproliferativa; da tenere in considerazione.
• Agenti nefrotossici come il cisplatino: compromettono l’eliminazione della bleomicina.

La bleomicina è un medicinale citotossico somministrato per iniezione o infusione parenterale in ospedale, secondo il protocollo stabilito per il tumore in questione. 15 mg di attività della bleomicina corrispondono a 15.000 unità internazionali (UI). L’RCP fornisce istruzioni separate per la preparazione della soluzione per uso endovenoso.

Dose raccomandata

• Dose abituale: in genere 10–20 mg/m² una o due volte alla settimana, per iniezione endovenosa diretta o infusione endovenosa continua, oppure per iniezione intramuscolare o anche sottocutanea.
• Limite cumulativo: fino a una dose cumulativa totale di 300 mg, che è consigliabile non superare.
• Adattamento: la dose, la via e la frequenza delle iniezioni possono essere modificate secondo il protocollo stabilito per il tumore. La tossicità polmonare è minore con l’infusione continua.

Compromissione renale

I dati sono limitati. Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min l’RCP raccomanda di ridurre la dose alla seguente percentuale della dose abituale:

• 50 ml/min o più: 100%
• da 40 a 50 ml/min: 70%
• da 30 a 40 ml/min: 60%
• da 20 a 30 ml/min: 55%
• da 10 a 20 ml/min: 45%
• da 5 a 10 ml/min: 40%

Altre popolazioni speciali

• Anziani: non viene indicata una dose separata, ma i pazienti di età superiore a 70 anni hanno un rischio più elevato di tossicità polmonare fatale (vedere Avvertenze speciali).
• Compromissione epatica e bambini: le sezioni dell’RCP esaminate non forniscono alcuna raccomandazione specifica; fare riferimento all’RCP completo.

Tossicità polmonare

La tossicità polmonare è la tossicità dose-limitante della bleomicina ed è dose-dipendente. L’RCP fornisce queste avvertenze:

• Usare con cautela nei pazienti con un’infezione polmonare o una funzionalità polmonare preesistente compromessa e nei pazienti sottoposti a radioterapia, in particolare toracica.
• Il rischio di tossicità polmonare fatale è aumentato nei pazienti anziani (di età superiore a 70 anni), nei pazienti con compromissione renale e in quelli che ricevono dosi superiori a quelle raccomandate, irradiazione polmonare concomitante o precedente, ossigeno concomitante o chemioterapia concomitante.
• È necessario un attento monitoraggio della funzionalità polmonare. Se si verificano complicanze polmonari (dispnea, mancanza di respiro, tosse secca), la bleomicina deve essere interrotta e deve essere istituito un trattamento appropriato.
• Lo stato del tessuto polmonare deve essere controllato regolarmente per rilevare qualsiasi rischio di fibrosi. La prevenzione richiede un monitoraggio clinico e della funzionalità respiratoria regolare e la fibrosi può eccezionalmente comparire a basse dosi cumulative.
• Se l’anestesia richiede supporto ventilatorio, evitare la ventilazione con ossigeno puro, che aumenta il rischio di tossicità polmonare (in particolare di fibrosi).

Eventi tromboembolici

Sono stati segnalati eventi tromboembolici arteriosi (come infarto del miocardio e ictus ischemico) e venosi (come trombosi venosa profonda ed embolia polmonare), talvolta fatali, in genere quando la bleomicina era associata ad altri farmaci antitumorali. I pazienti devono contattare immediatamente il medico se notano sintomi.

Disturbi del sangue, allergia e tossicità gastrointestinale

• Sono stati segnalati leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica in pazienti trattati con bleomicina insieme ad altri agenti antitumorali.
• In caso di microangiopatia trombotica (inclusa la sindrome emolitico-uremica), interrompere immediatamente la bleomicina e iniziare tempestivamente il trattamento.
• In caso di reazioni allergiche, anafilattoidi o idiosincrasiche gravi, interrompere immediatamente la bleomicina, poiché possono essere fatali.
• I sintomi gastrointestinali possono essere segni precoci di una grave tossicità gastrointestinale.

Compromissione renale

Usare con cautela quando la clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min. Monitorare attentamente la funzionalità renale e adattare la dose se opportuno.

Vaccini vivi

I vaccini vivi attenuati sono controindicati durante il trattamento con bleomicina. Devono essere somministrati almeno 4 settimane prima della terapia immunosoppressiva e la vaccinazione dopo la bleomicina non deve iniziare prima che siano trascorsi almeno 6 mesi dalla sospensione della terapia immunosoppressiva.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: poiché la bleomicina è genotossica, le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace ed evitare una gravidanza durante il trattamento e per 6 mesi dopo la sua sospensione. Gli uomini devono usare una contraccezione efficace e non procreare durante il trattamento e per 3 mesi dopo la sua sospensione.
• Gravidanza: controindicata. Non esistono dati significativi nelle donne in gravidanza e gli studi sugli animali mostrano tossicità riproduttiva.
• Allattamento: controindicato. Il passaggio nel latte materno non è noto e non si può escludere un rischio per il lattante.
• Fertilità: i dati sono limitati e sono stati segnalati casi di azoospermia negli uomini. I pazienti di entrambi i sessi che intendono avere un figlio devono chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma e/o sulla consulenza genetica prima del trattamento.

Eccipienti

Nell’RCP non è elencato alcun eccipiente (sezione 6.1: non applicabile).

Effetti sulla guida

Alcuni effetti indesiderati possono influire indirettamente sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Conservare la polvere a 2–8 °C prima della ricostituzione. Dopo la ricostituzione la soluzione può essere conservata per 24 ore a 2–8 °C. Essendo un prodotto refrigerato, deve restare nella catena del freddo durante il trasporto e lo stoccaggio. I flaconcini sono in vetro incolore di tipo I (6 ml o 10 ml) con tappo di butile grigio e ghiera di alluminio con sovrasigillo di polipropilene, in scatole da 1 o 10 flaconcini.

3 anni prima della ricostituzione. Dopo la ricostituzione: 24 ore a 2–8 °C.

Solo su prescrizione medica (Rx). La bleomicina è un’iniezione citotossica somministrata in ospedale nell’ambito di un protocollo di trattamento, per cui viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra. Deve essere conservata a 2–8 °C, quindi viaggia in condizioni di catena del freddo.